DE712743C

DE712743C - Process for the preparation of lower carboxylic acid esters of d, 1-tocopherols

Info

Publication number: DE712743C
Application number: DEH157575D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1938-11-01
Filing date: 1938-11-01
Publication date: 1941-10-24

Description

Verfahren zur Darstellung niederer Carbonsäureester der d, 1-Tocopherole ,d,1-Tocopherole (synthetisches Vitamin E) können durch Kondensation von Trimiethyl-.hydrochinon oder Dimethylhydrochinonen mit Phytol oder Phytylhalogenid-en dargestellt werden. Diese Tocopherole werden bei Einwirkung von Sauerstoff, Feuchtigkeit und Licht allmählich zerstört. Durch Veresterüng werden .sie haltbar.Process for the preparation of lower carboxylic acid esters of d, 1-tocopherols , d, 1-tocopherols (synthetic vitamin E) can be obtained by condensation of trimiethyl-.hydroquinone or dimethylhydroquinones with phytol or phytyl halide-s are represented. These tocopherols will gradually break down when exposed to oxygen, moisture and light destroyed. They become durable through esterification.

Es wurde nun gefunden, daß -niedere Carbonsäureester der d, l-Tocopherole dadurch gewonnen werden können, daß die Kond'ensationspro@duktevonTrimethylhydrocbinon oder Dimethylhydrochinonen mit Phytol oder Phytylhalogeniden ohne vorhergehende Reinigung mit den niederen Carbonsäuren verestert und die entstehenden Ester in üblicher Weise gereinigt werden. - Vorteilhafterweise -erfolgt die Reinigung durch Destillation im Hochvakuum. Das Verfahren liefert auf kurzem und .schonendem Wege sehr gute Ausbeuten.It has now been found that lower carboxylic acid esters of d, l-tocopherols can be obtained by the fact that the condensation products of trimethylhydrocbinone or dimethylhydroquinones with phytol or phytyl halides without preceding Esterified cleaning with the lower carboxylic acids and the resulting esters in be cleaned in the usual way. - Advantageously - the cleaning takes place through Distillation in a high vacuum. The process delivers quickly and gently very good yields.

Die niederen Carbonsäureester der Tocopherole sind hellgelbe, zähflüssige Öle. Sie sind beständig und reduzieren in methylalkoholischen Lösungen Silbernitrat nicht und Tollens Reagens nur allmählich. Durch Verseifung, z. B. mit methylalkoholischer Kalilauge unter Luftabschluß, können die freien Tocopherole leicht zurückgewonnen werden. Die Carbonsäureester sollen als Arzneimittel verwendet werden.The lower carboxylic acid esters of the tocopherols are light yellow, viscous Oils. They are stable and reduce silver nitrate in methyl alcoholic solutions not and Tollen's reagent only gradually. By saponification, e.g. B. with methyl alcoholic Potassium hydroxide in the absence of air, the free tocopherols can easily be recovered will. The carboxylic acid esters are intended to be used as drugs.

Man hat bereits a-Tocopherolacetat hergestellt (Journal ^of the American Chemical Society 6o [z938], S. 704, linke Spalte, Abs. i). Das zur Gewinnung dieses Esters verwendete natürliche a-Tocopherol war aus dem kristallisierten a-To,copherolallopbanat durch Verseifung .erhalten worden. Für das bekannte Verfahren wird somit ein reines Ausgangsprodukt verwendet, während nach dem vorliegenden Verfahren eine Veresterung des Rohproduktes erfolgt. Zur Abtrennung der reinen synthetischen oder natürlichen Tocopherole von Begleitstoffen wurde bis jetzt stets die chromatographische Trennung als notwendig erachtet (Helvetia Chimica Acta 20 [i937] S.424; 21 [i938], S. 524; Biochemical [1935] S. 457)- Auch die A]lophansäureester der natürlichen Tocopherole wurden erst nach Darstellung eines Chromatogrammes rein erhalten (deutsche Patentschrift 651 474). Bei der großen Labilität der Phytolderivate mußte angenommen werden, daß bei der Umsetzung in Gegenwart von Zinkchlorid SelbIstköndensation bzw. Polymerisation unter Bildung höhersiedender Verbindungen eintretenwcrd,e, die sich durch Vakuumdestillation nicht von den Tocopherolestern trennen lassen würden. Dazu kommt noch der Umstand, daß das tech: nische Phytol bnv. das daraus hergestellt'< Bromid Begleitstolte enthält, die zur Bildüil von Nebenprodukten neigen. Die Ausscba -tung der unter Ausschluß von Sauerstoff und technisch nur in großen Apparaturen mit viel Lösungsmittel durchführbaren chromatographischen Trennung bedeutet einen wesentlichen unerwarteten technischen Fortschritt. Beispiel i 2,3 Teile Trimethylhydrochinon werden in 12 Teilen Petroläther (Kp. 45 bis 8o') hufgeschlemmt. Man fügt i.o Teile gepulvertes, entwässertes Zinkchlorid und 6,o Teile Phytylbromid zu und erhitzt die Mischung unter energischem Rühren am Rückfluß. Dann gibt man Wasser und peroxydfreien Äther zu, wäscht die Ätherlösung mit Natronlauge, Salzsäure und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel.Α-Tocopherol acetate has already been produced (Journal of the American Chemical Society 60 [z938], p. 704, left column, paragraph i). The natural α-tocopherol used to obtain this ester was obtained from the crystallized α-To, copherolallopbanate by saponification. A pure starting product is thus used for the known process, while the crude product is esterified according to the present process. To separate the pure synthetic or natural tocopherols from accompanying substances, chromatographic separation has always been considered necessary up to now (Helvetia Chimica Acta 20 [1937] p. 424; 21 [1938], p. 524; Biochemical [1935] p. 457). The a] lophanic acid esters of the natural tocopherols were also obtained in pure form only after a chromatogram had been displayed (German patent specification 651 474). In view of the great instability of the phytol derivatives, it had to be assumed that self-condensation or polymerization would occur during the reaction in the presence of zinc chloride with the formation of higher-boiling compounds, e which could not be separated from the tocopherol esters by vacuum distillation. In addition, there is the fact that the technical Phytol bnv. The bromide produced therefrom contains accompanying substances which tend to form by-products. The development of chromatographic separation, which can only be carried out with the exclusion of oxygen and technically only in large apparatuses with a lot of solvent, represents a significant, unexpected technical advance. Example i 2.3 parts of trimethylhydroquinone are hoofed in 12 parts of petroleum ether (bp 45 to 80 '). 10 parts of powdered, dehydrated zinc chloride and 6.0 parts of phytyl bromide are added and the mixture is refluxed with vigorous stirring. Then water and peroxide-free ether are added, the ether solution is washed with sodium hydroxide solution, hydrochloric acid and water, dried with sodium sulphate and the solvent is evaporated off.

Das rohe Kondensationsprodukt wird in 25 Teilen Essigsäureanhydrid gelöst. Unter Umrühren der Lösung wird Wasserstoff eingeleitet und eine sehr kleine Menge konz. Schwefelsäure zugefügt. Man hält die Temperatur während 2 Stunden auf 4o°, neutralisiert darauf die Schwefelsäure durch Zufügen von wenig *Natriumacetat und dampft im Vakuum das Essigsäureanhydrid vollständig ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Der Acetylester von a-Tocopherol destilliert bei o.3 mm bei 224''. n2"# 1,.1967. Die Ausbeute beträgt 750!o. Beispiel e 1 o Teile des rohen Kondensationsproduktes, hergestellt nach Beispiel i, aus 8,5 Teilen Phytylbromid und 3,6 Teilen Trimethylhydrochinon werden mit 4o Teilen Propionsäureatiliydrid und o. i Teilen Schwefelsäure 2 Stunden in einer Kohlensäureatmos,pliäre auf ,15' erwärmt. Darauf setzt man o,2 Teile wasserfreies Kaliumcarbonat hinzu und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Petroläther aufgenommen, vom Kaliumcarbonat bzw. -sulfat abfiltriert und nach Entfernen des Lösungsmittels im Hochvakuum destilliert.The crude condensation product is in 25 parts of acetic anhydride solved. While stirring the solution, hydrogen is introduced and a very small one Amount conc. Sulfuric acid added. The temperature is maintained for 2 hours 40 °, then neutralize the sulfuric acid by adding a little sodium acetate and the acetic anhydride evaporates completely in vacuo. The residue is in Distilled under high vacuum. The acetyl ester of a-tocopherol distills at 0.3 mm at 224``. n2 "# 1, 1967. The yield is 750! o. Example e 1 o parts of the crude Condensation product, prepared according to Example i, from 8.5 parts of phytyl bromide and 3.6 parts of trimethylhydroquinone are mixed with 40 parts of propionic acid aihydride and o. i parts of sulfuric acid for 2 hours in a carbonic acid atmosphere, pliare on, 15 ' warmed up. Then 0.2 parts of anhydrous potassium carbonate are added and the mixture is evaporated in a vacuum. The residue is taken up in petroleum ether, from the potassium carbonate or sulfate filtered off and, after removal of the solvent, distilled in a high vacuum.

Eine geringe Menge Vorlauf siedet unterhalb 20o-, wonach das Propionyl-a-tocopherol als dickflüssiges, hellgelbes Öl vom Kp n,5 228- in einer Ausbeute von 9,4 Teilen erhalten wird. nl;= i.4940.A small amount of first runnings boils below 20o, after which the propionyl-a-tocopherol as a thick, pale yellow oil with a boiling point of 5 228- in a yield of 9.4 parts is obtained. nl; = i.4940.

Beispiel 3 Trimethylhydrochinon und Phytylbromid werden in Petrolätherlösung mittels Zinkchlorid wie in Beispiel i kondensiert. Das rohe Kondensationsprodukt wird mit 2 Teilen Btittersäureanhydrid und 4 Teilen trockenem IAN-ridin 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Jänn fügt man 4 Teile Methylalkohol zu, _%läl-''it über Nacht stehen, verdünnt mit i o Teilen Wasser und äthert mit Petroläther mehrmals aus. Man wäscht die vereinigten Petrolätherauszüge mit n-Soda, n-Salzsäure und Wasser, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Ein kleiner Vorlauf von Buttersäuremethylester wird abgetrennt. Der Buttersäureester von az-Tocopherol destilliert bei 0,25 mm bei 230- # 112" = 1.494. Die Ausbeute beträgt 7 Beispiel 4 Man erhitzt ein Gemisch von 7,5 Teilen des aus Phytylbromid und Trimethylhydrochinon nach Beispiel i erhaltenen Kondensationsproduktes mit 6 Teilen Benzoesäureanhydrid und 2o Teilen Pyridin 2 Stunden im Ölbad zum Kochen. Nach Entfernen des Pyridins destilliert man den Rückstand im Hochvakuum. Der Benzoylester des a-Tocopherols siedet bei 255J bei 'o,i mm. n2"= 1,5243. Die Ausbeute beträgt 700;o.Example 3 Trimethylhydroquinone and phytyl bromide are condensed in petroleum ether solution using zinc chloride as in Example i. The crude condensation product is refluxed for 2 hours with 2 parts of bitter acid anhydride and 4 parts of dry IAN-ridine. Then add 4 parts of methyl alcohol, leave it to stand overnight, dilute with 10 parts of water, and ethereal several times with petroleum ether. The combined petroleum ether extracts are washed with n-soda, n-hydrochloric acid and water, the solvent is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum. A small first run of butyric acid methyl ester is separated off. The butyric acid ester of az-tocopherol distills at 0.25 mm at 230- # 112 "= 1,494. The yield is 7 Example 4 A mixture of 7.5 parts of the condensation product obtained from phytyl bromide and trimethylhydroquinone according to Example i with 6 parts of benzoic anhydride is heated and 20 parts of pyridine to the boil for 2 hours in an oil bath. After the pyridine has been removed, the residue is distilled in a high vacuum. The benzoyl ester of α-tocopherol boils at 255 ° at 0.1 mm. n2 "= 1.5243. The yield is 700; o.

Beispiel 5 Ein Gemisch von io Teilen Phytol, 5 Teilen 2, 6-Dimethylhydrochinon und 3o Teilen Ameisensäure wird 3 Stunden unter Rückiluß zum Kochen erhitzt. Das Produkt wird nach Abdestillieren der Ameisensäure im Vakuum in i 5o Teilen peroxydfreiem Äther aufgenominen,dreimal mit n-Kalilauge und zweimal mit il-Salzsäure extrahiert; die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zur Vervollständigung der Veresterung mit Ameisensäure wird der Rückstand 2 Stunden mit Ameisensäure gekocht, die Säure im Vakuum abde-stilliert und der zurückbleibende Ester im Hochvakuum destilliert. Das Formyl-5, 7 -dimethyltocol siedet bei 223' bei o, i mm. Die Ausbeute beträgt 50%.Example 5 A mixture of 10 parts of phytol, 5 parts of 2,6-dimethylhydroquinone and 30 parts of formic acid is refluxed for 3 hours. That After the formic acid has been distilled off, the product becomes peroxide-free in i 50 parts Ether absorbed, extracted three times with n-potassium hydroxide solution and twice with 1il-hydrochloric acid; the solution is dried with sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. To complete the esterification with formic acid, the residue is 2 hours boiled with formic acid, the acid distilled off in vacuo and the remaining Ester distilled in a high vacuum. The formyl-5, 7 -dimethyltocol boils at 223 ' at o, i mm. The yield is 50%.

Beispiel 6 Die Lösung des Kondensationsproduktes aus Zoo Teilen Phytol, ioo Teilen Trimethylhydrochinon in 50o Teilen Äther und iooo Teilen Benzol in Gegenwart von 5o Teilen Zinkchlorid und einem schnellen Strom von getrocknetem Salzsäureg,as bei 5o- wird nach dem Extrahieren des Zinkchlorids durch Waschen mit Wasser und des unveränderten Trimetliylhydrochinons durch Waschen mit Lauge getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird darauf in einer Kohlensäureatmosphäre 2 Stunden mit 30o Teilen Essigsäureanhydrid in einem ölbad auf 150' erhitzt und darauf im Vakuum destilliert. Nach dem Entfernen des. Essigsäureanhydrids destilliert man im Hochvakuum und erhält --15 Teile reines d,1-a-Tocopherolacetat.EXAMPLE 6 The solution of the condensation product from zoo parts of phytol, 100 parts of trimethylhydroquinone in 50o parts of ether and 1000 parts of benzene in the presence of 50 parts of zinc chloride and a rapid stream of dried hydrochloric acid at 50 is obtained after the zinc chloride has been extracted by washing with water and the unchanged trimethylhydroquinone dried by washing with lye and evaporated. The residue is then heated in a carbonic acid atmosphere for 2 hours with 30o parts of acetic anhydride in an oil bath to 150 ' and then distilled in vacuo. After the acetic anhydride has been removed, it is distilled in a high vacuum and -15 parts of pure d, 1-a-tocopherol acetate are obtained.

Claims

PATENT CLAIM: i. Process for the preparation of lower carboxylic acid esters of d, 1-tocopherols, characterized in that the crude condensation products of trimethyl or dimethyl hydroquinones with phytol or phytol halides are esterified with the lower carboxylic acids and the resulting esters. be cleaned in the usual way. z. Process according to Claim i, characterized in that the esters are distilled in a high vacuum.