Verfahren zur Därstellung von ungesättigten carbonylhaltigen neutralen
Oxydationsprodukten aus Sterinen In dem Patent 698 gio, betreffend Verfahren
zur Darstellung von ungesättigten, carbonylhaltigen neutralen Oxydationsprodukten
aus Stigmasterin, ist ein Verfahren beschr:1-eben, nach dem es gelingt, zu ungesättigten,
neutraltn, carbonylhaltigen Abbauprodukten des Stigmasterins zu gelangen, ZD wenn
man Sti-- z#I masterin unter Schutz der Ringdoppelbindung und zweckmäßig auch der
Hydroxylgruppe in geeigneten Lösungsmitteln der Einwirkung von Oxydationsmitteln
unterwirft und anschließend die gebildeten neutralen Abbauprodukte des Stig-masterins
von den gleichfalls entstandenen sauren Anteilen sowie von unverändert gebliebenem
Ausgangsmaterial abtrennt. Ausdern neutralen Oxv-dationsgemisch werden dann insbesondere
Sto:#e der C"-Reihe, wie Dehydroandrosteron, und Stoffe der C,1-Reihe, wie Pregnenolon,
isoliert, nachdem man die Ringdoppelbildung und gegebenenfalls auch die Hydroxylgruppe
in einem beliehigen geeigneten Stadium des Trennun"s_ b
bzw. Isolierungsverfahrens
wieder hergestellt hat.Process for the preparation of unsaturated carbonyl-containing neutral oxidation products from sterols In the patent 698 gio, relating to a process for the preparation of unsaturated, carbonyl-containing neutral oxidation products from stigmasterine, a process is described: 1-evenly, according to which it is possible to obtain unsaturated, neutral, carbonyl-containing degradation products of the stigmasterin, ZD if one subjects the stigmasterin under protection of the ring double bond and expediently also the hydroxyl group in suitable solvents to the action of oxidizing agents and then the neutral degradation products of the stigmasterin formed from the likewise formed acidic components as well as from separating unchanged starting material. From the neutral oxidation mixture, in particular substances of the C "series, such as dehydroandrosterone, and substances of the C, 1-series, such as pregnenolone, are isolated after the ring doubling and optionally also the hydroxyl group have been isolated in any suitable stage Trennun "s_ b or isolation process has been restored.
Wie nun gefunden wurde, kann man diesem Verfahren auch andere Sterine
unterwerfen, die in ihrem kingsystem eine Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung
enthalten, wie z. B. Cholesterin, Sitosterin, Phvtosterin u. dgl. Man erhält auf
diese Weise ebenfalls physiologgisch wertvolle carbonylhaltige Verbindungen.As has now been found, this procedure can also be used with other sterols
subject to a carbon-carbon double bond in their kingsystem
included, such as B. cholesterol, sitosterol, phytosterol and the like
in this way also physiologically valuable carbonyl-containing compounds.
Als Oxvdationsmittel kommt für das vorliegende Verfahren vorzugsweise
ChrGinsäureanhydrid in Betracht; man kann aber auch andere geeignete Verbindungen
des sechswertigen Chroms, ferner Permanganatverbindungen und ähnliche Oxydationsmittel,
die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zu spalten vermögen, für den vorliegenden
Zweck verwenden.The preferred oxidizing agent for the present process is
Chrginic anhydride into consideration; but you can also use other suitable compounds
of hexavalent chromium, also permanganate compounds and similar oxidizing agents,
capable of cleaving a carbon-carbon bond, for the present
Purpose use.
Als Lösungsmittel eignet sich besonders Eisessig; es können jedoch
auch andere Lösungsmittel, die dem jeweils benutzten Oxv-
dationsmLittel gegeiiül>2rwi,derstaiidsfähig sind,
wie Tetrachlorkohlenstoff oder Benzol, für
sich oder in Mischung mite-Inander ver%v,2jid-et
werden. Ganz allgemein hat sich eine hohe
Verdünnung der Reaktionsteilnehnier bei der
Oxylation als vorteilhaft erwiesen. Auch ist
es zweckmäßig. die Temperatur während der
oxydativen Behandlun- niedri-, d. h. unter-
halb etwa 70'-, zu halten. da bei höheren Tein-
peraturen die Ausbeute infolge Vorherrschens
unerwünschter -`Zebenreaktionen in zunehmen-
dein Mafle sinkt.
Der Schutz der Ringdoppelbindun,- wird in
der Weise bewirkt. daß inan an die Doppel-
bindun- vor Durchführun- der Oxvdation
3 z#
solche -.%litte] anla-ert, die während der oxv-
l# -
dativen Behandlung eine Spaltung des Ring-
skuletts an der Stelle der Doppelhindung züi
unterbin,len vermögen und sieh nach
,gung der oxydativen Behandlung wieder ab-
spalten lassen. 'Man verf'ihrt in
der Weise. daß man Halogen, wie z. B. Chlor
oder Brom, bzw. Halogeinvasserstoff, wie
z. B. Cliloi-%\-assei-.stL)ii, an die Ringdoppelbin-
dung anlagert und nach erfolgter Oxydation
das Ilaic",#eii mittels Metallene wie Zink. Na-
trium bzw. Natriumanialgani, Magnesium
z# Z,
o.dgl. den Hallogemvasserstoff, mit Hilte
alkalisch reagieren#ler Stoffe, wie Alkali-
livdi-ox\-d, Pvridin, Aliali.icetat u. dgl., -,vied,#r
af)spaltet. Zur Entfernung des Halogens und
zur Wiederühiführung der Dopp#JI)iii(lung
kann man die auch nach
der Methode von Finkelstein in Aceton init
.Natriiii-njolirl behandeln, oder man läßt auf
die Dilialogenverbindung Wasserstoff in Ge_
genwart von Katalysatoren, wie Platin oder
Nickel. und zweckmäßig auch in Anwesen-
heit s-.itii-#1)itirlender Mittel gelinde und unter
#-eriiieiclun.t" einer Hydrierung einwirken.
Man kann sich audi anderer bekannter Me-
tlicdeii bedienen. ivie sie z. B. beschrieben sind
in Metho.len der organi-
schen Chemie, hBand, 2.Auflage, 1923,
Stile 301 bis 304.
EinwirkungdesOxydationsmittelszuschützen,
führt inan sie durch Veresterung, Veräthe-
run-. Halo"eiiiei-iin- o.d"l in eine Gruppe
über, die sieh durch Hvdrolyse wieder in die
Hydroxylgruppe zurückverwandeln läßt. So
kann man di#_# H vc11 roxyl- ruppe z. B. durch die
0-acetyl-, 0-benzo 1-. 0-succinyl-, 0-phthalyl-
oder irgendeine andere 0-acylgruppe ersetzen,
feiner in die Ätlioxy- oder irgend-
eine andere Alkoxy- oder Aroxygruppe um-
wandeln. Die Rückverwandlung der Ester-
oder Äthergruppe in die Hydroxylgruppe
wird nach den an sich K,-kannten Methoden
der Verseifung oder Hydrolyse vorgenommen.
Ist die Hydroxylgru ppe durch Halogen er-
setzt. so kann man zwecks Wiederherstellung
der Hydroxylgruppe Kaliumacetat, z.B. in
-"-alkoholischer (-)der essigsatirer Lösung, auf
Wie Halco--enN-erl)iii,Itiiig ini Bombenrähr bei
etwa 180 bis 200c' einwirken lassen und an-
schließend das mit Ätlier aus (lern Umsetzungs-
produkt abgetrennte Acetat in üblicher Weise
verseifen. An Stelle von Kalitii-nacetat kann
man auch Silberacetat sowie die Salze anderer
organischer S;hiren verwenden, wie z. B.
Kaliumbenzoat u.
Die Zerlegung düs lZeaktion.,produktes in
neutrale und satire erfolgt am ein-
iachsten durch Behandlung mit verdünntem
Alkali.
Die Abtrennung tiiiv(#i-"#ii(lert gebliebenen
Ausgangsmaz,er;als von den n#utraien Bestand-
teilen Cles und die Iso-
lierung der eiiiz,-,liieii Oxyda-
tionsprüdukte kann in verschiedener Weise
erfolgen. Man katin #;Ich zu diesem Zwecke
z. B der L#-4ichkeiten der
c#inzelnen neuiralen Bestandteile des Oxyda-
tionsgemisches in Lösungsmitteln
bedienen.
FürdieTreimung derC,9-
und C,1-Reihe hat sich auch di,- frak-tiop-.erte
Kri#ialli,#ation bzu-. Fällun- ihrer H-ster auf
Grund dur 1,#i"ljchleit als ge-
eignet So ist z. B. :las Benzoat des
1).t>li\-(1ro-.",ii-ir(i,#ter"-)ti der Formel
L', 1 L,0.. li#4Ich, \\'iliieit(1 das Benzoat
dus Ox#kelons Pregnuno'n # de,- Farmel C"
H', 0, Ivi,#-Iiier !;3slicll ]ist.
Leine anderc Meih#Ae. die neutralen Ver-
bindungun (IL#r C"-Reilie \-(,ii denen der C2,-
Reihe bzv,-. vou unveräa,-lertern Ausgangs-
niaterial zu besteht darin, daß man
da--i neutrale Oxydationsgemisch der fraktio-
nierten L),#siillatioii oder Sublimation im
Flochvakutiiii unterwirft. Hierbei gehen die
Verbindungen du,- 'C"-Reihe zu-erst über.
Man kann die verfahrensgemäß gebildeten
cai 1)")ii\-lhalti,-eii Verbindungen aus dem
Ox auch dadurch abtrennen
und isoli(-j-eii, man siu mit Verb:.ndungen zur
Unisetzung diu zur Bildung von Stof-
fen mit I.('*).,lichkeit führen.
Als geeignet cr#v##I.s(-ii sich z. B. Ketonreagen-
zicii, wie Thiosemikarbazid,
li#ldrox#-Iaiiiiii, Hydrazin. ihre Substitutions-
prOdukte, '%vie p-Nitro- oder
1)- Broniphen\-lli\-:It-aziri, Diphen-, lhvdrazin,
Benzhydrazide, fei-ner quaternäre Ammo-
iiiumacetoh#-dr.iiide. #vit Hydrazidocarb,)xy-
niethyltrirnethylami-noiiiumchlc,rid, Hydrazido>-
earboxyni,eth),Ipyridiniumehlorid u. dgl., so-
wie andere bekannte Ketonreagenzien. Aus
den isolierten Unisetzungsprodukten lassen
sich dann die freien Ketone durch hydro-
lytische Spaltung wiedergewinnen; um gege-
benenfalls die Verseifung einer gleichzeitig vorhandenen Estergruppe
zu vermeiden', führt man die Spaltung mit gelinde wirkenden Mitteln durch, z. B.
mit Säuren in Gegenwart von Spuren von Wasser, zweckmäßig unter Verwendung geeigneter
Lösungsmittel.Glacial acetic acid is particularly suitable as a solvent; However, other solvents can also be used which are compatible with the particular oxygen used. dation media against> 2rwi, which are stable,
such as carbon tetrachloride or benzene, for
each other or in a mixture with one another ver% v, 2jid-et
will. In general, it has a high
Dilution of the reactants at the
Oxylation proved beneficial. Also is
it expedient. the temperature during the
oxidative treatment low, d. H. under-
half about 70 ', to hold. because at higher tones
temperatures the yield due to predominance
undesirable -` side reactions in increasing-
your mafle is sinking.
The protection of the ring double bond - is in
the wise effect. that inan the double
bindun prior to implementation and oxidation
3 z #
those -.% sufferers], which during the oxv-
l # -
dative treatment a split in the ring
sculets at the place of the double hinder
stop, let your fortune and see
the oxidative treatment
let split. 'One gets lost in
the way. that one halogen, such as. B. chlorine
or bromine, or hydrogen halide, such as
z. B. Cliloi -% \ - assei-.stL) ii, to the double ring
dung accumulates and after oxidation has taken place
the Ilaic ", # eii by means of metals such as zinc. Na-
trium or sodium analgani, magnesium
z # Z,
or the like. the halogenated hydrogen, with Hilte
alkaline reactions of substances such as alkali
livdi-ox \ -d, pvridin, aliali.icetat and the like, -, vied, # r
af) splits. To remove the halogen and
to repeat the Dopp # JI) iii (lung
you can also post it
the method of Finkelstein in acetone init
. Treat Natriiii-njolirl, or leave on
the di-halogen compound hydrogen in Ge_
presence of catalysts such as platinum or
Nickel. and also useful in presence
is called s-.itii- # 1) itirlender means mild and under
# -eriiieiclun.t "a hydrogenation act.
You can also look at other well-known media
use tlicdeii. ivie z. B. are described
in methods of the organic
schen Chemie, hBand, 2nd edition, 1923,
Styles 301 to 304.
To protect the effects of the oxidizing agent,
leads into them through esterification, decomposition
run-. Halo "eiiiei-iin- od" l in a group
over that look back into the by hydrolysis
Can convert hydroxyl group back. So
you can use the # _ # H vc11 roxyl group z. B. by the
0-acetyl-, 0-benzo 1-. 0-succinyl-, 0-phthalyl-
or replace any other 0-acyl group,
finer in the Ätlioxy- or any-
another alkoxy or aroxy group
walk. The reconversion of the ester
or ether group into the hydroxyl group
becomes according to the methods known per se
carried out the saponification or hydrolysis.
If the hydroxyl group is produced by halogen
puts. so you can for the purpose of recovery
the hydroxyl group potassium acetate, e.g. in
- "- alcoholic (-) the acetic acid solution
As Halco-enN-erl) iii, Itiiig ini Bombenrähr bei
allow about 180 to 200c 'to act and
excluding that with Ätlier (learn implementation
product separated acetate in the usual way
saponify. Instead of Kalitii-nacetat can
one also silver acetate as well as the salts of others
Use organic materials, such as B.
Potassium benzoate and the like
The decomposition of the nozzle reaction., Of the product into
neutral and satire takes place on
next by treatment with diluted
Alkali.
The separation tiiiv (#i - "# ii (lert remained
Starting maz, he; as from the n # utraien stock-
share Cles and the iso-
lation of the eiiiz, -, liieii Oxyda-
tion testducts can be used in various ways
take place. Man katin #; me for this purpose
z. B of the liabilites of the
c # individual neural components of the oxyda-
tion mixture in solvents
serve.
For the trimming of the C, 9-
and C, 1-series also has di, - frak-tiop-.erte
Kri # ialli, # ation bzu-. Felling their h-sters
Basic Major 1, # i "ljchleit as overall
is suitable. B.: read benzoate des
1) .t> li \ - (1ro -. ", Ii-ir (i, # ter" -) ti of the formula
L ', 1 L, 0 .. li # 4I, \\' iliieit (1 the benzoate
dus Ox # kelons Pregnuno'n # de, - Farmel C "
H ', 0, Ivi, # - Iiier!; 3slicll] is.
Leash other Meih # Ae. the neutral
bindingun (IL # r C "-Reilie \ - (, ii those of C2, -
Row bzv, -. vou unäa, -lertern starting
nimaterial zu is that one
because - i neutral oxidation mixture of the fractional
ned L), # siillatioii or sublimation im
Subject to Flochvakutiiii. Here go the
Connections you, - 'C' row first over.
One can use the procedurally educated
cai 1) ") ii \ -lhalti, -eii compounds from the
This also disconnects Ox
and isoli (-j-eii, man siu with verb: .ndungen zur
Unisposition diu for the formation of material
fen with I. ('*)., ability to lead.
Suitable cr # v ## Is (-ii e.g. ketone reagent-
zicii, such as thiosemicarbazide,
li # ldrox # -Iaiiiiii, hydrazine. their substitution
products such as p-nitro or
1) - Broniphen \ -lli \ -: It-aziri, diphen-, lhvdrazine,
Benzhydrazides, finer quaternary ammo
iiiumacetoh # -dr.iiide. #vit hydrazidocarb,) xy-
niethyltrimethylaminoium chloride, rid, hydrazido> -
earboxyni, eth), ipyridinium chloride and the like, so-
like other known ketone reagents. the end
leave the isolated dissolution products
then the free ketones by hydro-
regaining lytic cleavage; in order to
if necessary to avoid the saponification of an ester group present at the same time ', the cleavage is carried out with mildly acting agents, eg. B. with acids in the presence of traces of water, expediently using suitable solvents.
Die angeführten Trennungs- und Isolierungsmethoden können für sich
allein oder zweckmäßiger-,veise auch in Verbindung miteinander angewendet werden;
ein besonders vorteilhaftes Trennungsverfahren besteht z. B. darin, daß man die
Oxylzetoiie- der C,9- und deren Ester aus dem neutralen 6#vdationsgeinisch zunächst
mit Hilfe von Ketonreagenzien abscheidet, die erhaltenen Uinsetzungsprodukte durch
Hydrolvse spaltet, darauf die freien Oxvl-,etone verestert, beispiels#veise mit
Benzoylchlorid, und anschlie-I.')end die gebildeten Ester durch fraktionierte Kristatlisation
voneinander trennt. Bei der nachfolgenden Verseifung erhält man dann sowohl das
Dehvdroandrosteron der Formel C" H., 0. wie auch das Pregnenolon der,Forinel
(#--1 1432 0-- in reiner Form.The listed separation and isolation methods can be used alone or expediently, also in conjunction with one another; a particularly advantageous separation process consists, for. B. in that one separates the Oxylzetoiie- the C, 9- and their esters from the neutral 6 # vdationsgeinisch first with the help of ketone reagents, cleaves the reaction products obtained by hydrolysis, then esterifies the free Oxvl-, etones, for example with Benzoyl chloride and then the esters formed are separated from one another by fractional crystallization. In the subsequent saponification, both the dehydroandrosterone of the formula C " H., 0. and the pregnenolone der, Forinel (# - 1 1432 0-- in pure form.
Das D"-hvdroan,drosteroii der Formel c19H.,30. ist identisch mit dem
von Butenandt und Mitarbeitern aus Männerharn isoliertem Hormon; seine Wirksamkeit
iiii Halinenkammtest beträgt 6oo;,/KE. Das Pregnenolon der Formel C,1H1202 läßt
sich auf oXydativem Wege in Pregnendion, das ('orl)us-luteum-Hormon, überführen.The D "-hvdroan, drosteroii of the formula c19H., 30. Is identical to the
hormone isolated from male urine by Butenandt and co-workers; its effectiveness
iiii Haline ridge test is 600;, / KE. The pregnenolone of formula C, 1H1202 leaves
convert themselves in an oxidative way into pregnendione, the ('orl) us luteum hormone.
Man hat bereits Cholesterinverbin-dungen mit Chromsäure behandelt;
jedolch ist die oxvdative Behandlung stets bei verhältnignidßig hohen Temperaturen.
in siedendem Eisessig oder auf siedendem Wasserbad, vorgenommen worden. Diese Behandlung
bei el verhältnismäßig hohen Temperaturen führt Z,
zur Aufspren-Ung des Ringsystenis;
Ketonel el -verbindungen vom Ty des Dehydroan!droste-Zn lp rons bzw. Pregnenolons,
in denen das Ringsystein erhalten geblieben ist, sind bei einer derartigen oxydativen
Behandlung nicht gewonnen worden.Cholesterol compounds have already been treated with chromic acid; however, the oxidative treatment is always at relatively high temperatures. in boiling glacial acetic acid or on a boiling water bath. This treatment at relatively high temperatures leads el Z, for Aufspren-Ung of Ringsystenis; Ketonel el compounds of the type des dehydroan! Droste-Zn lp rons or pregnenolons, in which the ring system has been retained, were not obtained from such an oxidative treatment.
Eine Behandlung von ungesättigten Sterinen mit Oxvdationstnitteln
bei niedriger Temperatur ist lediglich unter Anwendung von Ozon beim Stigniasterin
durchgeführt worden; da Ozon nur doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, nicht
aber auch einfache Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen zu spalten vermag, erhält man
bei einer derartigen Arbeitsweise ebenfalls nicht Verbindungen vom Typ
des
Dehvdroandrosterons bzw. Pregnenolons, sondern statt dessen Bisnorcholensäureverbindungen.Treatment of unsaturated sterols with oxidizing agents at low temperature has only been carried out using ozone on stigniasterine; since ozone only double carbon-carbon bonds, but not too simple carbon-carbon bonds capable of cleaving, it also does not receive compounds of the type of Dehvdroandrosterons or pregnenolone, but instead Bisnorcholensäureverbindungen in such an operation.
Ausden ganz allgemein gehaltenen Bemerkungen von Butentandt, Berichte67,
1934, S. 16 12 unten, über den Ersatz von 8 Kohlenstoffatomen
der Stigmasterinseitenkette durch eine Oxogrupp#e ist das erfindungsgemäßeVerfahren
ebenfalls nicht zu entnehmen; wie der Ersatz der8KohlenstoffatoniederStigmasterinreihe
durch eine Oxogruppe von B u t e n a n d t selbst gemeint war, geht aus den
auf S. 1613 folgenden näheren Erläuterungen hervor, nach denen das Stiginasterin
zunächst mittels Ozon zur 3-Oxybi,snorcholensäure abgebaut wird, die dann durch
Umsetzung mit inetallorganischen Verbindungen, anschließende Wasserahspaltung und
erneute Aufspaltung mittels Ozon in Pregnenolon übergeführt wird. Gegenüber diesem
komplizierten Mehrstufenverfahren, das im übrigen auf die Verwendung von auch in
der Seitenkette ungesättigten Sterinen vom Typdes Stigmasterins beschränkt ist und
dabei auch lediglich zur Bildung von Pregnenolonverbindungen führt, stellt das Verfahren
der vorliegenden Erfindung, das auf ungesättigte Sterine allgemein anwendbar ist,
eine verhältnismäßig leicht durchführbare Arbeitsweise zur Gewirmung von Pregnenolon-
und Dehydroandrosteronverbindungen dar.The method according to the invention cannot be inferred either from the very general remarks by Butentandt, Reports67, 1934, pp. 1 6 12 below, on the replacement of 8 carbon atoms of the stigmasterin side chain by an oxo group; How the replacement of the carbon atom of the stigmasterine series by an oxo group of butene an d t itself was meant can be seen in the detailed explanations on p Compounds, subsequent dehydration and renewed splitting by means of ozone is converted into pregnenolone. Compared to this complicated multistage process, which is also restricted to the use of sterols of the stigmasterin type which are also unsaturated in the side chain and which also only leads to the formation of pregnenolone compounds, the process of the present invention, which is generally applicable to unsaturated sterols, is a relative one is an easy-to-use method for shielding pregnenolone and dehydroandrosterone compounds.
Für die praktische Durchführung des erfin.dungsgemäßen Verfahrens
können die fol-CY - dienen: "enden Beispiele als Anleitun.' Beispiel i Bei
der Isolierung des Sti-masterins aus dem Sterin des Sojabohnenöls (durch Bromierun-
des Sterin-Acetat-Gemisches, vgl. K. Bonstedt, H. 176,269,1928; Windaus und Hauth,
Ber. 39, 4378, igo6) erhält man neben dem kristallisierten Tetrabromid des
Stigmasterinncetats eine Lösung des Dibrom-ids ,des Sitosterinacetats. Diese Lösung
dampft man unter Vermei(dung von Temperaturerhöhung im Vakuum ein, nimmt dann den
Rückstand mit der 3ofachen Menge Eisessig auf und versetzt die Eisessiglösung in
der Kälte unter kräftigem Rühren mit einer ioli,i-,-en Lösung von Chromsäureanhydrid
in Eisessig, die eben#soviel Chromsäureanhydrid enthält, wie das Gewicht des zu
oxydierenden Rückstandes beträgt. Nach beendeter Oxy dation gießt -man auf Eis,
nimmt die Fällung in Äther auf. wäscht die Ätherlösung mit verdünnter Lauge und
mit Wasser und verdampft den Äther. Den Rückstand versetzt man mit der gleichen
Gewichtsmenge Zinkstaub und der 15fachen Menge Eisessig; dann erhitzt man
3 Stunden zum Sieden, fil-
triert heiß vom Zinkstaub ab und läßt erkalten.
Hierbei kristallisiert der unveränderte Anteil des Sitosterins aus und wird abgetrennt;
das Filtrat dampft man zur Trockne; den Rückstand setzt man mit Semicarbazid um.
Aus den Umsetzungsprodukten läßt sich ein physiologisch wirksames ungesättigtes
Oxvl,eton der Formel C, li, 0.# voni Schmelz-
pul;kt 148# isolieren.
Beispiel .2
351.,1 Cliole,.;teriiiacetatdii)roiiii(1 werden in
# g e
1750 ccill EiseSsig bei 45 löst. Dann
wer-
den 52,5 - Chroinsäure. löst in 35 bis
ZD J#e
ccin Wasser und 2oo cciii Lisessig, trop-
fenweise innerhalb von 6 Stunden bei einer
Temperatur von -15- hinzugegeben. An-
schließend wird die Lösung noch 12 Stunden
bei Zimmerteniperatur stehengelassen. Der
Überschuß au Chronisitire wird init Metlivl-
ajkohol zerstört und der Eisessig im #a-
kuum bei 4,#' abgedainpft. Der Rückstand
wird iiiit verdünnter Schwefelsäure be-
handelt und nach Zugabe von Wasser er-
schöpfend ausgeäthert. Die Ätlierlösung zer-
legt man durch Extraktion mit i ii-Natron-
lange in einen sauren und neutralen Anteil.
Nach dein Trocknen und Verdampfen der
Ätherschicht erhält inan als neutralen Anteil
15-; der saure Anteil beträgt 12,8g. Der
Z5 2-1
neutrale Anteil wird in Eisessig mit dem
L'
doppelten Gewicht Zinkstaub bei 45' behan-
delt und darauf noch i ';". Stunden bei iooo
erhitzt. Nach dein Eilt:#ieren versetzt man
mit Wasser, athert aus und wäscht den Äther
init 2 ii-Natronlatige, um noch vorhandene
saure Bestandteile zu entfernen. Der Äth##r-
rückstand wird init 5o ccin Alkohol verrieben
und bis zur Lösung erwärmt. Nach dein Ab-
kühlen auf o- wird da, auskristallisierte
Cholesterinacetat abtiltriert. Die eingedanipf-
leii übrigbleibenden Mutterlaugen ( ' 6,5 g)
werden mit 6 g Seinicarbazidacetat versetzt
und schwach erwärmt. Es bildet sich ein
Seinicarbazon in einer 'Menge von etwa 1
das aus Clilorofori)eiiietlivialkoliol unikristalli-
siert werden kann. SchilielzpUnkt 2,90## unter
Zersetzung. Das Seinicarbazon wird mit wäß-
riger Oxalsäure oder Mineralsäure gespalten
und das Spaltprodukt mit alkoholischer Lauge
verseift. Man erhält so das ungesättigte Oxv-
keton von der Forniel C"H.",0., und dein
Schmelzpunkt 1.48'.
Beispiel 3
300,-, Sitosteriiiacetatdil)roiiiid (aus Soja-
bolinenöl. vgl. Beispiel i ) werden in 8ooo cciii
Eisessig und .2oo cciii Tetrachlorkohlenstoff
bei etwa -Io' gelöst und bei dieser Temperatur
unter Rühren während # Stunden init einer
Lösung von 45o Chromsäure in -270 ccm
Wasser und 1350 ccln Eisessig versetzt. Nach
etwa 2-Istündiger Oxvdatioiisrlauer wird die
unverbrauchte Chromsäure mit 200 CCIII -L%le-
thanol zerstört und der Eisessig ini Vakuum
Z,
bei etwa 40' al)destilliert. Der Rückstand
wird mit Wasser und 700 9 Schwefelsäure
versetzt und wiederholt ausgeäthert. Aus der
ätherischen Lösung entfernt man die sauren
Bestandteile mit io0/,iger Kalilauge, trocknet
init Magiiesiurns-ulfat und verjagt den Äther
bei 30'.
Der Rückstand der ätherischen Lösung
wird in 750 ccm Eisessig gelöst, die Lösung
mit 200 g Zinkstaub versetzt und nach dem
Stehen über Nacht 211, Stunden unter kräfti-
gem Rühren auf ioo' erwärmt. Nach dem
Ei-kalten saugt man a,1), wascht gut mit Eis-
essig nach und gießt das Filtrat in 4 bis 5 1
Wasser. Die dabei sich abscheidende Masse
nimmt man in Äther auf, schüttelt den Äther
mit Lauge aus und trocknet. Der nach dem
Verdampfen des Äthers hinterbleibende Rück-
stand wird mit 200 com Alkohol verrieben;
dabei bleibt das unveränderte Ausgangsmate-
rial ungelöst und wird durch Abfiltrieren ent-
fernt. Das Filtrat versetzt man mit einer U-
sung S#emicarb-azidacetat (auS 20 g Serni-
carb,azidchlorhydrat und 2o g Kaliumacetat)
und erhitzt i Stunde zum Sieden. Die nach
2-Istündigem Stehen ausgeschiedene Kristall-
masse wird abgesaugt, nacheinander mit Al-
kohol, Petroläther und Wasser gut ausge-
waschen.
Rohausbeute: 8 g vorn Zersetzungspunkt
25o'. Nach dern Umkristallisieren aus Al-
kohol und Chloroform beträgt der Zersetzungs-
punkt etwa 28o', Ausbeute an reinem Semi-
carhazon 5 bis 6 g.
5 g Seinicarbazon werden darauf mit
200 CC111 einer Mischung aus 75 VOlumteilen
Äthan-ol (96#,()ig), i o Voluinteilen conc. Schwe-
felsäure und 15 Voluluteilen Wasser während
4o Minuten zum Sieden erwärmt. Es wird-
rasch abgekühlt, in 1 1 Wasser gegossen, aus-
geäthert und die ätherische Lösung mit Lauge
ausgeschüttelt. Der Rückstand der ätherischen
Lösung wird zwecks Nachverseifung mit
überschüssiger 3'/,iger inethylalkoholischer
Lauge i Stunde unter Rückfluß erwärmt. Man
gießt in Wasser, äthert aus, trocknet die äthe-.
tische Lösung init Magnesitinisulfat, dampft
den Äther ab und kristallisiert den Rückstand
aus verdünntem Alkohol oder Äther um.
Ausbeute 3,5 g; Fp: i-t8-; farblose
Nä-
delchen.
Beispiel 4
Die nach Beispiel 3 erhaltenen alkoholischen
Mutterlaugen von der Ausfällung des Semi-
earbazons des Dehydroandrosteronacetats
werden mit so viel Petroläther versetzt, bis
sich zwei Schichten bilden. Darauf setzt man
zu der Mischung so viel Wasser hinzu, bis
keine weitere Ausscheidung mehr stattfindet.
Der Wasserzusatz bewirkt Ausfällung der
noch in Lösung befindlichen Semicarbazone,
während evtl. vorhandenes Sterinausganggsmaterial und andere Verunreinigungen
im Petroläther gelöst bleiben. Man -dekantiert die überstehende Mutterlauge von
dem Niederschlag ab, löst den' letzteren nochmals in der gerade ausreichenden Menge
Alkohol und wiederholt die beschriebene Fäll:ung 'mit Petroläther und Wasser. Das
danach erhaltene Semicarbazongemisch wird getrocknet und mit Äther verrieben. Dabei
gehen die leichter löslichen Semicarbazone sowie noch vorhandene andere Verunreinigtingen
in den Äther und werden mit ihm entfernt. Das verbleibende gerein igte Semicarbazon
wird in üblicher Weise gespalten und einer Nachverseifung unterworfen. Man erhält
so eine feste Masse, die nach Auflösung in Pyridin in üblicher Weise benzoyliert
wird. Die erhaltene Benzoylverbindung wird mit Alkohol ausgekocht, wobei etwas Dehydroandrosteroilbenzoat
ungelöst bleibt, von dem man abfiltriert. Das alkoholische Filtrat wird in der Wärme
mit Wasser versetzt, bis Ausscheidung eines Öles eintritt. Nach Zugabe von Tierkohle
und Aufkochen filtriert man heiß ab. Beim Erkalten scheidet sich dann das 3-Benzoyl-Pregnenol-3-on-2o
in feinen Nadeln ab. Durcli Verseifung mit el 5 li,iger meth#ylalkoholischer
Kalilauge erhält man daraus das freie Pre-gnen01-3-on-2o, das man durch Umkristallisieren
aus verdünntem Alkohol reinigt. Der Schmelzpunkt des reinen Produktes liegt dann
bei igo'. Beispiel #q i8o - Cholesterinmethyläther werden in el
300 cem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Rühren im Verlaufe von 2 bis
3 Stunden mit 72 g Brom, gelöst in 5oo ccm Tetrachlorkohlenstoff,
bei einer Temperatur von + 50 versetzt. Dann werden 6,7 1 Eisessig
hinzugegeben, und die Temperatux wird auf ,4o bis 451 erhöht. Zu der erhaltenen
Lösung fügt man darauf unter Rühren im Verlaufe von #;--2 Stunden 378 g-
Chromsäure inI,31 Eisessig und o,21 Wasser gelöst hinzu. Nach 2 lf, Tagen
ist der- größte Teil der Chromsäure z# verbraucht. Nach dem Abdestillieren von
51
1-,-isessig wird die verbleibende Reaktionslösung in 151 Wasser gegossen,
mehrere Stunden z# stehengelassen und a-bfiltriert. Der Niederschlag wird in
61 Wasser unter Zusatz von 7 1 Äther gelöst und die ätherische Lösung
mit 1 1 2-n-Kalilauge zur Entfernung der el sauren Oxydationsprodukte ausgeschüttelt.
Nach dem Abdampfen des Äthers hinterbleiben i oo g Rückstand. Dieser wird
in 1,6 1 Eisessig aufgenommen- und durch Behandlung mit 16ogZinkstaubbei
ioo'während i Stunde ent#bromiert. Das Reaktionsprodukt --wird in Wasser gegossen
und mit Äther extrahiert. Die alkoholische Lösung des nach dem Verdampfen des Äthers
hinterbleibenden Rückstandes liefert, mit einer alkoholischen Lösung von Sernicarbazidacetat
versetzt, 18 -Rohsemicarbazon. Die Mutterlauge von der Semicarbazidfäll#ung wird
mit Petroläther ektrahiert; nach Versetzendes petrolätherunlöslichenRückstandesmitWassereihältmannoch
2o g Semicarbazon, von denen 5 g in Äther unlöslich sind. Das
in Petroläther, Äther und Alkohol schwerlösliche Semicarbazon läßt sich aus Chloroforminethanol
(i : i) umkristallisieren und schmilzt dann bei 244'. Durch Spaltung des
Sein-icarbazons erhält man den .Nfethvläther des Dehydroandrosterons. Beispiel,
6
130 - Cholesterin,benzoaildibromi#d werden in 41/2 1 Eisessig
und 4oo cci-n Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Rührten
während 4o Stunden eine Lösung von i8o - Chrornsäure in 150 cem Wasser
und 1 1 Eisessig, wobei die Temperatur ständig auf 45 bis 5o' gehalten wird.
Man arbeitet, wie im Beispiel 2 beschrieben, auf. Das gesamte entbromierte Nieutralprodukt
verreibt man wiederholt mit Petroläther, wobei unverändertes Cholesterinhenzoat
in Lösung geht, währenddas Benzoat des Oxyketons CI9H2,02 ungelöst bleibt. Letzteres
kristallisiert man aus Alkohol und Chloroform um, wobei der Schmelzpunkt auf 25o'
steigt, und verseift durch 3stündiges Kochen mit 50/,iger methylalkoholischer Kalilauge.
Aus Äther kristallisieren farblose -Nadeln vom Fp. 148.For the practical implementation of the method according to the invention, the fol-CY - can be used: "Examples end as instructions." Example i In the isolation of the sti-masterin from the sterol of the soybean oil (by bromination of the sterol-acetate mixture, cf. K. Bonstedt, H. 176, 269, 1928; Windaus and Hauth, Ber. 39, 4378, igo6) In addition to the crystallized tetrabromide of stigmasterin acetate, a solution of the dibromo-id, the sitosterol acetate. This solution is evaporated in vacuo avoiding a rise in temperature, then the residue is taken up in 3 times the amount of glacial acetic acid and the glacial acetic acid solution is added vigorously in the cold Stirring with an iol, i -, - en solution of chromic anhydride in glacial acetic acid, which contains just as much chromic anhydride as the weight of the residue to be oxidized the ether solution with dilute lye and with water and evaporate the ether. The residue is mixed with the same amount by weight of zinc dust and 15 times the amount of glacial acetic acid, and then heated for 3 hours den, filters hot from the zinc dust and lets it cool down. Here, the unchanged portion of the sitosterol crystallizes out and is separated off; the filtrate is evaporated to dryness; the residue is reacted with semicarbazide. A physiologically active unsaturated can be obtained from the reaction products Oxvl, eton of the formula C, li, 0. # voni melting
pul; kt 148 # isolate.
Example .2
351., 1 Cliole,.; Teriiiacetatdii) roiiii (1 are in
# g e
1750 ccill EiseSsig at 45 throws. Then will
the 52,5 - chroic acid. solves in 35 to
ZD J # e
ccin water and 2oo cciii Lis vinegar, trop-
by the meter within 6 hours for a
Temperature of -15- added. At-
then the solution will last for another 12 hours
left to stand at room temperature. Of the
Excess au Chronisitire is with Metlivl-
ajkohol destroyed and the glacial acetic acid in the # a-
kuum at 4, # 'steamed off. The residue
is loaded with dilute sulfuric acid
acts and after adding water
scooped out with ether. The etching solution decomposes
is placed by extraction with i ii-soda
long into an acidic and neutral part.
After your drying and evaporation of the
The ether layer receives inan as a neutral part
15-; the acidic part is 12.8g. Of the
Z5 2-1
neutral portion is in glacial acetic acid with the
L '
double the weight of zinc dust at 45 '
delt and then i ';". hours at iooo
heated. According to your haste: #ieren you move
with water, exhales and washes the ether
init 2 ii-Natronlatige to still existing
to remove acidic components. The eth ## r-
The residue is rubbed in with 50 cc in alcohol
and heated until dissolved. After your departure
cool to o- is there, crystallized out
Cholesterol acetate filtered off. The sedanipf
little remaining mother liquor (6.5 g)
6 g of Seinicarbazidacetat are added
and slightly warmed. It imagines
Seinicarbazon in an amount of about 1
the unicrystalline from Clilorofori) eiiietlivialkoliol
can be ized. Schilielz point 2.90 ## below
Decomposition. The Seinicarbazon is treated with water
Cleaved oxalic acid or mineral acid
and the cleavage product with alcoholic lye
saponified. This gives the unsaturated ox-
ketone from the Forniel C "H.", 0., and your
Melting point 1.48 '.
Example 3
300, -, Sitosteriiiacetatdil) roiiiid (from soy
bolinenoil. see example i ) are in 8ooo cciii
Glacial acetic acid and .2oo cciii carbon tetrachloride
at about -Io 'and at this temperature
with stirring for # hours with one
Solution of 45o chromic acid in -270 ccm
Water and 1350 ccln glacial acetic acid were added. To
The Oxvdatioiisrlauer is about 2 hours
unused chromic acid with 200 CCIII -L% le-
Destroyed ethanol and the glacial acetic acid ini vacuum
Z,
distilled at about 40 'al). The residue
is with water and 700 9 sulfuric acid
offset and repeatedly etherified. From the
ethereal solution removes the acidic
Components with 10% potassium hydroxide solution, dries
init Magiiesiurns-ulfat and chases the ether away
at 30 '.
The residue of the essential solution
is dissolved in 750 cc of glacial acetic acid, the solution
mixed with 200 g of zinc dust and after
Stand overnight 211, hours under vigorous
heated to 100 'while stirring. After this
Egg-cold one sucks a, 1), wash well with ice cream
vinegar and pour the filtrate in 4 to 5 1
Water. The mass that is deposited in the process
if one takes in ether, shakes the ether
with lye and dry. The one after
Evaporation of the ether
stand is rubbed with 200 com of alcohol;
the original material remains unchanged
rial undissolved and is removed by filtration
far away. The filtrate is mixed with a U-
solution S # emicarb-azidacetat (from 20 g Serni-
carb, azide chlorohydrate and 2o g potassium acetate)
and heated to the boil for an hour. The after
2 hours of standing, crystal precipitated
mass is sucked off, one after the other with Al-
alcohol, petroleum ether and water well
to wash.
Crude yield: 8 g from the decomposition point
25o '. After recrystallization from Al-
alcohol and chloroform contribute to the decomposition
point about 28o ', yield of pure semi-
carhazon 5 to 6 g.
5 g of seinicarbazon are added to it
200 CC111 of a mixture of 75 volumetric parts
Ethanol (96 #, () ig), io voluin parts conc. Sweat
rockic acid and 15 parts by volume of water during
Heated to the boil for 40 minutes. It will-
cooled quickly, poured into 1 liter of water,
etherified and the essential solution with lye
shaken out. The residue of the essential
Solution is used for the purpose of re-saponification
Excess 3 '/, iger inethyl alcoholic
Lye heated under reflux for 1 hour. Man
pours in water, ethers out, dries the ethereal.
table solution with magnesitinisulphate, evaporates
the ether off and the residue crystallizes
from diluted alcohol or ether.
Yield 3.5 g; M.p .: i-t8-; colorless sewing
delchen.
Example 4
The alcoholic obtained according to Example 3
Mother liquors from the precipitation of the semi-
earbazons of dehydroandrosterone acetate
are mixed with so much petroleum ether until
two layers form. You bet on that
add enough water to the mixture until
no further elimination takes place.
The addition of water causes precipitation of the
semicarbazones still in solution,
while any existing sterol starting material and other impurities remain dissolved in the petroleum ether. The supernatant mother liquor is decanted from the precipitate, the latter is dissolved again in just enough alcohol and the above-described precipitation is repeated with petroleum ether and water. The semicarbazone mixture then obtained is dried and triturated with ether. The more easily soluble semicarbazones as well as other contaminants still present go into the ether and are removed with it. The remaining purified semicarbazone is cleaved in the usual way and subjected to re-saponification. This gives a solid mass which, after dissolving in pyridine, is benzoylated in the usual way. The benzoyl compound obtained is boiled with alcohol, some dehydroandrosteroil benzoate remaining undissolved, from which it is filtered off. The alcoholic filtrate is mixed with water while warm until an oil separates out. After adding animal charcoal and boiling, it is filtered off hot. When it cools down, the 3-benzoyl-pregnenol-3-one-2o then separates out in fine needles. By saponification with 5 liter methyl alcoholic potassium hydroxide solution, the free pregnen01-3-one-2o is obtained, which is purified by recrystallization from dilute alcohol. The melting point of the pure product is then igo '. Example #q i8o - cholesterol ether are dissolved in 300 cc el carbon tetrachloride with stirring over a period of 2 to 3 hours with 72 g of bromine dissolved in 5oo cc of carbon tetrachloride, admixed at a temperature of + 50th Then 6.7 l of glacial acetic acid are added, and the temperature is increased to .40 to 451. 378 g of chromic acid, dissolved in 1.31 glacial acetic acid and 0.21 water, are then added to the solution obtained, with stirring, over the course of 2 hours. After 2 lf. Days most of the chromic acid has been used up. After 51 liters of acetic acid have been distilled off, the remaining reaction solution is poured into water, left to stand for several hours and filtered. The precipitate is dissolved in water with addition of 61 7 1 ether and the ethereal solution extracted with 1 1 of 2-n-potassium hydroxide solution to remove the acidic oxidation products el. After evaporation of the ether, 100 g of residue remain. This is aufgenommen- in 1.6 1 of glacial acetic acid and ent by treatment with 16ogZinkstaubbei ioo'während i hour # brominated. The reaction product - is poured into water and extracted with ether. The alcoholic solution of the residue remaining after the evaporation of the ether gives, mixed with an alcoholic solution of sernicarbazide acetate, 18-crude semicarbazone. The mother liquor from the semicarbazide precipitation is extracted with petroleum ether; after adding water to the petroleum ether-insoluble residue, it still contains 20 g of semicarbazone, 5 g of which are insoluble in ether. The semicarbazone, which is sparingly soluble in petroleum ether, ether and alcohol, can be recrystallized from chloroformine ethanol (i: i) and then melts at 244 '. By splitting the Sein-icarbazons one obtains the .Nfethvläther of Dehydroandrosterons. Example, 6 130 - Cholesterol, benzoaildibromi # d are dissolved in 41/2 1 glacial acetic acid and 400 cci-n carbon tetrachloride. To this solution is added dropwise with stirred while a solution of 4o hours i8o - Chrornsäure in 150 cc of water and 1 1 of glacial acetic acid, the temperature being kept at 45 to 5o '. It works as described in Example 2 on. The entire entbrominated neutral product is repeatedly triturated with petroleum ether, unchanged cholesterol thenzoate going into solution, while the benzoate of the oxyketone CI9H2.02 remains undissolved. The latter is recrystallized from alcohol and chloroform, the melting point rising to 25 °, and saponified by boiling for 3 hours with 50% methyl alcoholic potassium hydroxide solution. Colorless needles with a melting point of 148 crystallize from ether.
Aus den Mutterlaugen von der Isolierung bzw. Reinigung des Benzoats
des Oxvketons CI9H280. gewinnt man mit Semicarbazid analogBeisP#ie14.dasSemic,arbazon,desPregnenolonben7oates.
Beispiel 7
ioog Cholesterinacetat werden in 3ooccm absolutem Äther gelöst
und mit 5oo ccm Eisessig versetzt. Dann wird 2 Tage lang trockenes Salzsäuregas
eingeleitet. Nach dem Ab-
kühlen in Eis wird der ausgefallene Niederschlag
abgesogen und mit kaltem Methanol gewaschen. Die Ausbeute beträgt etwa
75 9
an Cholesterinacetathydrochlorid vom F, 146'. Aus der Mutterlauge lassen
sich noch etwa 3o g weniger reines Cholesterinacetathydrochlorid gewinnen,
die durch Umkristallisation aus Chloroformmethanol gereinigt werden können.From the mother liquors from the isolation or purification of the benzoate of the Oxvketons CI9H280. one obtains with semicarbazide analogously (for example) the semic, arbazon, despregnenolonben7oates. Example 7 100 cc cholesterol acetate are dissolved in 300 cc of absolute ether and 500 cc of glacial acetic acid are added. Then dry hydrochloric acid gas is introduced for 2 days. On disconnecting cool in ice the precipitate is suctioned off and washed with cold methanol. The yield is about 75% of cholesterol acetate hydrochloride from F, 146 '. About 30 g less pure cholesterol acetate hydrochloride can still be obtained from the mother liquor, which can be purified by recrystallization from chloroform methanol.
5o - Cholesterinacetathydrochlorid werden Mlt 200 ccm Tetrachlorkohlenstoff
und i -, 5 1
Eisessig versetzt. Bei einer Temperatur von
35 bis 40' läßt man eine Lösuiig von 75 9
Chromtrioxyd in 40 ccm Wasser und 280 CCM
Eisessig innerhalb von 2 Tagen eintropfen.
.Man setzt die Erwärmung bei dieser Tempe-
ratur so lange weiter fort, bis der größte Teil
Z,
des Chrointrioxydes verbraucht ist. Den Rest
des Oxydationsinittels heseitigt inan durch
Zusatz von -.Xlethatiol. Darauf wird der Tetra-
chlorkohlenstoff im Vakuum verdampft und
der Rest der Lösun- in Wasser
der dabei ausgefallene Niederschlag wird ab-
filtriert und in Äther gelöst. Die ätherische
Lösung zerle-t man mit i ii-K 0 11 in einen
neutralen wirl einen #,aur,-ii Anteil. Der Neu-
tralteil. Mit etWa 20 -, organischer Sul)-
stanz wird Mit io Kalilauge in 300 ccm Me-
-11,2 Stum-len gekocht. Dann säuert
Inan init 2 -in 1111--1 .-itilel-t die
Lösmali#,' Der nad# Verdampfen des
5
wird Init
S#emicai-'i3,tzi#,acut,#-t in ;o (-ciii- Alkohol v-r-
Und i Stundv 2iilf (Iviii er-
Der INICII 12-;Uilii,ii" in Stehen aus-
-ründlich iiiit
Wasi#ur. Äthur und Peti-,31."-itber -c-
waschL-ii. Man et-wa o.b bis i - e;i)es
aus #lu:ii sich nach e
chendür Spaltung,
unges#attigtus fler Fi)riii.#-1
gewinnen 1:ißt.
Beispiel 8
ioog Cliolestei-iii.-tcet,-tt(lil)roinid werden itt
-11 _Aceton gelöst und init 1 1 Eisessig ver-
Setzt. Datin -%,-erden 220 g feingepulvertes
Kalitiniperinatiganat allmählich hinzugegeben.
Im Anfang wird die Temperatur der Lösung
aufetwa30 gelialteii.ainSclilulider0x - vdation
wird auf ; 1);s io# abgekühlt. -Nach 30stunden
löst man den ausgefalltnen Braunstein init
azif und verjetzt die klare Lö-
sung Mit WaSser. D,#i- dabei anfallende Nie-
derschlag (etwa 8,3 g) init Ätlierniethatiol
vink-ristall isiert, inan etwa 3,3 g reines
Cliolesterinac,-tatdil)roiiii"l zurückgewinnt. Die
erbleibende -Mutterlauge wird eingeengt und
durch einstünlige Beliandl-ung init Zinkstaub
in der Hitze entbroniiert. Danach filtriert
Man den Zinkstaub ab und versetzt das Fil-
trat mit Wasser. Der dabei entstehende Nie-
derschlag liefert nach zweimaliger Um-
kristallisation aus Alkohol etwa iog Chgle-
sterinacetat zurück.
Die Mutterlaugen tverden weiterverarbei-
tet, indem inan Sie bei -Io' im Vakuum ein-
,dampft, dann versetzt inan den Rückstand
mit 5 g Semicarbazidacetat in 5o ccm Alkohol,
erhitzt i Stunde zum Sieden und läßt 12 Stun-
den bei Zimmertemperatur stehen. Das als-
dann ausgefallene Semicarbazon wird mit
Äther und Petroläther gewaschen, wobei etwa 0,2 g eines Produktes
vom F. um 26o' erhalten werden; dieses liefert bei 4er übl-ichen Zerlegung ebenfalls
ein Oxyketon von der Formel C" H., 0,
Beispiel 9
Man löst
ioog Cholesterinacetatdibromid in 1 1 Benzol und gibt zu der LöSUng 272CCM
20'i,ige Schwefelsäure und 1,351 4"/,ige Kaliumpermanganatlösung. Man schüttelt
di# Mischung 15 Stunden, fügt noch 1,35 1 401,ige Kaliumpermanganatlösung
und 272 CCM
20'/,ige Schwefelsäure hinzu und schüttelt die Mischung weitere
i4Stunden. Nachdem die Reaktionsmischung noch 15Stunden bei Ziiiiiiierteniperatur
gestanden hat, löst man den ausgeschiedenen Braunstein mit Schwefeldioxyd auf. Die
Benzolschicht wird abgezo-Clen. mit Wasser gewaschen und mit Ma-(111.esiumsulfat
getrocknet. Dann fügt man pl g
1 1 Eisessig und 50 9 Zinkstaub
hinzu und verdampft den benzolischen Anteil der Lösung -bei 3,5 bis 40' im Vakuum.
Die zurückbleibende Eisessiglösung wird mit weiteren 500 ccm Eisessig und
5o g Zinkstaub versetzt und unter starkem Rühren 1/4 Stunde auf ioo' erhitzt.
-\'ach dem Abfiltrieren des Zinkstaubes gießt man das Filtrat in Wasser und äthert
die Mischung aus. Die ätherische Lölung wird Mit 2 11 Kalilauge in. einen neutralen
und sauren Anteil zerlegt. Die Menge an organischer Substanz im Neutralteil beträgt
etwa 65 g, die des sauren Anteils etwa i g. Löst man den Neutralteil
in 300 ccm heißem Alkohol auf, -so erhält man nach dem Erkalten der Lösung
einen Niederschlag von Cholesterinacetat. Die '.\,iiitterlauge wird nach dem E'indampfen
mit 5 g Semicarbazidacetat in 30 ccm Alkohol versetzt, i Stunde
zum Sieden erhitzt und 12 Stunden stehengelassen; man erhält auf ;diese Wei se etwa
0,2 bis 0,4 9
eines Semicarbazons, das bei der üblichen. Spaltung ein Oxyketon
der Formel C"H,90, liefert. Beispiel io 5o,g CholesterYlchlorid werden in 4009 Tetrachlorkohlenstoff
gelöst und unter Küh-Iting allmählich mit einer Lösung von 20g
Broni in 200
g Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit Sod:,alö6ung
und Wasser bis zur Neutralität gewaschen und im Vakuum bis auf etwa 200
g eingeengt. Den Rückstand versetzt man mit 3 kg aßessig und darauf
unter Rühren im Laufe i Stunde bei .4o' Mit einer Lösung von 120 g
Chromsäureanhydrid
in 6o g Wasser und 300 g Eisessig. Man rührt noch 20 bis
30
Stunden bei 40' weiter, bis der größte Teil
des Oxydationsmittels
verbraucht ist. Den Rest der Chromisäure zerstört man durch Zusatz von
50 ccm Methanol. Die Lösung wird darauf zwecks Entfernung des noch vorhandenen
Tetrachlorkohlenstoffes im Vakuum auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt. Den
verbleibenden Teil kühlt man auf 5 bis 10' ab und trägt 4o
g Zinkstaub ein. Die Lösung erwärmt sich nur wenig und wird 24 Stunden mit
dem Zink verrührt. Man filtriert,die Lösung vom ungelösten Zink ab und gießt sie
in viel Wasser. Die Ausscheidung wird in Äther aufgenommen; die ätherische Lösung
wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Natronlauge und Wasser gewaschen
und dann zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit einer alkoholischen Semicarbazidacetatlösung
i Stunde auf dem Wasserbad erwärmt; nach dem Abkühlen saugt man das ausgeschiedene
Semicarbazon ab und reini--t es durch Umlösen bzw. Umel fällen aus Chloroformalkohol,
Das reine Semicarbazon schmilzt bei 271'. Durch Erhitzen mit verdünnter alkoholischer
Schwefelsäure erhält man daraus ein ungesättigtes Chlorketon vom F. P.
157-, das sich durch Umsetzung mit Kaliumacetat o. dgl. und nachfolgender
Hydrolyse in Dehydroandrosteron vom Schmelzpunlit 1480 überführen läßt. Beispiel
ii ioo g Sitosterinacetatdibromi:d werden mit 3 1 Eisessig bei Zimmerteniperatur
verrührt. Es tritt keine vollständige Lösung ein. Dann wird unter Rühren eine Lösung
von ioo t' Chromtrioxyd in 5o ccm Wasserund i,1 Eisessig zugegeben. Nach :2stündigem
Rühren bei Zimmertemperatur ist alles in Lösung. Nachdem die Lösung 12 Tage bei
Zimmertemperatur gestanden und eine grüne Farbe Z,
angenommen hat, wird sie
in :2o 1 Eiswasser gegossen. Die Ausscheidung wird in Äther aufgenommen.
Die ätherische Lösung wird mit Wasser ausgeschüttelt und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 1 1 Eisessig gelöst, mit ioog-Zinkstaub versetzt und
i Stunde zum Sieden erhitzt. Nach Filtration von Zinkstaub kristallisiert aus dem
Eiltrat beim Erkalten unverändertes Sitosterinacetat aus, von dem abgesaugt wird.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in Alkohol gelöst
und mit einer alkoholischen Lösung von Semicarbazi,dacetat versetzt. Es scheidet
sich ein Semicarbazon aus, das mit Wasser, Petroläther und Äther gewaschen wird..
Sein Zersetzungspunkt liegt bei ungefähr 276' C. Ausbeute: 1,2
g Semicarbazon. Durch Spaltung erhält man damus Dehydroandrosteron vom
Schmelzpunkt 148' C. Beispiel 12 - 0,4kg Chol,esterinacetatdibromid werden
in 4 kg Tetrachlorkohlenstoff gelöst"die Lösung wird mit 9 kg Eisessig
versetzt und auf 30'
erwärmt. Dazu gibt man unter Rühren im Laufe von 24 Stunden
eine Lösung von 1,2 kg
Chromsäureanhydrid in 0,7 kg Wasser und 2,4
kg Eisessig. Nach weiterem i2stündigem Rühren bei 30' werden
0,5 kg Alkohol unter Kühlen zugegeben zwecks Zerstörung der noch vorhandenen
Chromsäure. Danach wird durch Destillation unter vermindertem Druck der Tetrachlorkohlenstoff
und der größere Teil des Eisessigs abgetrieben; der in einer Menge von etwa
5 kg verbleiben-de Rückstand zi wird mit 400 9 Zinkstaub während 24
Stunden bei 2o bis 30' verrührt. Man filtriert darauf vom Zinkschlamm ab
und verdünnt das Filtrat stark mit Wasser. Das Oxydationsprodukt wird mit Äther
oder Benzol aufgen ommen und durch Behandeln der Äther- bzw. Benzollösung mit Sodalösung
in einen neutralen und sauren Anteil zerlegt. Aus der Äther-bzw. Benzollösung erhält
man nach Eindampfen etwa 70 9 Neutralteil, aus -dem durch Kristallisation
aus M.ethylalkohol etwa 6 g Cholesterinacetat abzutrennen sind. Der in Methylalkohol
lösliche Anteil wird mit Sernicarhazid in Methylalkohol i Stunde auf dem Wasserbad
erhitzt; man filtriert möglichgt warm und erhält dabei 15 g Setnicarhazon
des Dehvdroandrosteronacetats vom Schmelzpunkt 2820;
durch Spaltung in der
üblichen Weise erhält man daraus io g Dehydroandrosteron vom Schmelzpunkt
148'.5o - Cholesterinacetathydrochlorid be Mlt 200 cc of carbon tetrachloride and i -, added 5 1 of glacial acetic acid. At a temperature of 35 to 40 'one leaves a solution of 75 9
Chromium trioxide in 40 cc water and 280 cc
Drip in glacial acetic acid within 2 days.
.The heating at this temperature is set
continue until the largest part
Z,
of the chromium trioxide is used up. The rest
the oxidizing agent is eliminated in one go
Addition of -.Xlethatiol. The tetra-
chlorinated carbon evaporated in vacuo and
the rest of the solution is in water
the resulting precipitation is
filtered and dissolved in ether. The essential
Solution is broken down into one with i ii-K 0 11
neutral wel a #, aur, -ii part. The new one-
central part. With about 20 -, organic sul) -
punching is done with io potassium hydroxide solution in 300 ccm
-11.2 stub-len cooked. Then sour
Inan init 2 -in 1111--1. -Itilel-t die
Lösmali #, ' The nad # evaporation of the
5
will init
S # emicai-'i3, tzi #, acut, # - t in; o (-ciii- alcohol vr-
And i Stundv 2iilf (Iviii he
INICII 12-; Uilii, ii "in standing out-
-throughout iiiit
Wasi # ur. Äthur and Peti-, 31. "- itber -c-
washL-ii. Man et-wa ob to i - e; i) it
from #lu: ii to e
for cleavage,
uns # attigtus fler Fi) riii. # - 1
win 1: eats.
Example 8 ioog Cliolestei-iii.-tcet, -tt (lil) roinid become itt
-11 _Acetone dissolved and mixed with 1 1 glacial acetic acid
Puts. Datin -%, - ground 220 g finely powdered
Kalitiniperinatiganat added gradually.
In the beginning is the temperature of the solution
on about30 gelialteii.ainSclilulider0x - vdation
is on ; 1); s io # cooled down. -After 30 hours
you solve the failed brown stone init
azif and verjetzt the clear solution
solution with water. D, # i- incurred low
derschlag (about 8.3 g) with Ätlierniethatiol
vink-crystallized, inan about 3.3 g pure
Cliolesterinac, -tatdil) roiiii "l recovered. The
Remaining mother liquor is concentrated and
by one-hour exposure with zinc dust
deboned in the heat. Then filtered
The zinc dust is removed and the film
entered with water. The resulting low
derschlag delivers after two turnovers
crystallization from alcohol about iog Chgle-
sterol acetate back.
The mother liquors are further processed
by inan you at -Io 'in a vacuum
, evaporated, then added to the residue
with 5 g semicarbazide acetate in 5o ccm alcohol,
heated to the boil for 1 hour and left for 12 hours
which stand at room temperature. That as-
then failed semicarbazone is using
Washed ether and petroleum ether, about 0.2 g of a product of F. at 26o 'being obtained; This also provides at 4p Übl-cozy a decomposition oxyketone of the formula C "H, 0, Example 9 is dissolved in 1 1 ioog Cholesterinacetatdibromid benzene, and to the solution 272CCM 20'i, sulfuric acid and 1,351 4" /, strength Potassium permanganate solution. The mixture is shaken for 15 hours, a further 1.35 1 401 strength potassium permanganate solution and 272 ccm 20% sulfuric acid are added, and the mixture is shaken for a further 14 hours. After the reaction mixture has stood at the temperature of the furnace for 15 hours, the precipitated manganese dioxide is dissolved with sulfur dioxide. The benzene layer is drawn off. washed with water and with ma- (111.esiumsulfat dried. Then add pl g added 1 1 of glacial acetic acid and 50 9 of zinc dust and evaporates the benzene content of the solution -in 3.5 to 40 'in vacuo. The remaining glacial acetic acid is reacted with further 500 cc of glacial acetic acid and 50 g of zinc dust are added and heated to 100 'for 1/4 hour while stirring vigorously. After filtering off the zinc dust, the filtrate is poured into water and the mixture is etherified The amount of organic substance in the neutral part is about 65 g, that of the acid part about 1 g. If the neutral part is dissolved in 300 cc of hot alcohol, a precipitate is obtained after the solution has cooled After evaporation, 5 g of semicarbazide acetate in 30 cc of alcohol are added to the litter liquor, heated to boiling for 1 hour and left to stand for 12 hours; this gives about 0.2 to 0.4 9 of a S emicarbazons, which at the usual. Splitting a oxyketone of the formula C "H, 90, supplies. Example io 5o g of cholesteryl chloride are dissolved in 4009 carbon tetrachloride and gradually added under Küh-iting with a solution of 20g Broni in 200 g of carbon tetrachloride. The resultant solution is with Sod :, The solution and water are washed to neutrality and concentrated in vacuo to about 200 g . 3 kg of acetic acid are added to the residue, followed by stirring over the course of 1 hour at .40 'with a solution of 120 g of chromic anhydride in 60 g of water and 300 g g glacial acetic acid. stirring is continued for 20 to 30 hours at 40 'continues until the majority of the oxidizing agent is consumed. the rest of the Chromisäure is destroyed by the addition of 50 cc of methanol. the solution is it to remove the remaining carbon tetrachloride in vacuo about half the volume is concentrated. The remaining part is cooled to 5 to 10 minutes and 40 g of zinc dust are brought in. The solution only warms up a little and is mixed with the Zi for 24 hours nk stirred. It is filtered, the undissolved zinc is removed from the solution and it is poured into plenty of water. The excretion is taken up in ether; the ethereal solution is washed successively with dilute sulfuric acid, caustic soda and water and then evaporated to dryness. The residue is heated with an alcoholic semicarbazide acetate solution on a water bath for one hour; After cooling, the semicarbazone which has separated out is suctioned off and purified by dissolving or precipitating it from chloroform alcohol. The pure semicarbazone melts at 271 '. By heating with dilute alcoholic sulfuric acid, an unsaturated chloroketone of FP 157- is obtained, which can be converted into dehydroandrosterone of melting point 1480 by reaction with potassium acetate or the like and subsequent hydrolysis. Example ii 100 g of sitosterol acetate dibromi: d are stirred with 3 liters of glacial acetic acid at room temperature. There is no complete solution. Then, while stirring, a solution of 100% of chromium trioxide in 50 cc of water and 1.5 of glacial acetic acid is added. After: 2 hours of stirring at room temperature, everything is in solution. After the solution has stood at room temperature for 12 days and has taken on a green color Z, it is poured into: 2o 1 ice water. The excretion is absorbed into ether. The ethereal solution is shaken out with water and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 1 l of glacial acetic acid, treated with ioog zinc dust and heated to the boil for 1 hour. After filtration of zinc dust, unchanged sitosterol acetate crystallizes out of the filtrate when it cools, from which it is suctioned off. The filtrate is brought to dryness in vacuo, the residue is dissolved in alcohol and an alcoholic solution of semicarbazi, dacetate is added. A semicarbazone separates out and is washed with water, petroleum ether and ether. Its decomposition point is about 276 ° C. Yield: 1.2 g semicarbazone. By cleavage obtained damus dehydroandrosterone a melting point of 148 'C. Example 12 - 0.4kg Chol, esterinacetatdibromid are dissolved in 4 kg of carbon tetrachloride ", the solution is mixed with 9 kg of glacial acetic acid and 30' heated To this is added with stirring over the course of. 24 hours, a solution of 1.2 kg of chromic anhydride in 0.7 kg of water and 2.4 kg of glacial acetic. After further stirring at i2stündigem 30 '0.5 kg alcohol were added while cooling in order to destroy the remaining chromic acid. Thereafter, by distillation removed under reduced pressure, the carbon tetrachloride and the greater part of the glacial acetic acid; the in an amount of about 5 kg remain de residue zi is charged with 400 9 of zinc dust for 24 hours at 2o to 30 stirred 'is then filtered off from the zinc slurry and diluted. Filtrate strongly with water.The oxidation product is taken up with ether or benzene and by treating the ether or benzene solution with soda solution into a neutral and acidic ant hurry disassembled. From the ether or. After evaporation of the benzene solution, about 70 9 neutral parts are obtained, from which about 6 g of cholesterol acetate are to be separated off by crystallization from methyl alcohol. The portion which is soluble in methyl alcohol is heated with sernicarhazide in methyl alcohol on a water bath for one hour; if possible, it is filtered warm and 1 5 g of setnicarhazone of dehydroandrosterone acetate have a melting point of 2820; by cleavage in the usual manner, 10 g of dehydroandrosterone with a melting point of 148 'are obtained therefrom.