DE703616C

DE703616C - Process for the production of water- or lipoid-soluble salts with locally anesthetically effective, optionally amino-substituted benzoic acid alkyl or alkamine esters

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Publication number: DE703616C
Application number: DE1935R0093475
Authority: DE
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Priority date: 1934-08-03
Filing date: 1935-05-30
Publication date: 1941-03-13

Description

Verfahren zur Herstellung von wasser- oder lipoidlöslichen Salzen lokalanästhetisch wirksamer, gegebenenfalls aminosubstituierter Benzoesäurealkyl- bzw. -alkaminester Es wurde ermittelt, daß die Salze von lokalanästhetisch wirksamen, gegebenenfalls aminosubstituierten Benzoesäurealkyl- bzw. -alkaminestern mit Aralkylmonocarbonsäuren, wie z. B. Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Zimtsäure, Phenylbutylessigsäure gegenüber den bisher bekannten Salzen organischer Säuren eine gesteigerte lokalanästhetische Wirksamkeit aufweisen, die sie geeignet macht, an Stelle von Cocainsalzen verwendet zu werden.Process for the production of water- or lipoid-soluble salts locally anesthetically effective, optionally amino-substituted benzoic acid alkyl or alkamine esters It has been determined that the salts of locally anesthetically effective, optionally amino-substituted benzoic acid alkyl or alkamine esters with aralkyl monocarboxylic acids, such as B. phenylacetic acid, phenylpropionic acid, cinnamic acid, phenylbutylacetic acid compared to the previously known salts of organic acids an increased local anesthetic Have effectiveness that makes them suitable to be used in place of cocaine salts to become.

Während die bisher bekannten Salze, als nächstliegende seien das Acetat und das Benzoat des p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanols genannt, bei solcher Konzentration, wie sie zum Ersatz des üblichen Cocainchlorhydrats zur Lokalanästhesie, insbesondere für Ob;erflächenlokalanästhetika, z. B. für die Augenhornhaut erforderlich wäre, schädigende Reizwirkungen auf das Zellgewebe ausüben würden, .ergeben sich bei der Verwendung der neuen Salze vermöge ihrer bei gegebener Konzentration stärkeren lokalanästhetischen Wirkung solche schädigenden Nebenwirkungen nicht; sie können daher ohne Bedenken in ebenso stark wirkender Dosis wie sonst das Cocainchlorhydrat angewendet werden, das auf den Organismus eine Vergiftungs- und Rauschwirkung ausübt, die von den neuen Salzen nicht hervorgerufen wird. Man kann daher auch die neuen Salze in vielen Fällen als Oberflächenanästhetika anwenden, in denen bisher wegen der schädigenden Nebenwirkungen des Cocains nur eine Einspritzung eines anderen unschädlichen, aber weniger starken Lokalanästhetikums in Betracht kam.While the salts known so far, the closest are the acetate and the benzoate of p-aminobenzoyl diethylaminoethanol called, at such a concentration, as they are used to replace the usual cocaine chlorohydrate for local anesthesia, in particular for surface local anesthetics, e.g. B. would be required for the cornea, harmful irritant effects on the cell tissue, result in the Use of the new salts because of their stronger local anesthetic at a given concentration Such harmful side effects do not have an effect; you can therefore without hesitation are used in a dose that is just as effective as the usual cocaine chlorohydrate, which exerts a poisoning and intoxicating effect on the organism, similar to that of the new Salting is not caused. One can therefore also use the new salts in many cases apply as surface anesthetics in which so far because of the harmful side effects of cocaine just an injection of another harmless but less powerful one Local anesthetic came into consideration.

Die hohe Wirksamkeit der gemäß der Erfindung hergestellten Salze dürfte mit folgenden Eigenschaften der ausgewählten Säuren mindestens zum Teil in Zusammenhang stehen: großes Eindringungsvermögen in Zellen, Spannwirkung, die Fähigkeit, in Wasser nicht lösliche Stoffe zu lösen, starke Erhöhung der Hydratation der Proteine, womit sich zugleich eine günstige Veränderung der Zelladung ergibt, Veränderung des Quellvermögens der Grenzschichten der Zellen und sonstige Eigenschaften, die das Eindringen in die Zelle begünstigen.The high effectiveness of the salts prepared according to the invention is expected with the following properties of the selected acids at least in part related stand: great ability to penetrate cells, tension, ability to immerse in water Dissolving insoluble substances, greatly increasing the hydration of proteins, thereby causing at the same time there is a favorable change in the cell charge, a change in the swelling capacity the boundary layers of the cells and other properties that prevent penetration into favor the cell.

Demgemäß ist die Verwendbarkeit der ausgewählten Säurereihe nach steigender Zahl der Kohlenstoffatome des Säuremoleküls durch die Abnahme der Wasser und Lipoidlöslichkeit nach oben hin begrenzt. Praktisch hat sich ergeben, daß brauchbare Salze mit den gewünschten Eigenschaften noch dann erzielt werden, wenn die Zahl der Kohlenstoffatome des aliphatischen Teils bzw. des für die Löslichkeit maßgebenden Carbonsättreteils ausschließlich des Carboxylkohlenstoffatoms acht nicht übersteigt.Accordingly, the usefulness of the selected acid series is increasing Number of carbon atoms of the acid molecule due to the decrease in water and lipoid solubility limited upwards. In practice it has been found that useful salts with the desired properties are still achieved be if the number of the carbon atoms of the aliphatic part or that which is decisive for the solubility Carboxylic acid content excluding the carboxyl carbon atom does not exceed eight.

Man erhält die neuen Salze, wenn man entweder die Säure unmittelbar auf die Base einwirken läßt oder eine doppelte Umsetzung zwischen mineralsauren Salzen der Base, wie dem Chlorhydrat, und Magnesium- oder Kaliumsalzen der gewählten Säuren vornimmt; der PH-Wert der Endlösung wird hierbei vorzugsweise auf einen Wert zwischen 4 und 6 eingestellt.The new salts are obtained if either the acid is used directly can act on the base or a double conversion between mineral acids Salts of the base, such as the hydrochloride, and magnesium or potassium salts of the selected Makes acids; the pH of the final solution is preferably set to a value here set between 4 and 6.

Bei der Herstellung der Salze durch doppelte Umsetzung enthält die anästhesierend ,wirkende Lösung außer dem Salz der anästhesierend wirkenden Base und der Säure auch das Salz, z. B. das Chlorid der Mineralbase; dabei können die Salze des Kaliums und des Magnesiums, vor allem die des Kaliums, wie an sieh bekannt, auf die therapeutische Wirkung einen günstigen Einfluß haben.In the preparation of the salts by double conversion, the contains anesthetic solution apart from the salt of the anesthetic base and the acid also the salt, e.g. B. the chloride of the mineral base; the Salts of potassium and magnesium, especially those of potassium, as is known have a beneficial influence on the therapeutic effect.

Es können zur Herstellung der neuen Salze Aralkylmonocarbonsäuren sowohl mit gesättigten als auch mit ungesättigten aliphatischen Resten in gerader oder verzweigter Kette verwendet «-erden. Beispiele i. Salze durch unmittelbare Einwirkung der Säure auf p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanol a) Phenylpropionat In einem geeigneten Behälter schmilzt man 236 Teile iooo,'oiger sehr reiner Base, fügt nach und nach unter beständigem Rühren i 5o Teile vollkommen reiner Phenylpropionsäure zu und hält bis zur Auflösung der Säure eine Temperatur von ungefähr 70° aufrecht. Das erhaltene sirupartige Reaktionsgut läßt man, geschützt vor Feuchtigkeit, auf ungefähr 4o@ abkühlen.Aralkyl monocarboxylic acids can be used to produce the new salts with both saturated and unsaturated aliphatic radicals in straight lines or branched chain. Examples i. Salts through immediate Action of the acid on p-aminobenzoyldiethylaminoethanol a) Phenylpropionate In 236 parts of 100,000 oiger very pure base are melted in a suitable container little by little with constant stirring i 50 parts of completely pure phenylpropionic acid and maintains a temperature of about 70 ° until the acid dissolves. The syrupy reaction mixture obtained is left on, protected from moisture cool about 4o @.

Nach Animpfen erhält man das kristallisierte Phenylpropionat mit theoretischer Ausbeute. Es ist in Wasser sehr löslich und stark hygroskopisch, F. 56'.After inoculation, the crystallized phenyl propionate is obtained with theoretical Yield. It is very soluble in water and very hygroscopic, F. 56 '.

Seine lokalanästhetische Wirkung beträgt als frische Lösung das i,45fache der des Benzoats und das 2,ifache der des Acetats der gleichen Base. b) Phenylbutyrat Schmilzt man bei 60' 236 Teile ioo%iger sehr reiner Base, setzt 164 Teile reiner Phenylbuttersäure zu und hält bis zum vollständigen Einschmelzen der Säure eine Temperatur von 6o bis 7o° aufrecht, so erhält man das entsprechende Salz mit theoretischer Ausbeute in Form eines dicken Sirups. Die Langsamkeit der Kristallisation hat bisher nicht erlaubt, das Salz in festem Zustand zu isolieren.Its local anesthetic effect is 1.45 times that of a fresh solution that of the benzoate and twice that of the acetate of the same base. b) phenyl butyrate If you melt 236 parts of 100% very pure base at 60, you get 164 parts purer Phenylbutyric acid and holds until the acid has completely melted Keeping a temperature of 6o to 7o °, the corresponding salt is obtained with theoretical Yield in the form of a thick syrup. The slowness of crystallization has so far not allowed to isolate the salt in solid state.

Die erzielte dicke Paste ist durchsichtig, sehr hygroskopisch und in Wasser leicht löslich.The thick paste obtained is transparent, very hygroscopic and Easily soluble in water.

Die lokalanästhetische Wirkung beträgt als frische Lösung das 3,9fache der des Benzoats und das 5,7fache der des Acetats der gleichen Base.The local anesthetic effect as a fresh solution is 3.9 times that of the benzoate and 5.7 times that of the acetate of the same base.

c) Phenylacetat Aus 236 Teilen iooo%iger sehr reiner Base und 136 Teilen Phenylessigsäure erhält man auf die unter a beschriebene Weise das entsprechende Phenylacetat.c) Phenyl acetate From 236 parts 100% very pure base and 136 parts Parts of phenylacetic acid are obtained in the manner described under a, the corresponding Phenyl acetate.

Es kristallisiert, schmilzt bei ungefähr 43° und ist in Wasser leicht löslich. Seine lokalanästhetische Wirkung beträgt als frische Lösung das i,6fache der des gewöhnlichen Acetats der gleichen Base.It crystallizes, melts at around 43 °, and is light in water soluble. Its local anesthetic effect is 1.6 times that of a fresh solution that of the common acetate of the same base.

d) Cinnamat Das entsprechend b hergestellte Cinnamat ist gleichfalls sehr leicht in Wasser löslich, zähflüssig und hygroskopisch. Seine lokalanästhetische Wirkung beträgt als frische Lösung das i,45fache der des Benzoats und das 20fache der des Acetats der gleichen Base.d) Cinnamat The cinnamat produced according to b is also very easily soluble in water, viscous and hygroscopic. Its local anesthetic The effect as a fresh solution is 1.45 times that of the benzoate and 20 times that that of the acetate of the same base.

e) Phenylbutylacetat Das ebenso hergestellte Phenylbutylacetat ist in Wasser zu ungefähr 2,30ö löslich und zähflüssig. Seine lokalanästhetische Wirkung beträgt als frische Lösung das 4,9fache der des Benzoats und das 7,2fache der des Acetats der gleichen Base.e) Phenylbutyl acetate The phenylbutyl acetate also produced is soluble in water to about 2.30ö and viscous. Its local anesthetic effect as a fresh solution is 4.9 times that of benzoate and 7.2 times that of des Acetates of the same base.

2. Phenylbutylacetat des p-Aminobenzoyldiätliylaminoäthanols durch doppelte Umsetzung Man fügt zu einer Lösung von Zoo Teilen wasserfreiem, reinem N atriumphenylbutylaaetat in i oo Teilen Wasser eine Lösung von 272 Teilen des Chlorhydrats des p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanols in i 1 Wasser unter starkem Rühren der auf diese Weise erhaltenen 2-1-Flüssigkeit zu.2. Phenylbutyl acetate of p-Aminobenzoyldiätliylaminoäthanols through double implementation One adds to a solution of zoo parts anhydrous, pure N atriumphenylbutylaaetat in 100 parts of water a solution of 272 parts of the hydrochloride of the p-aminobenzoyl diethylaminoethanol in 1 liter of water with vigorous stirring 2-1 liquid obtained in this way too.

Das Phenylbutylacetat fällt in Form eines dicken Sirups aus, den man von dem überschüssigen Wasser sorgfältig trennt und im Vakuum bei Anwesenheit von Schwefelsäure trocknet.The phenylbutyl acetate precipitates in the form of a thick syrup, which you can carefully separates from the excess water and in vacuo in the presence of Sulfuric acid dries.

Mit den entsprechenden molekularen Mengen des Magnesium- oder Kaliumsalzes wird das gleiche Ergebnis erzielt.With the appropriate molecular amounts of the magnesium or potassium salt the same result is achieved.

Das so erhaltene Phenylbutylacetat des p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanols besitzt die zu ie bereits genannten Eigenschaften. Stellt man in gleicher Weise die zu ia bis d genannten leichtlöslichen Salze des p Aminobenzoyldiäthylaminoäthanols durch doppelte Umsetzung her, so bleibt in der Lösung außer dem Salz des p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanols das Chlorid des verwendeten Mineralsalzes in molekularen Mengen.The phenylbutyl acetate of p-aminobenzoyldiethylaminoethanol obtained in this way has the properties already mentioned for ie. If you put in in the same way the easily soluble salts of p aminobenzoyl diethylaminoethanol mentioned under ia to d by double conversion, so remains in the solution apart from the salt of p-aminobenzoyldiethylaminoethanol the chloride of the mineral salt used in molecular quantities.

Will man die Gegenwart dieser Mineralsalze in der Lösung vermeiden, so muß man von Sulfaten des p-Aminobenzoyldiäthylaininoäthanols ausgehen und auf i Mol des Sulfats i Mol Baryumsalz der gewählten Säure einwirken lassen. Baryumsulfat fällt dann als unlöslicher Niederschlag aus. Zur vollständigen Abscheidung des Baryumsulfatniederschlages von der Lösung des p-Aminobenzoyldiäthylaminoäthanolsalzes verwendet man zweckmäßig eine Zentrifuge.If you want to avoid the presence of these mineral salts in the solution, so one must start from sulphates of p-aminobenzoyldiäthylaininoäthanols and on Let i mole of the sulfate act i mole of barium salt of the chosen acid. Barium sulfate then falls out as an insoluble precipitate. For complete separation of the barium sulphate precipitate of the solution of the p-aminobenzoyl diethylaminoethanol salt is expediently used a centrifuge.

3. Phenylpropionat des Benzoyldimethylamin:o dimethy läthylcarbinols i 5o Teile Phenylpropionsäure und 23 5 Teile reines Benzoyldimethylaminopentanol werden vorsichtig bis auf 70° erhitzt. Man erhält 385 Teile des Phenylpropionats der Base in Form eines dicken Öls.3. Phenylpropionate of benzoyldimethylamine: o dimethy läthylcarbinols i 50 parts of phenylpropionic acid and 23 5 parts of pure benzoyldimethylaminopentanol are carefully heated to 70 °. 385 parts of the phenylpropionate of the base are obtained in the form of a thick oil.

Seine lokalunästhetische Wirkung beträgt als frische Lösung das i,4fache der des Benzoats und das z,ifache der des Acetats der gleichen Base.Its local anesthetic effect is 1.4 times that of a fresh solution that of the benzoate and z. times that of the acetate of the same base.

In gleicher Weise kann man das Phenylpropionat des p-Butylaminobenzoyldimethylaminoäthanols und des p Aminobenzoyldimethylaminomethylbutanols (p-Aminobenzoyli-dimethylamino-z-methyl-3-butanol) herstellen, deren lokalanästhetische Wirkung das i,65fache bzw. das z,ifache des Chlorhydrates der gleichen Base beträgt.The phenyl propionate of p-butylaminobenzoyldimethylaminoethanol can be used in the same way and of p aminobenzoyldimethylaminomethylbutanol (p-aminobenzoyli-dimethylamino-z-methyl-3-butanol) produce whose local anesthetic effect is 1.65 times or z. times the Chlorohydrates of the same base is.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of water- or lipoid-soluble Salts of locally anesthetically effective, optionally amino-substituted benzoic acid alkyl or alkamine esters, characterized in that these bases are converted into salts of Arallzylmonocarbonsäuren, such as B. phenylacetic acid, phenylpropionic acid, cinnamic acid, phenylbutylacetic acid, convicted. z. Embodiment of the method according to claim i, characterized in that that the salt formation by double reaction between a magnesium salt of the acid and a mineral acid salt of the base takes place. 3. Embodiment of the method according to claim i, characterized in that either the acid and the base can act on each other or a double reaction between mineral acids Salts of the base, such as the chlorohydrate, and a magnesium or potassium salt of the Carries out chosen acid and here the p, 1-value of the final solution to a value between 4 and 6!