DE706059C

DE706059C - Process for the production of salts of opium alkaloids, in particular of morphine

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Publication number: DE706059C
Application number: DER98824D
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1935-04-02
Filing date: 1935-05-30
Publication date: 1941-05-16

Description

Verfahren zur Herstellung von Salzen der Opiumalkaloide, insbesondere des Morphins Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Opiumalkaloide. Unter diesen kommt in .erster Linie das Morphin, ferner z. B. das Codein in Betracht. Solche Opiumalkaloide-wurden bisher zu therapeutischen Zwecken regelmäßig in Form ihrer Hydrochloride verwendet. Außerdem sind bereits das Morphinlactat, das Morphintartrat und ähnliche Salze zu gleicher Verwendung wie das Hydrochlorid bekanntgeworden. Die Erfindung bezweckt, neue Salze dieser Ausgangsstoffe zu schaffen und hierdurch deren Verwendungsbereich zu therapeutischen Zwecken wesentlich zu erweitern, insbesondere neue Abstufungen der Wirksamkeit dieser Alkaloide herzustellen.Process for the preparation of salts of the opium alkaloids, in particular des morphine The invention relates to a process for the preparation of salts the opium alkaloids. Among these comes first of all the morphine, further z. B. the codeine into consideration. Such opium alkaloids were previously used for therapeutic purposes used regularly in the form of their hydrochloride. In addition, the morphine lactate, the morphine tartrate and similar salts for the same use as the hydrochloride known. The aim of the invention is to create new salts of these starting materials and thereby their area of use for therapeutic purposes significantly expand, in particular to produce new levels of effectiveness of these alkaloids.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die therapeutische Wirkung der Opiumalkaloide wesentlich verändert, insbedere erhöht wird, wenn man diese nicht in Form ihrer Hydrochloride, sondern in Form anderer Salze verwendet, welche mit Säuren gebildet sind, die gemäß der Erfindung ,ausgewählt sind.The invention is based on the knowledge that the therapeutic Effect of the opium alkaloids changed significantly, especially increased when one not used in the form of their hydrochloride, but in the form of other salts, which are formed with acids selected according to the invention.

Gemäß der Erfindung werden für die Verbindung mit den in Betracht kommenden Basen Säuren ausgewählt, die vier sekundäre Alkoholgruppen enthalten. Klinische Versuche haben gezeigt, daß die Salze dieser Säuren langsamer in die Nervenzellen eindringen und langsamer aus diesen ausgeschieden werden, was in vielen klinischen Fällen erwünscht ist, um eine lang anhaltende Schmerzunempfindlichkeit zu erzielen. Außerdem :ergab sich für die neuen Salze der Vorteil, daß sie durch den Urin leicht abgeschieden «erden können, ohne Störungen der Urn-1-abscheidung mit sich zu bringen, wie sie für das Morphinhydrochlorid bekannt sind.According to the invention, for connection with the coming base acids selected that contain four secondary alcohol groups. Clinical tests have shown that the salts of these acids enter the nerve cells more slowly penetrate and be excreted more slowly from these, which in many clinical In some cases it is desirable to achieve long-lasting insensitivity to pain. In addition: the new salts had the advantage that they could easily get through the urine separated "can be grounded without disturbing the Urn-1 separation, as they are known for the morphine hydrochloride.

Insbesondere für Morphinsalze haben A m s 1 e r und S t e n der (Arch. f. exp. Path. und Pharm. 1931, S. 16o, igm) gezeigt, daß die intravenöse Einspritzung der Salze die lokalanästhetischeWirkung verstärkt, die man zuvor an der Hornhaut, z. B. eines Versuchshaninchens, mittels eines üblichen Lokalanästhetikuins, wie Cocainhydrochlorid, erzeugt und fast abklingen lassen hat. Wenn man in diesem Augenblick, in dem die lokale Unempfindlichkeit fast vollständig verschwunden. ist, eine Lösung des Salzes einspritzt, so läßt sich das dann plötzlich auftretende Wiederaufleben der lokalanästhetischen Wirksamkeit in Anlehnung an den üblichen Regnier-Test (Ball. Sciences. Pharm. 1923, Bd.3o, S. 58o bis 646) messen. Auf diese Weise hat sich z. L. für das 1lorpliingluconat ein Wiedvransteigen der lokalanästhetischen Wirkung um 15o ergeben. Es eignet sich in vurscliiedeileiu-. Maße, je nachdem, welche lange oder kurzd°@ Nachwirkung der Einspritzung, welche Ge'#.' wöhnung an diese und welche Dosierung im Einzelfall gewünscht wird oder vermieden werden soll. Man besitzt also vermöge der neuen Salze für Heilzwecke eine griil"ere Austuahlmöglichkeit, die es z. B. erlaubt, entweder eine plötzliche besonders intensive Wirkung des Alkaloidsalzcs oder eine wenigur plötzliche, aber länger nachhaltende Wirkung, zu erzielen. So hat sich gerade für diejenigen der neuen Salze, bei denen das gemessene Wiederansteigen der lokalen Unempfindlichkeit verhältnismäßig gering war, bei der klinischen Behandlung eine viel län-er anlialtc-nde Wirkung ergeben. Insbesondere für das Morphingluconat zeigt es sich, diU; matt es %-icl wirksamer als das Hydrochlorid gegen Aunungsbeschcverden verwenden kann. Auch die schmerzstillende Wirkung gellt bei den nettci, Salzen viel befriedig eil der vor sich als bei den üblichen Morpliii)salzcit. Schließlich sind die neuen Salze auch zum Eiaschläfern hei vielen Individuen besser zu vertuenden, bei denen sich sonst bei Verwendung von 1Ioi-pliinliydroclilorid ein Brechreiz ergibt, der sich insbesondere beim lIorphingluconat nie einstellte.For morphine salts in particular, A m s 1 e r and S t e n der (Arch. f. exp. Path. and Pharm. 1931, p. 16o, igm) showed that intravenous injection the salts intensify the local anesthetic effect that was previously applied to the cornea, z. B. a test rabbit, by means of a conventional local anesthetic, such as Cocaine hydrochloride, and almost subsided. If at this moment you in which the local insensitivity has almost completely disappeared. is a solution of the salt is injected, the sudden resurgence can then occur the local anesthetic effectiveness based on the usual Regnier test (Ball. Sciences. Pharm. 1923, Vol. 30, pp. 58o to 646) measure. To this Way has z. L. for the chlorinated gluconate a renewed increase in the local anesthetic Effect around 15o. It is suitable in vurscliiedeileiu-. Dimensions, whichever long or shortd ° @ aftereffect of the injection, which Ge '#.' getting used to this and which dosage is desired or should be avoided in each individual case. Man therefore, by virtue of the new salts, it has a greater possibility of selection for medicinal purposes, which it z. B. allowed either a sudden, particularly intense effect of the alkaloid salt or to achieve a slightly sudden, but longer lasting effect. So has just been used for those of the new salts for which the measured re-increase the local insensitivity was relatively low in clinical treatment result in a much longer lasting effect. Especially for the morphine gluconate shows it, diU; matt it% -icl more effective than the hydrochloride against sun damage can use. The analgesic effect is also much lower with the nettci, salts more satisfactory than the usual Morpliii) salt cite. Finally are the new salts can also be better used for sleeping eggs in many individuals, who otherwise induce nausea when using 1Ioi-pliinliydroclilorid, which never occurred, especially with the lorphine gluconate.

Als vier sekundäre Alkoholgruppen enthaltende Säuren kommen in erster Linie solche in Betracht, die Wasser- oder lipoidlösIiche Salze bildet), insbesondere solche, die entsprechl-nd ihrer Zugehörigkeit . ztir IIoftineistersclien Reihe Gelatinen ztt quel:en vermögen und ein hohes Eindringungsvcrmögen in Zellen besitzen. Unter dieser) Säuren sind außer der Gluconsiure vor allem die Chinasäure, ferner die Schleimsäure (1Iucinsätu-e i und die Saccharinsäure nach der Erfindung als geneigt zu nennen.Acids containing four secondary alcohol groups come first Line those that form water- or lipoid-soluble salts), in particular those that correspond to their affiliation. ztir IIoftineistersclien range of gelatines are able to swell and have a high capacity to penetrate cells. Under Besides gluconic acid, these acids are above all quinic acid and mucic acid (1Iucinsätu-e i and the saccharic acid according to the invention to be called inclined.

Um eine besondere Wirksamkeit der gemäß der Erfindung gebildeten Salze zu erzielen, empfiehlt es sich, statt, wie im einfachsten Falle möglich, die Säure tit)mittelbar auf die freie Base einwirken zu lassen. eine doppelte Umsetzung vorzunehmen, und zwar insbesondere zwischen einen) mineralsauren Salz der Alkaloidbase und einem Metallsalz einer Säure, die vier sekundäre Alkoholgruppen enthält. In order to achieve a particular effectiveness of the salts formed according to the invention, it is advisable, instead of, as in the simplest case possible, to allow the acid tit) to act indirectly on the free base. to carry out a double reaction, in particular between a) mineral acid salt of the alkaloid base and a metal salt of an acid which contains four secondary alcohol groups.

Das Beispiel der Gluconsäure -neigt übrigens, daß die Erfindung nicht auf das Vorhandensein. voll nur vier Alkoholgruppen beschränkt ist, sondern daß die Säure z. B. edle fünfte primäre Alkoholgruppe tragen kann. In erster Linie kommen 1lonocarbllnsättren zur ller s:(>11.111"- der ileuell Salze in Die folgenden Ausführungsbeispiele zeigen, in welcher Weise die Herstellung der neuen Salze im einzelnen durchgeführt werden kann. .": Beispiel i Herstellung v-önMorphingluconatlösungdurch doppelte (:nlsetzung \Iaa stellt durch doppelte Umsetzung zu- nächst blorpllingluconat entsprechend einem Verhältnis von o,8o; g Base auf i oo Teile Wasser her, indcin man i g lVIorphinhydro- chlorid sich finit einem geringen t: berschuß von (:alciuinglttcoilat umsetzen läbt. Die erzielte Lösung enthält eine Menge voll Morphingluconat, die i""g Morphin- hydrochlorid pro Kubikzentimeter entspricht; die kleine, sich aus der doppelten Umsetzung ergebende Menge von Calciumchlorid beein- trächtigt die Wirkung des neuen Morphin- Salzes In Lösung 1I1 keiner Weise. Beispiel llerstellung einer 64ecu-ichtsprozentigen Lösung von Morphingluconat mittels Gluconsäure Man c-rhält eine sehr konzentrierte, 64ge- wichtsprozentige, wäßrige Lösung voll Mor- phin gIuconat, indem man zu 5 Gewichtsteilen liydratisici-tein Morphin 6,9 Volumteile 52(1'oiger Gluconsäure zusetzt. Durch Erhitzen der Mischung im Wasser- bad wird die Mischung nahezu homogen, und mal) erhält schließlich eine sirupartige, vollkommen klare Flüssigkeit, die in destillier- tem Wasser vollständig löslich ist. Die Aus- beute al) 64gewichtsprozentiger Morphin- gluconatlösung beträgt i2,:1 Geiuichtsteile. Beispiel 3 1-icrstellung einer Lösung, die einer 5@@;'oig-en Morphinhydro- cliloridlösting äquivalent ist 1lsin löst ohne Schwierigkeit 22,i9 Ge- «-ichtsteile von hydratisiertem Morphin in einer Menge von Gluconsäure, die sehr viel größer ist als der theoretisch erforderliche Betrag, etwa in cil);r Lösung von etwa 25Vo- lMntteilen ; Stl;oiger Säure in 15o Volumteilen destillierten Wassers. Man rührt vorsichtig und stetig, indem man das Wasserbad auf ; o erhitzt, und stellt schließlich auf ein Volumen von 55o Teilen ein. «-as einen Titer der Morphingluconat- löstutg ergibt, der einer 5o'uigen Morphin- hydrochloridlösung entspricht. Für Morphinsalze z«-eillasisclier Säuren, die der Formel C,IlI,,Os entsprechen, wie z. B. die Schleimsäure und Saccharinsäure, verfährt man in der oben angegebenen Weise, um die gewünschten Titer an Morphin zu erhalten, indem man jedesmal für 21 Gewichtsteile der jeweiligen zweibasischen Säure 6o Teile hydratisiertes Morphin verwendet.The example of gluconic acid tends, incidentally, that the invention does not rely on the presence. is fully limited to only four alcohol groups, but that the acid z. B. can wear noble fifth primary alcohol group. First and foremost, llonocarbone saturates come to the ller s: (> 11,111 "- of the ileuell salts in The following examples show in what way the manufacture of the new Salts can be carried out in detail. . ": Example i Manufacturing v-on morphine gluconate solution double (: last \ Iaa delivers through double implementation next blorplling gluconate corresponding to one Ratio of o, 8o; g base on i oo parts Water, indin man ig lVIorphine hydro- chloride has a finite t: excess from (: alciuinglttcoilat can be implemented. The obtained solution contains a lot full of morphine gluconate, which i "" g morphine corresponds to hydrochloride per cubic centimeter; the small, resulting from the double implementation resulting amount of calcium chloride affects impairs the effect of the new morphine Salt in solution 1I1 in no way. example creation a 64 e cu weight percent Solution of morphine gluconate using gluconic acid You get a very concentrated, 64- weight percent aqueous solution full of mor- phin gIuconate by adding to 5 parts by weight liydratisici-tein morphine 6.9 parts by volume 52 (1'oiger gluconic acid added. By heating the mixture in the water bath the mixture becomes almost homogeneous, and sometimes) finally gets a syrupy, completely clear liquid, which is is completely soluble in the water. From- booty al) 64 percent by weight morphine gluconate solution is i2: 1 weight parts. Example 3 1-creating a solution that a 5 @@; 'oig-en morphine hydro- cliloridlösting is equivalent 1lsin solves without difficulty 22, i9 «-Not parts of hydrated morphine in a lot of gluconic acid that very much is greater than the theoretically required Amount, about in cil); r solution of about 25Vo- share; Moist acid in 150 parts by volume distilled water. One stirs carefully and steadily by the water bath on; o heats, and puts finally to a volume of 55o parts a. «-As a titer of morphine gluconate- dissolves, that of a 50% morphine hydrochloride solution. For morphine salts z «-eillasisclier acids, which of the formula C, IlI ,, Os correspond, such as. B. the mucic acid and saccharic acid, proceed in the manner indicated above in order to obtain the desired titers of morphine, each time using 60 parts of hydrated morphine for 21 parts by weight of the respective dibasic acid.

Für Codeinsalze sind die Verfahrensweisen genau die gleichen, wobei man jedoch entsprechend dem Molekulargewicht des hydratisierten Codeins Beträge von etwa 3 z,7 Teilen hydratisiertem Codein auf z9,6 Teile Gluconsäure und 63,4 Teile des gleichen hydratisierten Codeins auf 21 Teile Schleimsäure oder Saccharinsäure nehmen muß.For codeine salts, the procedures are exactly the same, where however, amounts are given according to the molecular weight of the hydrated codeine from about 3 to 7 parts of hydrated codeine to about 9.6 parts of gluconic acid and 63.4 Parts of the same hydrated codeine to 21 parts of mucic acid or saccharic acid must take.

' Beispiel 4 Herstellung von schleimsaurem Morphin a) Man löst 2 Teile Morphinhydrochlozdd und o,72 Teile Calciummucinat in Wasser; die .auf Zoo Volumteile verdünnte Lösung entspricht in der Morp:hinwirkung einer z %igen Lösung von Morphinhydrochlorid.Example 4 Production of mucic acid morphine a) Dissolve 2 parts Morphine hydrochloride and o.72 parts calcium mucinate in water; the. on zoo volume parts diluted solution corresponds in the morph: effect of a z% solution of morphine hydrochloride.

b) Man fügt z Mol kristallisierter Schleünsäure (Zerfall: bei ungefähr 210-) 2 Mol Morphinbase zu, die in Wasser suspendiert ist. Man erhöht die Temperatur im Wasserbad auf 70° und fügt nach und nach eine wäßrige Lösung verdünnter Schleimsäure bis zum vollständigen Verschwinden .der Mozphinbase zu. Man stellt dann auf den gewünschten Alkaloidtiter .ein. Beispiel 5 Herstellung von festem Morphingluconat Man gibt 3,03g hydratisierte Morphinbase zu einer genau titrierten Lösung von Gluconsäure. Der Titer wird durch das Siedeverfahren festgestellt, und man nimmt eine solche Menge von Lösung der Säure, daß sie 1,96 g Säure auf z o bis 15 g Wasser enthält. Der Vorgang wird bei 6o' durchgeführt. Man filtriert dann ab, um :eine sehr kleine Menge von nicht gelöstem Morphin abzutrennen. Man wäscht das Filter mit Wasser aus und dampft das Wasser im Vakuum oder im Wasserbad ab. Man erhält festes Morphingluconat, das man aufnimmt und im Vakuum über Schwefelsäure trocknet. Das erzielte feste Salz ist äußerst hygroskopisch.b) One adds z mol of crystallized Schleun acid (decomposition: at about 210-) 2 mol of morphine base, which is suspended in water. The temperature in the water bath is increased to 70 ° and an aqueous solution of dilute mucic acid is gradually added until the Mozphin base has completely disappeared. The desired alkaloid titer is then set. Example 5 Preparation of solid morphine gluconate 3.03 g of hydrated morphine base are added to a precisely titrated solution of gluconic acid. The titer is determined by the boiling method, and the amount of solution of the acid taken is such that it contains 1.96 g of acid per 10 to 15 g of water. The process is carried out at 6o '. It is then filtered to: separate a very small amount of undissolved morphine. The filter is washed out with water and the water is evaporated in vacuo or in a water bath. Solid morphine gluconate is obtained, which is taken up and dried over sulfuric acid in vacuo. The solid salt obtained is extremely hygroscopic.

Claims

PATENT TO APPLICATION Process for the production of salts of opium alkaloids, in particular of morphine, characterized in that the base with .einer acid, which, like gluconic acid, contains at least four secondary alcohol groups, either by direct action of the acid on the free base or by a double one Reaction between a mineral acid salt of the alkaloid base and a salt of Acid connects.