DE69925064T2

DE69925064T2 - Gerät zum Einführen antibiotischer Pulver in den Femurmarkkanal

Info

Publication number: DE69925064T2
Application number: DE69925064T
Authority: DE
Inventors: Christopher P. Scott
Original assignee: Howmedica Osteonics Corp
Current assignee: Howmedica Osteonics Corp
Priority date: 1998-05-20
Filing date: 1999-05-19
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2019-05-20
Also published as: US6106495A; EP0958789A2; DE69925064D1; EP0958789B1; EP0958789A3

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels an einer Operationsstelle. Spezifischer ausgedrückt, betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Abgabe von Antibiotika an einer orthopädischen Operationsstelle.
Hintergrund der Erfindung
Es ist üblich, bei offenen Operationsverfahren ein Antibiotikum, Analgetikum, Wachstumsstimulans oder ein anderes chemisches Mittel an der Operationsstelle zu applizieren, bevor der Einschnitt geschlossen wird, um Infektionen zu kontrollieren, den Schmerz zu lindern, das Wachstum zu stimulieren, etc.
Eine der verheerendsten Komplikationen bei der Vollgelenkrekonstruktion ist die tiefe Sepsis. Die Behandlung eines infizierten Austauschgelenks ist aufgrund seiner Position schwierig, und lokale Gefäßverarmung resultiert aus dieser Prozedur.
Derzeitige Ansätze zur Behandlung tief sitzender Infektionen beinhalten systemische oder parenterale Behandlungsschemata mit Antibiotika und die Verwendung von mit Antibiotika imprägniertem acrylischem Knochenzement. Aufgrund der lokalen Gefäßverarmung ist es schwierig, bei Verwendung systemischer oder parenteraler Behandlungen therapeutische Spiegel in dem das Implantat umgebenden Knochen zu erreichen, ohne dabei toxische Serumkonzentrationen zu überschreiten. Die Verwendung von Antibiotika enthaltendem Knochenzement resultiert in hohen lokalen Konzentrationen, wobei toxische Serumspiegel vermieden werden, jedoch ist gezeigt worden, dass das Antibiotikum für ausgedehnte Zeitspannen (über ein Jahr) in Spurenmengen ausgewaschen wird. Die verbleibenden Spurenmengen an Antibiotika haben Bedenken hinsichtlich der Bildung resistenter Stämme aufgeworfen. Eine weitere Sorge bei der Zugabe von Antibiotika zu Knochenzement ist die mögliche Verschlechterung der mechanischen Eigenschaften des Knochenzements, dessen primäre Funktion die eines Befestigungsmaterials ist.
Gemäß dem Stand der Technik ist es wünschenswert, therapeutische Konzentrationen für eine Zeitspanne von 7 bis 10 Tagen an der Operationsstelle zu applizieren, ohne dass Restmengen an Antibiotika für längere Zeitspannen verbleiben. Es ist außerdem wünschenswert, diese hohen lokalen Konzentrationen ohne eine Erhöhung der Serumkonzentrationen zu erreichen, um so die Gefahr einer systemischen Toxizität zu verringern. Ebenfalls erstrebenswert ist ein Mittel bzw. Werkzeug für die Antibiotikabehandlung, das bei Gelenkaustausch-Prozeduren verwendet werden kann, die entweder mit oder ohne den Einsatz von Knochenzement durchgeführt werden.
Das US-Patent Nr. 5,681,289 von Wilcox et al. offenbart eine Abgabeblase, um einen geringen Volumenfluss eines flüssigen chemischen Mittels an eine orthopädische Operationsstelle zu leiten. Die Blase ist angrenzend an oder als Teil eines orthopädischen Implantats installiert. Sie steht mit einem Rohr in Verbindung, dem eine flüssige Chemikalie, wie etwa ein Antibiotikum, über eine Injektionsöffnung oder über ein implantiertes oder externes Reservoir und eine Pumpe zugeführt wird.
Die Blase kann biologisch abbaubar sein, um so die Notwendigkeit eines ausgedehnten chirurgischen Eingriffs zu ihrer Entfernung zu vermeiden. Jedoch müssen das Rohr, die Injektionsstelle, die Pumpe und das Reservoir chirurgisch entfernt werden. Darüber hinaus nimmt man an, dass die Zufuhr eines flüssigen Antibiotikums in den Oberschenkelkanal die mechanischen Eigenschaften des Knochenzements am Implantat-Schaft verschlechtern könnte.
Das US-Patent Nr. 5,433,718 betrifft eine Antibiotika abgebende intramedulläre Nagelvorrichtung. Bei einer Ausführungsform umfasst die Vorrichtung Knochenstabilisierende Mittel in Form eines mit Öffnung versehenen Rohrs. Eine antibiotische Verbindung wird in das Rohr eingebracht. Sobald dieses in den medullären Kanal eingesetzt ist, wird die antibiotische Verbindung über die Öffnungen aus dem Rohr austreten.
Die EP-A-0 436 353 betrifft eine Vorrichtung zur Aerosol-Verabreichung eines Arzneimittels unter Verwendung eines endotrachealen Rohrs.
Zusammenfassung der Erfindung
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung bereitzustellen, um ein Antibiotikum an eine orthopädische Operationsstelle abzugeben.
Es ist außerdem eine Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung zur Abgabe eines Antibiotikum an eine orthopädische Operationsstelle bereitzustellen, die kein zusätzliches Implantat erfordert, das anschließend chirurgisch entfernt werden muss.
Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung zur Abgabe eines Antibiotikums an eine orthopädische Operationsstelle bereitzustellen, die eine therapeutische Dosis eines Antibiotikums über einen vorab definierten Dosierungszeitraum, z.B. 7–10 Tage, abgeben wird.
Es ist wiederum eine weitere Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung für eine Abgabe eines Antibiotikums an eine orthopädische Operationsstelle bereitzustellen, die sich nicht negativ auf die mechanischen Eigenschaften des Knochenzements auswirken wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Vorrichtung zur Abgabe eines Antibiotikums an eine orthopädische Operationsstelle, die nach der Dosierungsperiode keine lang andauernden Restmengen an Antibiotika an der Stelle belässt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Vorrichtung für eine Abgabe eines Antibiotikums an eine orthopädische Operationsstelle, die nicht zu einer signifikanten Erhöhung der Serumspiegel führt.
In Überstimmung mit diesen Zielsetzungen, die unten im Detail diskutiert werden, beinhaltet die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung, wie sie in den Ansprüchen 1 und 12 beansprucht ist, Mittel zum Einkapseln des Antibiotikums in feine Partikel eines bioresorbierbaren Polymers, das durch Auflösung eine konstante Freisetzung des Antibiotikums über einen vorab festgelegten Dosierungszeitraum (wie etwa eine Zeitspanne von 7–10 Tagen) ergeben wird, wobei das restliche Antibiotikum anschließend erst dann freigesetzt wird, wenn das bioresorbierbare Polymer resorbiert wird; sowie Mittel zur Abgabe des fein partikulären Pulvers an der Operationsstelle als Aerosolspray.
Es ist bevorzugt, dass das Antibiotikum und das Polymer thermostabil sind, sodass die exotherme Reaktion des Knochenzements nicht zum Abbau des Polymers oder des Antibiotikums führt.
Ein geeignetes Antibiotikum für diesen Zweck ist ein Aminoglycosid, und ein geeignetes Polymer ist Polylactid-co-glycolid (PLGA).
In Situationen, in denen die Thermostabilität kein Thema ist, z.B. wenn kein Knochenzement verwendet wird, kann praktisch jedes Antibiotikum mittels der hier vorgestellten Techniken abgegeben werden, wie etwa (ohne einschränkende Bedeutung) Penicillin, etc. Weiterhin werden Fachleute schnell erkennen, dass andere bioresorbierbare Polymere problemlos anstelle von PLGA eingesetzt werden können, z.B. (ohne einschränkende Bedeutung) PLA, etc.
Eine Vorrichtung gemäß der Erfindung beinhaltet ein poröses Abgaberohr, das so dimensioniert ist, dass es bequem in einen Knochenkanal passt, und das mit einem Aerosolkanister verbunden ist, der das antibiotische Pulver gemäß der Erfindung enthält.
Eine weitere Vorrichtung gemäß der Erfindung beinhaltet ein poröses Abgaberohr, das mit abgemessenen Mengen an Antibiotikapulver vorab beladen wird, und das dazu ausgelegt ist, mit einer Druckluftquelle verbunden zu werden.
Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden Fachleuten im Bezug auf die detaillierte, in Verbindung mit den bereitgestellten Figuren betrachtete Beschreibung ersichtlich werden.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine schematische Schnittansicht einer ersten Ausführungsform einer Antibiotika-Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung;
2 ist eine schematische perspektivische Ansicht einer zweiten Ausführungsform einer Antibiotika-Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung; und
3 ist eine vergrößerte perspektivische Ansicht eines Bauelements der Antibiotika-Abgabevorrichtung aus 2.
Detaillierte Beschreibung
Gemäß der Erfindung wird ein pulverisiertes Antibiotikum hergestellt, indem das Antibiotikum in feinen Partikeln aus bioresorbierbarem Polymer eingekapselt wird.
Geeignete Verfahren zum Einkapseln eines Antibiotikums in ein resorbierbares Pulver sind in den folgenden neun Zeitschriftenartikeln offenbart:

(a) Van Hamont, J. E. et al., "Evaluation of Solvent Extraction and Solvent Evaporation Procedures for Production of Tobramycin-Releasing Microspheres", Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 23 (1996), Controlled Release Society, Inc.
(b) Martinez, B. et al., "Tetracine Release from Biodegradable Microspheres", Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 27 (1997), Controlled Release Society, Inc.
(c) Kim, J. H. et al., "The Modified Solvent Extraction Method on the Preparation of Poly(L-Lactic Acid) Microspheres", Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 24 (1997), Controlled Release Society, Inc.
(d) Bittner, B. et al., "Preparation of Protein-Loaded Poly(Lactide-Co-Glycolide) Microspheres Using an Ultrasonic Atomizer", Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 24 (1997), Controlled Release Society, Inc.
(e) Takada. S., "Novel Microencapsulation Technique for Controlled Release of a Water-Soluble Non-Basic Drug", Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 23 (1996), Controlled Release Society, Inc.
(f) Jeyanthi, R. et al., "Novel Burst Free Programmable Biodegradable Microspheres for Controlled Release of Polypeptides", Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 23 (1996), Controlled Release Society, Inc.
(g) Witschi, C., "Influence of the Preparation Method and Polymer Composition on Peptide Adsorption and Peptide Release from Biodegradable Microparticles During In Vitro Release", Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 24 (1997), Controlled Release Society, Inc.
(h) Van Hamont, J. E. et al., "Effect of PLGA End Groups on Encapsulation and Release of Tobramycin from Microspheres Produced by Organic Processes", Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 24 (1997), Controlled Release Society, Inc.
(i) Grandfils, C. et al., "Control of the Biodegradation Rate of Poly(DL-Lactide) Microparticles Intended as Chemoembolization Materials", Journal of Controlled Release 38 (1966).

Das hergestellte Antibiotikapulver wird, wenn es an eine Operationsstelle verbracht wird, durch Auflösung eine konstante Freisetzung des Antibiotikums über eine Zeitspanne von 7–10 Tagen ergeben.
Bezugnehmend auf 1 beinhaltet eine Vorrichtung 10 gemäß der Erfindung zur Abgabe des pulverisierten Antibiotikums an einer orthopädischen Operationsstelle ein poröses Rohr 12, das mit einem Aerosolbehälter 14 verbunden ist, der eine abgemessene Menge des pulverisierten Antibiotikums für eine einmalige Prozedur enthält.
Gemäß einer hier bevorzugten beispielhaften Ausführungsform ist das Rohr 12 so dimensioniert, dass es bequem in den intramedullären Kanal 16 des Oberschenkelknochens 18 passt. Das Rohr 12 ist aus einem biokompatiblen Material gefertigt, wie etwa Kunststoff oder rostfreiem Stahl, und wird durch die Perforationen 12a, die gleichmäßig um das Rohr 12 angeordnet sind, porös gemacht.
Die Vorrichtung wird während einer orthopädischen Prozedur verwendet, nachdem der Oberschenkelkanal 16 vorbereitet ist und bevor das prothetische Implantat installiert wird.
Die Vorrichtung 10 wird betätigt, indem das Rohr 12 in den IM-Kanal 16 des Oberschenkelknochens 18 eingesetzt und ein Ventil (nicht dargestellt) an dem Aerosolbehälter 14 geöffnet wird.
Das Aerosol treibt das antibiotische Pulver in das Rohr 12 und über die Perforationen 12a nach außen in die Wand des IM-Kanals 16.
Gemäß einer hier bevorzugten Ausführungsform enthält der Aerosolbehälter 14 genug Pulver und Treibmittel für eine Anwendung und erlaubt Einweggebrauch.
Nachdem das Aerosol erschöpft ist, wird die Vorrichtung 10 aus dem Oberschenkelknochen entfernt, und das prothetische Implantat wird in konventioneller Weise eingesetzt.
Das antibiotische Pulver, das dem IM-Kanal zugeführt wurde, wird nicht störend mit dem Knochenzement wechselwirken, wird unter Auflösung über 7–10 Tage kontinuierlich einen therapeutischen Spiegel an Antibiotikum in den Oberschenkelknochen abgeben und wird dabei keine lange verbleibenden Restmengen an Antibiotika in dem Oberschenkelknochen belassen.
Nun bezugnehmend auf die 2 und 3, beinhaltet eine weitere Vorrichtung 20 gemäß der Erfindung ein poröses Abgaberohr 22, das mit abgemessenen Mengen an antibiotischem Pulver 26 vorbeladen ist, und das dafür ausgelegt ist, mit einer Druckluftquelle 30 verbunden zu werden.
Das Rohr 22 kann aus einem biokompatiblen Kunststoff oder rostfreiem Stahl bestehen, die jeweils durch Perforationen 22a, die entlang der Rohrlänge gleichmäßig angeordnet sind, porös gemacht werden.
Gemäß dieser beispielhaften Ausführungsform der Erfindung ist eine Mehrzahl von ringförmigen Fächern 24 (z.B. 24a–24j) im Inneren des Rohrs 22 angeordnet und dabei entlang der Achse von einander beabstandet, wie in 2 dargestellt. Jedes Fach 24 trägt eine abgemessene Menge an antibiotischem Pulver 26, wie in 3 dargestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besitzt jedes Fach 24 eine Mehrzahl von rechteckigen Rippen 28, die dabei helfen, die Fächer im Inneren des Rohrs 22 aufeinander zu stapeln und den Fluss des Pulvers 26 aus den Perforationen 22a heraus zu lenken.
Die Vorrichtung 20 wird betrieben, indem das Rohr 22 in den IM-Kanal des Oberschenkelknochens eingesetzt wird, eine Druckluftquelle 30 an das Rohr angeschlossen wird und Druckluft in das Rohr getrieben wird. Die Druckluft befördert das antibiotische Pulver 26 heraus aus den Fächern 24 und drückt dieses Pulver durch die Perforationen 22a nach außen in die Wand des IM-Kanals.
Gemäß einer hier bevorzugten Ausführungsform enthalten die Fächer 24 genug Pulver 26 für eine Anwendung und erlauben den Einweggebrauch der Vorrichtung 20. Nach einer gemessenen Zeitspanne der Abgabe wird die Vorrichtung 20 aus dem Oberschenkelknochen entfernt, und das prothetische Implantat wird in konventioneller Weise eingesetzt.
Das antibiotische Pulver, das dem IM-Kanal zugeführt wurde, wird nicht störend mit dem Knochenzement wechselwirken, wird unter Auflösung über 7–10 Tage kontinuierlich einen therapeutischen Spiegel an Antibiotikum in den Oberschenkelknochen abgeben und wird dabei keine lange verbleibenden Restmengen an Antibiotika in dem Oberschenkelknochen belassen.
Es sind hier verschiedene Ausführungsformen eines Verfahrens und einer Vorrichtung für die Abgabe von antibiotischem Pulver an den IM-Kanal des Oberschenkelknochens beschrieben und illustriert worden.
Obwohl bestimmte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben worden sind, ist es nicht beabsichtigt, dass die Erfindung hierauf beschränkt ist, da beabsichtigt ist, dass die Erfindung in ihrem Schutzumfang so breit ist, wie es die Technik erlauben wird, und dass die Beschreibung dementsprechend zu lesen ist. Obwohl bestimmte Pulver offenbart worden sind, wird es somit ersichtlich sein, dass andere Pulver verwendet werden können. Obwohl die Erfindung für die Verwendung im IM-Kanal des Oberschenkelknochens offenbart worden ist, wird somit auch ersichtlich sein, dass die Erfindung Verwendbarkeit bei der Abgabe von Arzneimitteln in anderen Knochenkanälen besitzt.
Es wird Fachleuten daher ersichtlich sein, dass noch weitere Modifikationen an der bereitgestellten Erfindung vorgenommen werden können, ohne von dem derart beanspruchten Schutzbereich abzuweichen.

Claims

Vorrichtung (10; 20) zur Abgabe eines Arzneimittels in einen Knochenkanal (16), wobei die Vorrichtung folgendes umfasst: (a) ein poröses Rohr (12; 22), das in seinen Abmessungen an den Knochenkanal (16) angepasst ist; und (b) ein Arzneimittel, das durch das poröse Rohr (12; 22) abgegeben werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass (c) das Arzneimittel pulverisiert ist und (d) die Vorrichtung ferner eine Fluid-Druckeinrichtung (14; 30) in Form eines an das Rohr angekuppelten Aerosolbehälters umfasst, um das pulverisierte Arzneimittel durch das poröse Rohr zu drücken.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das pulverisierte Arzneimittel im Aerosolbehälter enthalten ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das pulverisierte Arzneimittel (26) im porösen Rohr (22) enthalten ist und der Aerosolbehälter vom porösen Rohr abnehmbar ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das poröse Rohr (22) eine Mehrzahl von ringförmigen Fächern (24) umfasst und das pulverisierte Arzneimittel (26) auf den Fächern enthalten ist.
Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei die ringförmigen Fächer (24) jeweils eine Mehrzahl von rechteckigen Rippen (28) aufweisen.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem pulverisierten Arzneimittel um ein Antibiotikum handelt, das so in einem bioresorbierbaren Polymeren eingekapselt ist, dass sich über eine vorbestimmte therapeutische Dosierungsperiode hinweg eine konstante Auflösung ergibt, wobei restliches Antibiotikum anschließend erst dann abgegeben wird, wenn das bioresorbierbare Polymere resorbiert worden ist.
Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei die vorbestimmte therapeutische Dosierungsperiode sieben bis zehn Tage beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das pulverisierte Arzneimittel thermostabil ist, wenn es einer exothermen Reaktion eines orthopädischen Knochenzements ausgesetzt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Antibiotikum um ein Aminoglycosid handelt.
Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem bioresorbierbaren Polymeren um Polylactid-co-glycolid (PLGA) handelt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem porösen Rohr (12; 22) um ein perforiertes Kunststoffrohr oder um ein perforiertes Rohr aus rostfreiem Stahl handelt.
Vorrichtung (20) zur Abgabe eines Arzneimittels in einen Knochenkanal (16), wobei die Vorrichtung folgendes umfasst: (a) ein poröses Rohr (22), das in seinen Abmessungen an den Knochenkanal (16) angepasst ist; und (b) ein Arzneimittel, das durch das poröse Rohr (22) abgegeben werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass (c) das Arzneimittel pulverisiert ist und in einer Mehrzahl von Positionen innerhalb des Rohrs angeordnet ist und (d) die Vorrichtung ferner eine Fluid-Kupplungseinrichtung zum Ankuppeln des Rohrs an eine Quelle eines Fluiddrucks umfasst, um das pulverisierte Arzneimittel durch das poröse Rohr zu drücken.