DE69919741T2

DE69919741T2 - Amphiphile blockcopolymere

Info

Publication number: DE69919741T2
Application number: DE69919741T
Authority: DE
Inventors: Thomas Hirt; Vernon Troy HOLLAND; Mary Jacalyn SCHREMMER; Carlton Richard BARON; Leonard Wilson TERRY; Rens Aaldert MOLENBERG
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-20
Publication date: 2005-08-25
Anticipated expiration: 2019-12-21
Also published as: EP1144484B1; CA2351377A1; JP2002533503A; AR024237A1; TW469281B; NO20013016L; NO20013016D0; WO2000037541A1; AU2099300A; ATE274542T1; DE69919741D1; EP1144484A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue vernetzbare Copolymere, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung für die Herstellung von Formteilen, insbesondere ophthalmischen Formteilen.
Das US-Patent Nr. 5 807 944 offenbart vernetzbare amphiphile Blockcopolymere, die einen hydrophoben Polysiloxan-Mittelblock enthalten, der an zwei Polyoxazolinblöcke über ein Alkylenbrückenglied geknüpft ist. Erfindungsgemäß werden – mit Hilfe eines alternativen Synthesewegs – neue vernetzbare Blockcopolymere bereitgestellt, die einen hydrophoben Block und einen oder mehrere Polyoxazolinblöcke umfassen, die an den hydrophoben Block über spezifische funktionelle Gruppen geknüpft sind. Dieser neue Syntheseweg gestattet es, spezielle vernetzbare amphiphile Blockcopolymere mit weiteren verbesserten Eigenschaften zu schaffen, die insbesondere bei der Herstellung von ophthalmischen Formteilen, wie Kontaktlinsen, wertvoll sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit gemäß einem Aspekt ein amphiphiles Blockcopolymer der Formel
worin
A ein hydrophobes Segment, ausgewählt unter einem Polysiloxan und einem Perfluoralkylpolyether, ist;
B ein hydrophiles Segment der Formel
ist, worin R₁ Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, bedeutet, p eine ganze Zahl von 2 bis 150 ist, und Q₁ ein Rest der Formel
ist, worin
X₃ für -O- oder NR'' steht, R'' Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, X₄ eine Gruppe -C(O)-O-, -O-C(O)-NH- oder NH-C(O)-O- ist, (alk) C₁-C₈-Alkylen ist, z eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, und R₁₀ C₁-C₁₂-Alkylen, Phenylen oder C₁-C₁₂-Phenylenalkylen ist;
L eine zweiwertige verknüpfende Gruppe der Formel -X₁-C(O)-NH-R₂-NH-C(O)-X₂- (3b), -X₁-C(O)-R₂-C(O)-X₂- (3c) oder -C(O)-X₁- (3e),ist, worin X₁ und X₂ jeweils unabhängig voneinander eine Gruppe -O-, -S- oder -NR₀- sind, R₀ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, R₂ lineares oder verzweigtes C₁-C₁₈-Alkylen oder unsubstituiertes oder C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxy-substituiertes C₆-C₁₀-Arylen, C₇-C₁₈-Aralkylen, C₆-C₁₀-Arylen-C₁-C₂-alkylen-C₆-C₁₀-arylen, C₃-C₈-Cycloalkylen, C₃-C₈-Cycloalkylen-C₁-C₆-alkylen, C₃-C₈-Cycloalkylen-C₁-C₂-alkylen-C₃-C₈-cycloalkylen oder C₁-C₆-Alkylen-C₃-C₈-cycloalkylen-C₁-C₆-alkylen ist;
und n eine ganze Zahl ≥ 1 ist.
Bevorzugte hydrophobe Segmente A umfassen einen Perfluoralkylpolyether oder insbesondere ein Polysiloxan.
Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst das Segment A einen Polysiloxanblock mit endständigen Alkylengruppen der Formel
ist, worin m eine ganze Zahl von 5 bis 700 ist; Alk Alkylen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, das durch -O- unterbrochen sein kann, bedeutet; 80–100% der Reste R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander C₁-C₅-Alkyl sind und 0–20% der Reste R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander C₃-C₁₂-Alkinyl, unsubstituiertes oder C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxy-substituiertes Phenyl, Fluor-(C₁-C₁₈-alkyl) oder Cyano-(C₁-C₁₂-alkyl) sind.
Entsprechend einer bevorzugten Bedeutung steht m für eine ganze Zahl von 10 bis 500, insbesondere 10 bis 300, besonders bevorzugt 20 bis 150 und insbesondere 50 bis 140.
In einer bevorzugten Bedeutung sind 80–100%, vorzugsweise 85–100%, insbesondere 90–100%, der Reste R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Alkyl mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen. Bei einer weiteren besonders bevorzugten Bedeutung sind R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils Methyl.
Entsprechend einer bevorzugten Bedeutung sind 0–20%, vorzugsweise 0–15%, insbesondere 8–10%, von R₃, R₄, R₅ und R₆ unabhängig voneinander C₃-C₈-Alkenyl, unsubstituiertes oder C₁-C₂-Alkyl- oder C₁-C₂-Alkoxy-substituiertes Phenyl, Fluor-(C₁-C₈-Alkyl), z.B. Trifluorpropyl, oder Cyano-(C₁-C₄-alkyl).
Entsprechend einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst das Sauerstoffpermeable Polymere in Segment A einen Perfluoralkyl-polyetherblock der Formel (In -(E)_k-Z-CF₂-(OCF₂)_x-(OCF₂CF₂)_y-OCF₂-Z-(E)_k (5)worin x + y eine Zahl im Bereich von 10 bis 100 sind; jedes Z unabhängig von den anderen ein zweiwertiger Rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder eine Bindung ist; jedes E unabhängig von den anderen Alkoxy, z.B. -(OCH₂CH₂)_q-, ist, worin q einen Wert von 0 bis 2 als statistischen Durchschnitt aufweist, und worin die Verknüpfung -Z-E- die Sequenz -Z-(OCH₂CH₂)_q- wiedergibt; und k für 0 oder 1 steht.
Z ist vorzugsweise eine Bindung, C₁-C₈-Alkylen oder -CONH-Phenylen, worin die Einheit -CO- an eine Gruppe CF₂ gebunden ist. Z ist besonders bevorzugt C₁-C₄-Alkylen, insbesondere Methylen.
Die Perfluoralkoxyeinheiten OCF₂ und OCF₂CF₂, die die Indices x und y in Formel (5) besitzen, können eine Random-Verteilung aufweisen. Die Summe der Indices x + y ist vorzugsweise eine Zahl im Bereich von 10 bis 50, besonders bevorzugt von 10 bis 30. Das Verhältnis x:y liegt vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 1,5, insbesondere im Bereich von 0,8 bis 1,2.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Segment A eines der vorstehend dargestellten Polymeren. Entsprechend einer weiteren Ausführungsform kann das Polymer in Segment A mehr als eine Art von Polymeren wie vorstehend dargestellt, umfassen, z.B. kann es Perfluoralkylenpolyether-Subsegmente (a) und Polysiloxan-Subsegmente (b) umfassen.
Die Segmente A der erfindungsgemäßen Prepolymeren besitzen ein durchschnittliches Molekulargewicht von beispielsweise im Bereich von etwa 1 000 bis etwa 50 000, vorzugsweise im Bereich von etwa 1 500 bis etwa 30 000, und besonders bevorzugt im Bereich von etwa 2 000 bis etwa 20 000.
Was die hydrophilen Blöcke der Formel (2) anbelangt, ist R₁ vorzugsweise C₁-C₈-Alkyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist und/oder nicht unterbrochen oder durch -O- unterbrochen ist; oder es ist C₃-C₈-Alkenyl; oder ist ein Rest -(CH₂)_1-4-O-R₈, worin R₈ für Acryloyl, Methacryloyl oder eine Gruppe -C(O)-NH-(CH₂)_2-4-O-C(O)-C(R₉)=CH₂ steht und R₉ Wasserstoff oder Methyl bedeutet. R₁ ist bevorzugter C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁-C₄-Alkyl, Trifluormethyl oder ein Rest -(CH₂)_2-4-O-R₈, worin R₈ Acryloyl, Methacryloyl oder eine Gruppe -C(O)-NH-(CH₂)-O-C(O)-C(R₉)=CH₂ bedeutet, und R₉ wie vorstehend definiert ist. R₁ ist meist bevorzugt Methyl.
p ist vorzugsweise eine ganze Zahl von 4 bis 100, bevorzugter von 4 bis 50, und insbesondere von 5 bis 20.
R'' ist vorzugsweise Methyl, Ethyl oder insbesondere Wasserstoff. X₃ in Formel (7a) ist vorzugsweise -O- oder NH-. X₃ in Formel (7b) ist vorzugsweise NH-. X₃ in Formel (7c) ist vorzugsweise -O-. X₄ ist vorzugsweise der Rest NH-C(O)-O-. R₁₀ ist vorzugsweise C₁-C₆-Alkylen oder Benzyl und bevorzugter C₁-C₄-Alkylen oder Benzyl, und meist bevorzugt Methyl, Ethyl oder Benzyl. (alk) ist vorzugsweise C₂-C₆-Alkylen und insbesondere C₂-C-Alkylen. z bedeutet vorzugsweise die Zahl 1.
Einige Beispiele für geeignete Reste Q₁ sind o-, m- oder p-Vinylbenzyl, Alkyl, Acryloyl-C₁-C₄-alkyl, insbesondere Acryloylethyl, Methacryloyl-C₁-C₄-alkyl, insbesondere Methacryloylethyl, Acrylamido-C₁-C₄-alkyl, insbesondere Acrylamidoethyl, Methacrylamido-C₁-C₄-alkyl, insbesondere Methacrylamidoethyl, Vinyloxycarbonyl-C₁-C₄-alkyl, insbesondere Vinyloxycarbonylmethyl oder Vinyloxycarbonylethyl und Vinylcarbonyl.
Q₁ als Rest, der keine vernetzbare Gruppe aufweist, ist vorzugsweise Benzyl oder insbesondere Methyl.
Die hydrophilen Blöcke der Formel (2) haben ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von beispielsweise 200 bis 20 000, vorzugsweise 250 bis 12 500, bevorzugter von 350 bis 5 000 und insbesondere 500 bis 2 500. Die erfindungsgemäßen Blockcopolymeren umfassen vorzugsweise hydrophile Segmente der Formel (2), worin die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Vorzugsangaben zutreffen.
Die Variable n in Formel (1) ist zum Beispiel eine ganze Zahl von 1 bis 20, vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 2 bis 8 und bevorzugter von 2 bis 6. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft Blockcopolymere der Formel (1), worin n die Zahl 2 besitzt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf Blockcopolymere der Formel (1), worin n eine ganze Zahl von 3 bis 8 und insbesondere 4 bis 6 ist.
Die vernetzenden Gruppen L der Formeln (3b), (3c) und (3e) sind so zu verstehen, dass die linke Bindung auf A gerichtet ist und die rechte Bindung auf B gerichtet ist.
Ist X₁ oder X₂ eine Gruppe NR₀-, ist R₀ vorzugsweise Methyl, Ethyl oder insbesondere Wasserstoff.
In den Formeln (3b), (3c) und (3e) sind X₁ und X₂ jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise eine Gruppe -O- oder NR₀- und bevorzugter -O- oder -NH-.
R₂ als Alkylen in Formel (3c) ist vorzugsweise lineares oder verzweigtes C₁-C₂-Alkylen, bevorzugter C₁-C₆-Alkylen und meist bevorzugt C-C₄-Alkylen.
R₂ als Alkylen in Formel (3b) ist vorzugsweise ein linearer oder verzweigter C₃-C₄-Alkylenrest, bevorzugter ein linearer oder verzweigter C-C₂-Alkylenrest und meist bevorzugt ein linearer oder verzweigter C₆-C₁₀-Alkylenrest. Einige bevorzugte Alkylenreste sind 1,4-Butylen, 2,2-Dimethyl-1,4-butylen, 1,5-Pentylen, 2,2-Dimethyl-1,5-pentylen, 1,6-Hexylen, 2,2,3- oder 2,2,4-Trimethyl-1,5-pentylen, 2,2-Dimethyl-1,6-hexylen, 2,2,3- oder 2,2,4- oder 2,2,5-Trimethyl-1,6-hexylen, 2,2-Dimethyl-1,7-heptylen, 2,2,3- oder 2,2,4- oder 2,2,5- oder 2,2,6-Trimethyl-1,7-heptylen, 1,8-Octylen, 2,2-Dimethyl-1,8-octylen und 2,2,3- oder 2,2,4- oder 2,2,5- oder 2,2,6- oder 2,2,7-Trimethyl-1,8-octylen.
Bedeutet R₂ Arylen, ist es zum Beispiel Naphthylen oder insbesondere Phenylen, von denen ein jedes substituiert sein kann, zum Beispiel durch C₁-C₄-Alkyl oder durch C₁-C₄-Alkoxy. Vorzugsweise ist R₂ als Arylen 1,3- oder 1,4-Phenylen, das unsubstituiert ist oder substituiert durch C₁-C₄-Alkyl oder durch C₁-C₄-Alkoxy in der ortho-Stellung zu zumindest einer Bindungsstelle. Beispiele für substituiertes Arylen sind 1-Methyl-2,4-phenylen, 1,5-Dimethyl-2,4-phenylen, 1-Methoxy-2,4-phenylen und 1-Methyl-2,7-naphthylen.
R₂ als Aralkylen ist vorzugsweise Naphthylalkylen und meist bevorzugt Phenylalkylen. Die Alkylengruppe in Aralkylen enthält vorzugsweise 1 bis 12, bevorzugter 1 bis 6 und meist bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Meist bevorzugt ist die Alkylengruppe in Aralkylen Methylen oder Ethylen. Einige Beispiele sind 1,3- oder 1,4-Benzylen, Naphth-2-yl-7-methylen, 6-Methyl-1,3- oder -1,4-benzylen und 6-Methoxy-1,3- oder -1,4-benzylen.
Ist R₂ Cycloalkylen, ist es vorzugsweise C₅-C₆-Cycloalkylen und meist bevorzugt Cyclohexylen, das unsubstituiert oder durch Methyl substituiert ist. Einige Beispiele sind 1,3-Cyclobutylen, 1,3-Cyclopentylen, 1,3- oder 1,4-Cyclohexylen, 1,3- oder 1,4-Cycloheptylen, 1,3- oder 1,4- oder 1,5-Cyclooctylen, 4-Methyl-1,3-cyclopentylen, 4-Methyl-1,3-cyclohexylen, 4,4-Dimethyl-1,3-cyclohexylen, 3-Methyl- oder 3,3-Dimethyl-1,4-cyclohexylen, 3,5-Dimethyl-1,3-cyclohexylen und 2,4-Dimethyl-1,4-cyclohexylen.
Ist R₂ Cycloalkylen-alkylen, ist es vorzugsweise Cyclopentylen, C₁-C₄-Alkylen und insbesondere Cyclohexylen-C₁-C₄-alkylen, jeweils unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert durch C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl. Bevorzugter ist die Gruppe Cycloalkylenalkylen Cyclohexylen-ethylen und meist bevorzugt Cyclohexylen-methylen, jeweils unsubstituiert oder an dem Cyclohexylenrest durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert. Einige Beispiele sind Cyclopent-1-yl-3-methylen, 3-Methyl-cyclopent-1-yl-3-methylen, 3,4-Dimethyl-cyclopent-1-yl-3-methylen, 3,4,4-Trimethyl-cyclopent-1-yl-3-methylen, Cyclohex-1-yl-3- oder -4-methylen, 3- oder 4- oder 5-Methyl-cyclohex-1-yl-3- oder -4-methylen, 3,4- oder 3,5-Dimethyl-cyclohex-1-yl-3- oder -4-methylen und 3,4,5- oder 3,4,4- oder 3,5,5-Trimethyl-cyclohex-1-yl-3- oder -4-methylen.
Ist R₂ Alkylen-cycloalkylen-alkylen, ist es vorzugsweise C₁-C₄-Alkylen-cyclopentylen-C₁-C₄-alkylen und insbesondere C₁-C₄-Alkylen-cyclohexylen-C₁-C₄-alkylen, jeweils unsubstituiert oder mono- oder polysubstituiert durch C-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl. Bevorzugter ist die Gruppe Alkylen-cycloalkylen-alkylen Ethylen-cyclohexylen-ehylen und meist bevorzugt Methylen-cyclohexylen-methylen, jeweils unsubstituiert oder an dem Cyclohexylenrest durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert. Einige Beispiele sind Cyclopentan-1,3-dimethylen, 3-Methyl-cyclopentan-1,3-dimethylen, 3,4-Dimethyl-cyclopentan-1,3-dimethylen, 3,4,4-Trimethyl-cyclopentan-1,3-dimethylen, Cyclohexan-1,3- oder -1,4-Dimethylen, 3- oder 4- oder 5-Methyl-cyclohexan-1,3- oder -1,4-dimethylen, 3,4- oder 3,5-Dimethylcyclohexan-1,3- oder -1,4-dimethylen, 3,4,5- oder 3,4,4- oder 3,5,5-Trimethylcyclohexan-1,3- oder -1,4-dimethylen.
R₂ als C₃-C₈-Cycloalkylen-C₁-C₂-alkylen-C₃-C₈-cycloalkylen oder C₆-C₁₀-Arylen-C₁-C₂-alkylen-C₆-C₁₀-arylen ist vorzugsweise C₅-C₆-Cycloalkylen-methylen-C₅-C₆-cycloalkylen oder Phenylen-methylen-phenylen, von denen ein jedes unsubstituiert oder an dem Cycloalkyl- oder Phenylring durch eine oder mehrere Methylgruppen substituiert sein kann.
Der Rest R₂ in Formel (3b) hat eine symmetrische oder vorzugsweise eine asymmetrische Struktur.
Eine bevorzugte Gruppe der verknüpfenden Gruppen L umfasst diejenigen der Formel (3b), worin R₂ lineares oder verzweigtes C₆-C₀-Alkylen, Cyclohexylen-methylen oder Cyclohexylen-methylen-cyclohexylen, jeweils unsubstituiert oder an dem Cyclohexylteil durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert, oder Phenylen oder Phenylen-methylenphenylen, jeweils unsubstituiert oder an dem Phenylteil durch Methyl substituiert, bedeutet.
Der zweiwertige Rest R₂ in Formel (3b) leitet sich vorzugsweise von einem Diisocyanat und meist bevorzugt von einem Diisocyanat ab, das ausgewählt ist unter Isophorondiisocyanat (IPDI), Toluylen-2,4-diisocyanat (TDI), 4,4'-Methylenbis-(cyclohexylisocyanat), 1,6-Diisocyanat-2,2,4-trimethyl-n-hexan (TMDI), Methylenbis-(phenylisocyanat), Methylenbis-(cyclohexyl-4-isocyanat) und Hexamethylendiisocyanat (HMDI).
Eine weitere bevorzugte Gruppe der verknüpfenden Gruppen L umfasst diejenigen der Formel (3c), worin R₂ C₁-C₆-Alkylen oder 1,3- oder 1,4-Phenylen ist.
Weitere bevorzugte verknüpfende Gruppen L umfassen -C(O)O- und -C(O)NH-.
Die Struktur der vernetzbaren Copolymeren der Erfindung können innerhalb breiter Bereiche variieren. So können sie bei einer Ausführungsform aus einem Segment A und einem Segment -L-B lediglich (Diblockcopolymere A-L-B) bestehen, oder aus einem Segment A und zwei Segmenten B, die an ihren Enden durch eine verknüpfende Gruppe L (Triblockcopolymere B-L-A-L-B) verbunden sind, oder sie können eine Kamm-Typstruktur aufweisen, worin mehrere Fragmente -L-B von einem Segment A wegführen (das natürlich weiterhin ein oder zwei endständige Segmente B tragen kann, Kamm-Blockcopolymere A(-L-B)_n), worin A, B und L die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und n eine ganze Zahl ≥ 3 ist.
Eine Gruppe der bevorzugten amphiphilen Blockcopolymeren der Erfindung sind Triblockcopolymere der Formel
worin n1 eine ganze Zahl von 2 ist, und für A, R₁, R₂, Q₁, X₁, X₂ und p die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Vorzugsangaben Gültigkeit besitzen.
Eine weitere Gruppe der bevorzugten amphiphilen Blockcopolymeren der Erfindung sind Kamm-Blockcopolymere der vorstehenden Formel (1a), worin n1 eine ganze Zahl von 3 bis 8 und vorzugsweise von 4 bis 6 ist, und für A, R₁, R₂, Q₁, X₁, X₂ und p die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Vorzugsangaben Gültigkeit besitzen.
Die erfindungsgemäßen vernetzbaren Copolymeren mit einer verknüpfenden Gruppe der Formeln (3b) oder (3c) können hergestellt werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel A-(X₁H)_n (10)(i) mit etwa n molaren Äquivalenten jeweils einer Verbindung der Formel Y-R₂-Y (11) und
umsetzt, worin Y Halogen, insbesondere Brom oder Chlor ist; oder Carboxy oder ein geeignetes Derivat hiervon, zum Beispiel eine Gruppe -C(O)OH, -C(O)OR₁₆ oder C(O)-OHal ist, worin R₁₆ zum Beispiel C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet und Halo Halogen, insbesondere Brom oder Chlor ist; oder eine Gruppe -N=C=O bedeutet; und für A, Q₁, R₁, R₂, X₁, X₂, n und p die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Vorzugsangaben Gültigkeit besitzen.
Die Reaktionen der Komponente der Formel (11) mit einer hydrophoben Verbindung der Formel (10) und mit einer hydrophilen Verbindung der Formel (12a) werden, wenn die Verbindung der Formel (11) ein Alkylhalogenid ist, beispielsweise unter Bedingungen durchgeführt, die für die Alkylierung von Aminen, Alkoholen oder Thiolen üblich sind.
Ist die Verbindung der Formel (11) eine Carbonsäure oder ein Derivat hiervon, z.B. ein Carbonsäurehalogenid, kann deren Umsetzung mit den Komponenten der Formeln (10) und (12a) unter Bedingungen durchgeführt werden, die für die Bildung von Ester, Thioestern oder Amiden gebräuchlich sind, zum Beispiel bei Temperaturen von beispielsweise –40 bis 80°C, vorzugsweise von 0 bis 50°C und meist bevorzugt von 0 bis 25°C, in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, DMSO etc., oder in einer Mischung von Wasser und einem der vorstehend genannten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxids, und sofern angebracht in Gegenwart eines Stabilisators. Geeignete Stabilisatoren sind zum Beispiel 2,6-Dialkylphenole, Hydrochinonderivate, z.B. Hydrochinon oder Hydrochinonmonoalkylether oder N-oxide, z.B. 4-Hydroxy-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-yl. Die Reaktionsdauer kann innerhalb breiter Bereiche variieren, wobei eine Dauer von zum Beispiel 30 Minuten bis zu 12 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 6 Stunden und insbesondere von 2 bis 3 Stunden, sich im Allgemeinen als praktikabel erwies.
Ist die Verbindung der Formel (11) ein Isocyanat, kann deren Umsetzung mit den Komponenten der Formeln (10) und (12a) unter Bedingungen durchgeführt werden, die für die Bildung von Urethanen oder Harnstoffen gebräuchlich sind. Im Fall der Urethanbildung ist es vorteilhaft, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchzuführen. Amine der Formel (10) oder (12a) können mit dem Diisocyanat der Formel (11) auch in einem wäßrigen Medium umgesetzt werden. Es ist besonders vorteilhaft, Diisocyanate mit Isocyanatgruppen unterschiedlicher Reaktivität zu verwenden, da die Bildung von Isomeren und Diaddukten hierdurch wesentlich unterdrückt werden kann. Die unterschiedliche Reaktivität kann zum Beispiel durch sterische Hinderung bewirkt werden.
Geeignete inerte Lösungsmittel für die Reaktion der Verbindungen der Formeln (10) und (12a) mit einer Verbindung der Formel (11) sind aprotische, vorzugsweise polare Lösungsmittel, zum Beispiel Kohlenwasserstoffe (Petrolether, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Chloroform, Methylenchlorid, Trichlorethan, Tetrachlorethan, Chlorbenzol), Ether (Diethylether, Dibutylether, Ethylenglykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Ketone (Aceton, Dibutylketon, Methylisobutylketon), Carbonsäureester und Lactone (Ethylacetat, Butyrolacton, Valerolacton), alkylierte Carbonsäureamide (N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon), Nitrile (Acetonitril), Sulfone und Sulfoxide (Dimethylsulfoxid, Tetramethylensulfon). Polare Lösungsmittel werden bevorzugt verwendet. Die Reaktionskomponenten können vorteilhaft in äquimolaren Mengen eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann zum Beispiel von –40 bis 200°C betragen. Werden Katalysatoren verwendet, können die Temperaturen vorteilhaft im Bereich von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur liegen. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel Metallsalze, wie Ferrichlorid oder Alkalimetallsalze von Carbonsäuren, tertiäre Amine, zum Beispiel (C₁-C₆-alkyl)₃-N- (triethylamin,tri-n-butylamin), N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylpiperidin, Pyridin und 1,4-Diaza-bicyclooctan. Zinnsalze erwiesen sich als besonders wirksam, insbesondere Alkylzinnsalze von Carbonsäuren, zum Beispiel Dibutylzinndilaurat und Zinndioctoat. Die Isolierung und Reinigung der hergestellten Verbindungen erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Umkristallisation oder chromatographische Reinigungsmethoden.
Die erfindungsgemäßen vernetzbaren Copolymeren mit einer verknüpfenden Gruppe der Formel (3e) können hergestellt werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel A-(Y₁)_n (10a)mit etwa n molaren Äquivalenten einer Verbindung der vorstehenden Formel (12a) umsetzt, worin Y₁ Carboxy oder ein geeignetes Derivat hiervon, zum Beispiel eine Gruppe -C(O)OH, -C(O)OR₁₆ oder -C(O)-Hal bedeutet, worin R₁₆ und Hal wie vorstehend definiert sind, und für A und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Vorzugsangaben zutreffen.
Die Umsetzung der Komponenten der Formeln (10a) und (12a) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die für die Bildung von Estern, Thioestern oder Amiden üblich sind, zum Beispiel wie vorstehend angegeben.
Die Verbindungen der Formeln (10), (10a) und (11) sind bekannte Verbindungen oder können nach aus dem Stand der Technik gut bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Polyoxazolinverbindungen der Formel (12a), die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Blockcopolymeren eingesetzt werden, sind größtenteils neu.
Die Erfindung betrifft daher entsprechend einem weiteren Aspekt Verbindungen der Formel
worin Y₂ ein Rest -X₂H ist, worin X₂ eine Gruppe -O-, -S- oder -NR₀- bedeutet, R₀ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und worin Q₁ ein Rest der Formel (7b) ist, worin R₁₀ C₁-C₁₂-Alkylen, Phenylen oder C₁-C₁₂-Phenylenalkylen bedeutet, X₃ für -O- oder NR'' steht, R'' Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist und worin X₄ eine Gruppe -C(O)-O-, -O-C(O)-NH- oder NH-C(O)-O- bedeutet, und (alk) C₁-C₈-Alkylen ist; R₁ Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl ist, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Hydroxy oder Fluor; und p eine ganze Zahl von 2 bis 150 ist.
Die Verbindungen der Formel (12c) können hergestellt werden beispielsweise indem man eine kationische Ringöffnungspolymerisation einer Verbindung der Formel
in Gegenwart einer Verbindung der Formel Q₁-An (14)in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel initiiert und die entstandene ionische Spezies der Formel
mit einem Nukleophil terminiert, das den Rest -X₂H einführt, worin An ein Rest Hal oder -OSO₂R₁₆ ist, R₁₆ gegebenenfalls substituiertes C₁-C₄-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, zum Beispiel Methyl, Trifluormethyl, unsubstituiertes oder Methyl-, Halogen- oder Nitrosubstituiertes Phenyl oder Fluor- oder Nitro-substituiertes Benzyl ist, An^– ein Anion ist, das sich ableitet von dem Rest An, und R₁, Q₁, X₂, Hal und P jeweils die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Vorzugsangaben annehmen.
Bezeichnet Q₁ einen Alkyl- oder Benzylrest, kann die katianische Ringöffnungspolymerisation der Verbindung der vorstehenden Formel (13) durch einen geeigneten Initiator herbeigeführt werden, beispielsweise durch Methyliodid, Methyl-ptoluolsulfonat, Benzylbromid oder Methyltriflat (H₃CO-SO₂-CF₃).
Geeignete dipolare aprotische Lösungsmittel für die Polymerisationsstufe sind zum Beispiel Acetonitril, Nitromethan, N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacrylamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder halogenierte organische Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, etc.
Die Polymerisationsreaktion kann bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel bei einer Temperatur von 25 bis 150°C, vorzugsweise 30 bis 120°C, und insbesondere bei 35 bis 110°C, in etwaiger Anwesenheit eines Katalysator erfolgen. Ein geeigneter Katalysator ist zum Beispiel ein Iodid, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumiodid. Die Reaktionszeiten können innerhalb breiter Bereiche variieren, wobei eine Zeitdauer von etwa 1 Stunde bis zu fünf Tagen und vorzugsweise von 2 bis 24 Stunden sich als praktikabel erwies.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (13) sind zum Beispiel aus dem US-Patent 5 807 944 bekannt. Die Verbindungen der Formel (14) sind bekannte Verbindungen oder können entsprechend per se bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Terminierung der ionischen Zwischenprodukte der Formel (15) zur Erzielung einer Verbindung, worin Y₂ Hydroxy ist, kann zum Beispiel durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (15) mit einem Alkalihydroxid, zum Beispiel Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, bei einer Temperatur von beispielsweise –40 bis 40°C, vorzugsweise 15 bis 30°C, und insbesondere bei Raumtemperatur behandelt. Das Alkalihydroxid wird geeigneterweise in Form einer Lösung, zum Beispiel einer wässrigen Lösung oder einer Lösung in einem C₁-C₄-Alkanol wie Methanol oder Ethanol zu der Verbindung der Formel (15) oder zu einer Lösung oder Reaktionsmischung, die die Verbindung der Formel (15) enthält, zugegeben. Die Reaktionszeiten sind nicht kritisch und betragen zum Beispiel von 30 Minuten bis zu 5 Stunden und vorzugsweise von 1 bis 2 Stunden. Die Einführung der Hydroxygruppe kann auch unter Verwendung von Wasser mit oder ohne Zusatz einer Base und/oder eines Ionenaustauscherharzes erfolgen.
Die Terminierung der ionischen Zwischenprodukte der Formel (15) mit einer Amino- oder Amingruppe Y₂ kann mit Ammoniak oder einem organischen Amin erfolgen. Beispielsweise kann die Verbindung der Formel (15) mit N-Methylethylendiamin in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie in Acetonitril bei niedriger Temperatur zum Beispiel bei einer Temperatur von –50 bis 0°C und vorzugsweise bei etwa –35°C, behandelt werden, um eine Verbindung der Formel (12) zu erzielen, worin Y₂ Amino ist.
Die Terminierung der ionischen Zwischenprodukte der Formel (15) mit einer Thiolgruppe Y₂ kann zum Beispiel analog zu Y. Shimano et al., J. Polym. Sci., Polym. Chem., 1995, 33, 2715, durch Behandlung einer Verbindung der Formel (15) mit NaSH erfolgen.
Das Molekulargewicht der erfindungsgemäßen Copolymeren ist innerhalb weiter Bereiche nicht kritisch. Vorzugsweise besitzt jedoch das Prepolymere ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von etwa 1 400 bis 200 000, vorzugsweise von 2 000 bis 100 000 und insbesondere von 2 500 bis 50 000 und meist bevorzugt von 3000 bis 25 000.
Die Prepolymeren der Formel (1) sind vernetzbar, jedoch sind sie unvernetzt oder zumindest im Wesentlichen unvernetzt. Zusätzlich sind sie stabil, das heißt es findet keine spontane Vernetzung als Ergebnis einer Homopolymerisation statt.
Die erfindungsgemäßen Prepolymeren der Formel (1) sind auf kontrollierte und außerordentlich wirksame Weise, insbesondere durch Photovernetzung, vernetzbar.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher weiterhin ein Polymeres, das erhalten werden kann durch Photovernetzung eines Prepolymeren der Formel (1) in Gegenwart oder vorzugsweise in Abwesenheit eines zusätzlichen Vinylcomonomeren. Diese vernetzten Polymeren sind wasserlöslich.
Bei der Photovernetzung wird ein Photoinitiator der zur Initiierung einer über freie Radikale ablaufenden Vernetzung befähigt ist, geeigneterweise zugesetzt. Beispiele hiervon sind dem Fachmann vertraut, wobei geeignete Photoinitiatoren, die speziell erwähnt werden können, Benzoinmethylether, 1-Hydroxycyclohexylphenylketon, Darocure 1173 oder Irgacure-Typen sind. Die Vernetzung kann durch aktinische Strahlung, z.B. UV-Licht, oder ionisierende Strahlung, z.B. gamma-Strahlen oder Röntgenstrahlen, erfolgen. Die Menge des Photoinitiators kann innerhalb breiter Bereiche gewählt werden, wobei sich eine Menge von bis zu 0,05 g/g Polymeres und insbesondere von bis zu 0,003 g/g Polymeres als vorteilhaft erwies.
Das vernetzbare Copolymere der Formel (1) wird in das Vernetzungsverfahren vorzugsweise in reiner Form eingebracht, insbesondere im Wesentlichen frei von unerwünschten Bestandteilen, wie zum Beispiele frei von monomeren, oligomeren oder polymeren Ausgangsverbindungen, die zur Herstellung des Prepolymeren verwendet werden, und/oder frei von Nebenprodukten, die während der Herstellung des Prepolymeren gebildet werden, und/oder frei von Nebenprodukten, die während der Herstellung des Prepolymeren gebildet werden. Diese Prepolymeren in reiner Form werden vorteilhaft erhalten, indem man sie zuvor in per se bekannter Weise reinigt, zum Beispiel durch Ausfällen mit einem geeigneten Lösungsmittel, Filtration und Waschen, Extraktion in einem geeigneten Lösungsmittel, Dialyse, reverse Osmosen (RO) oder Ultrafiltration, wobei reverse Osmosen und Ultrafiltration besonders bevorzugt sind.
Die bevorzugten Reinigungsverfahren für die erfindungsgemäßen Prepolymeren, reverse Osmosen und Ultrafiltration, können in per se bekannter Weise durchgeführt werden. Bei der Ultrafiltration und den reversen Osmosen ist es möglich, dass diese wiederholt durchgeführt werden, zum Beispiel von zwei bis zu zehn Mal. Alternativ können die Ultrafiltration und reversen Osmosen auch kontinuierlich durchgeführt werden, bis der gewünschte Reinheitsgrad erzielt ist. Der ausgewählte Reinheitsgrad kann grundsätzlich so hoch wie gewünscht sein.
Die Copolymeren der Formel (1) können zum Beispiel in Form einer Lösung oder einer Mesophase vernetzt werden.
Eine Ausführungsform der Erfindung bezieht sich auf die Photopolymerisation der Blockcopolymeren der Erfindung in Lösung, vorzugsweise in einem oder mehreren verschiedenen organischen Lösungsmitteln oder in einer Mischung von Wasser und einem oder mehreren verschiedenen organischen Lösungsmitteln. Geeignete Lösungsmittel sind im Prinzip sämtliche Lösungsmittel, die die erfindungsgemäßen Polymeren und ein etwaiges Vinylcomonomeres, das zusätzlich verwendet werden kann, lösen, z.B. Alkohole wie C₁-C₆-Alkanole, z.B. n- oder Isopropanol, Ethanol oder Methanol, Carbonsäureamide wie Dimethylformamid, Ether wie Diglyme, oder Dimethylsulfoxid, und Mischungen geeigneter Lösungsmittel, z.B. Mischungen von Wasser mit einem Alkohol, z.B. eine Wasser/Propanol-, Wasser/Ethanol- oder Wasser/Methanol-Mischung.
Entsprechend dieser Ausführungsform der Erfindung wird die Photovernetzung vorzugsweise aus einer Lösung durchgeführt, die (i) ein oder mehrere erfindungsgemäße Prepolymere, die als Ergebnis der bevorzugten Reinigungsstufe, Ultrafiltration, erhalten werden können, (ii) ein oder mehrere Lösungsmittel ausgewählt unter einem C₁-C₆-Alkanol, einem Carbonsäureamid, Dimethylsulfoxid, Diglyme und Wasser, und gegebenenfalls (iii) ein zusätzliches Vinylcomonomeres umfasst. Zum Beispiel wird die Photovernetzung der Prepolymeren in Ethanol oder n- oder Isopropanol durchgeführt.
Das Vinylcomonomere, das erfindungsgemäß bei der Photovernetzung verwendet werden kann, kann hydrophil oder hydrophob sein oder es kann eine Mischung eines hydrophoben und eines hydrophilen Vinylmonomeren sein. Geeignete Vinylmonomere umfassen insbesondere solche, die üblicherweise bei der Herstellung von Kontaktlinsen eingesetzt werden. Der Ausdruck "hydrophiles Vinylmonomer" ist so zu verstehen, dass es ein Monomeres bedeutet, welches typischerweise als Homopolymer ein Polymer bildet, das wasserlöslich ist oder imstande ist, zumindest 10 Gew.-% Wasser zu absorbieren. Analog ist der Ausdruck "hydrophobes Vinylmonomer" dahingehend zu verstehen, dass er ein Monomer be deutet, welches typischerweise als Homopolymer ein Polymeres bildet, welches wasserunlöslich ist oder imstande ist, weniger als 10 Gew.-% Wasser zu absorbieren.
Der Anteil der Vinylcomonomeren beträgt, sofern verwendet, vorzugsweise 0,5 bis 80 Einheiten Prepolymer der Formel (1), insbesondere 1 bis 30 Einheiten des Vinylcomonomeren je Prepolymereinheit der Formel (1) und meist bevorzugt 5 bis 20 Einheiten je Prepolymeren der Formel (1).
Es ist auch bevorzugt, ein hydrophobes Vinylcomonomer oder eine Mischung eines hydrophoben Vinylcomonomeren mit einem hydrophilen Vinylcomonomer zu verwenden, wobei die Mischung zumindest 50 Gew.-% eines hydrophoben Vinylcomonomeren enthält. Auf diese Weise können die mechanischen Eigenschaften des Polymeren verbessert werden, ohne dass der Wassergehalt merklich reduziert wird. Im Prinzip jedoch sind sowohl herkömmliche hydrophobe Vinylcomonomere als auch herkömmliche hydrophile Vinylcomonomere zur Copolymerisation mit einem Prepolymeren der Formel (1) geeignet.
Geeignete hydrophobe Vinylcomonomere umfassen, ohne dass dies eine erschöpfende Liste darstellt, C₁-C₁₈-Alkylacrylate und -methacrylate, C₃-C₁₈-Alkylacrylamide und -methacrylamide, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinyl-C1-C18-alkanoate, C₂-C₁₈-Alkene, C₂-C₁₈-Haloalkene, Styrol, C₁-C₆-Alkylstyrol, Vinylalkylether, worin der Alkylteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, C₂-C₁₀-Perfluoralkylacrylate und -methacrylate oder entsprechend teilweise fluorierte Acrylate und Methacrylate, C₃-C₁₂-Perfluoralkyl-ethylthinylaminoethylacrylate und -methacrylate, Acryloxy- und Methacryloxy-alkylsiloxane, N-Vinylcarbazol, C₁-C₁₂-Alkylester der Maleinsäure, Fumarsäure, Itakonsäure, Mesakonsäure und ähnliche. Bevorzugt sind zum Beispiel C₁-C₄-Alkylester von vinylisch ungesättigten Carbonsäuren mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Vinylester von Carbonsäuren mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für geeignete hydrophobe Vinylcomonomere umfassen Methylacrylat, Ethylacrylat, Propylacrylat, Isopropylacrylat, Cyclohexylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Propylrmethacrylat, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbuty rat, Vinylvalerat, Styrol, Chloropren, Vinylchlorid, Vinylidenchlorid, Acrylnitril, 1-Buten, Butadien, Methacrylnitril, Vinyltoluol, Vinylethylether, Perfluorhexylethylthiocarbonylaminoethylmethacrylat, Isobornyhnethacrylat, Trifluorethylmethacrylat, Hexafluorisopropylmethacrylat, Hexafluorbutylmethacrylat, Tris-trimethylsilyloxysilylpropyhnethacrylat, 3-Methacryloxypropylpentamethyldisiloxan und Bis-(methacryloxypropyl)-tetramethyldisiloxan.
Geeignete hydrophile Vinylcomonomere umfassen, ohne dass die Aufzählung eine erschöpfende Liste darstellt, Hydroxy-substituierte Niedrigalkylacrylate und -methacrylate, Acrylamid, Methacrylamid, Niedrigalkylacrylamid und -methacrylamid, ethoxylierte Acrylate und Methacrylate, Hydroxy-substituierte Niedrigalkylacrylamide und Methacrylamide, Hydroxy-substituierte Niedrigalkylvinylether, Natriumethylensulfonat, Natriumstyrolsulfonat, 2-Acrylamido-2-methylpropansulfonsäure, N-Vinylpyrrol, N-Vinylsuccinimid, N-Vinylpyrrolidon, 2- oder 4-Vinylpyridin, Acrylsäure, Methacrylsäure, Amino- (die Bezeichnung "Amino" umfasst auch quaternäres Ammonium), Mono-niedrigalkylamino- oder Di-niedrigalkylamino-niedrigalkylacrylate und -methacrylate, Allylalkohol und ähnliche. Bevorzugt sind zum Beispiel Hydroxy-substituierte C₂-C₄-Alkyl-(meth)acrylate, fünf- bis siebengliedrige N-Vinyllactame, N,N-Di-C₁-C₄-Alkyl-(meth)acryylamide und vinylisch ungesättigte Carbonsäuren mit insgesamt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für geeignete hydrophile Vinylcomonomere umfassen Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethylacrylat, Acrylamid, Methacrylamid, N,N-Dimethylacrylamid, Allylalkohol, Vinylpyridin, Vinylpyrrolidin, Glyzerinmethacrylat, N-(1,1-Dimethyl-3-oxobutyl)acrylamid und ähnliche.
Bevorzugte hydrophobe Vinylcomonomere sind Methylmethacrylat und Vinylacetat. Bevorzugte hydrophile Vinylcomonomere sind 2-Hydroxyethylmethacrylat, N-Vinylpyrrolidon, Acrylamid und N,N-Dimethylacrylamid. Meist bevorzugt wird die Vernetzung der Copolymeren der Formel (1) in Abwesenheit eines vinylischen Comonomeren durchgeführt.
Entsprechend einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Copolymeren der Formel (1) zuvor in eine Mesophase übergeführt, die zumindest teilweise bikontinuierlich ist, und die Mesophase wird dann einer Photovernetzung unterzogen.
Die Bezeichnung Mesophase in vorliegendem Zusammenhang ist dahingehend zu verstehen, dass sie eine thermodynamisch stabile Mischung einer amphiphilen Substanz wie eines vernetzbaren Blockcopolymeren der Formel (1) und einer wässrigen Lösung oder eine Schmelze eines zuvor erwähnten vernetzbaren amphiphilen Blockcopolymeren, die in jedem Fall eine selbst beigesteuerte Mikrostruktur aufweist, bedeutet. Mesophasen sind typischerweise homogene und optisch transparente Mischungen, die in Einzelphasenregionen des Phasendiagramms der Komponenten, auf denen das System beruht, liegen. Diese Einzelphasen können von flüssig-kristalliner Natur (wie lamellar, hexagonal oder kubisch) sein, was eine geordnete Kompartimentierung der Komponenten in der Mischung mit einer geometrischen regulären und wiederholten Struktur anzeigt, oder sie können von nicht-kristalliner Natur sein, worin die Kompartimentierung statistisch und isotrop ist. Ein Beispiel für diesen letztgenannten Typ von Mesophasen wird durch Mikroemulsionen repräsentiert. Demzufolge können zahlreiche Mikrostrukturen innerhalb der allgemeinen Klasse der Mesophasen auftreten. Innerhalb der vorliegenden Erfindung sind Mesophasen mit einer flüssigen kristallinen Mikrostruktur bevorzugt. Die Mesophasen des beanspruchten Verfahrens liegen somit vorzugsweise in Einzelphasenbereichen des Phasendiagramms, das eine kristalline Struktur und meist bevorzugt eine kubische Struktur, zeigt.
Zusätzlich sind die Mesophasen dieser Ausführungsform zumindest teilweise bikontinuierlich, das heißt die Mischung besitzt zumindest zwei teilweise bikontinuierliche Phasen, zum Beispiele eine Sauerstoff-permeable und eine Ionen-permeable Phase, die miteinander vermengt sind.
Der vorliegend verwendete Begriff "Phase" bezieht sich auf einen Bereich einer im Wesentlichen einheitlichen Zusammensetzung, die ein eigenständiger und physikalisch separater Teil eines heterogenen polymeren Materials ist. Der Begriff "Phase" beinhaltet jedoch nicht, dass das beschriebene Material eine chemisch reine Substanz ist, sondern lediglich, dass sich bestimmte Masse-Eigenschaften signifikant von den Eigenschaften einer anderen Phase innerhalb des Materials unterscheiden. So bezieht sich im Hinblick auf die Polymerenkomponenten eines ophthalmischen Formteils, wie Linsen, einen Ionen-permeable Phase auf einen Bereich, der im Wesentlichen lediglich aus einem Ionen-permeablen Polymeren (und Wasser, wenn hydratisiert) besteht, während sich eine Sauerstoff-permeable Phase auf einen Bereich bezieht, der im Wesentlichen lediglich aus Sauerstoff-permeablem Polymeren (und vielleicht einer geringen Menge Wasser, wenn hydratisiert) besteht.
Der vorliegend verwendete Ausdruck "bikontinuierliche Phasen" bezieht sich auf zumindest zwei Bereiche, jeweils einer im Wesentlichen einheitlichen Zusammensetzung, die sich voneinander unterscheiden, und von denen ein jeder seine individuellen Eigenschaften zeigt. Mit Bezug auf ophthalmische Formteile, wie Kontaktlinsen, wurde gefunden, dass es höchst wünschenswert ist, bikontinuierliche Phasen eines Sauerstoff-permeablen Polymeren und eines Ionen-permeablen Polymeren vorliegen zu haben, die Linsen mit zwei kontinuierlichen Wegen oder Kombinationen von kontinuierlichen Wegen ergeben, die sich von der inneren Oberfläche der Linsen zur Außenoberfläche der Linsen erstrecken. Diese zwei kontinuierlichen Wege stellen sicher, dass das Linsenmaterial sowohl eine hohe Sauerstoffdurchlässigkeit als auch Ionen- oder Wasserpermeabilität aufweist.
Die Mesophasen können aus einer Schmelze von einem oder mehreren verschiedenen Prepolymeren der Formel (1) und gegebenenfalls weiteren Komponenten, oder vorzugsweise aus (i) einem oder mehreren verschiedenen Prepolymeren der Formel (1), (ii) einer wässrigen Lösung und gegebenenfalls (iii) weiteren Komponenten hergestellt werden.
(ii) wässrige Lösung;
Die wässrige Lösung, die zugegeben wird, um die Mesophase zu bilden, kann reines Wasser oder eine Mischung von Wasser und einem oder mehreren Wasser-mischbaren Lösungsmitteln und/oder Salzen sein.
(ii-a) Wasser-mischbare organische Lösungsmittel;
Beispiele für geeignete Lösungsmittel, die zu der Mesophase zugegeben werden können, sind ein einwertiger oder mehrwertiger Alkohol, zum Beispiel ein C₁-C₈-Alkohol wie n-Butanol, n-Propanol, Ethanol oder Methanol oder ein mehrwertiger Alkohol wie Glyzerin oder Glykol; ein Ether oder Polyether wie Diglyme, Butylcellosolve^®, Butylcarbitol^®, Hexylcellosolve^® oder Hexylcarbitol^®; ein Carbonsäureamid, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid; Aceton, Acetonitril; Dimethylsulfoxid; oder Mischungen hiervon. Vorzugsweise umfasst die wässrige Lösung nicht ein weiteres organisches Lösungsmittel oder umfasst einen C₁-C₄-Alkohol, zum Beispiel Ethanol oder Methanol als weiteres organisches Lösungsmittel. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfasst die wässrige Lösung nicht ein weiteres organisches Lösungsmittel.
(ii-b) Salze;
Salze, die in der wässrigen Lösung, die zur Bildung der erfindungsgemäßen Mesophasen verwendet wird, enthalten sein können, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, physiologisch verträgliche Salze wie Puffersalze, die innerhalb des Gebiets der Kontaktlinsenpflege üblich sind, zum Beispiel Phosphatsalze, oder isotonisierende Mittel, die innerhalb des Gebiets der Kontaktlinsenpflege üblich sind, wie Alkalihalogenide, zum Beispiel Natriumchlorid oder Mischungen hiervon.
Werden Salze zugegeben, besitzt die wässrige Salzlösung zum Beispiel eine Osmolarität von etwa 200 bis 450 Milliosmol in 1 000 ml (Einheit: mOsm/l), vorzugsweise eine Osmolarität von etwa 250 bis 350 mOsm/l, und insbesondere etwa 300 mOsm/l.
Ein Beispiel für eine besonders geeignete wässrige Salzlösung der Erfindung ist ein künstliches, vorzugsweise gepuffertes Tränenfluid, das hinsichtlich des pH-Werts und der Osmolarität an die natürliche Tränenflüssigkeit angepasst ist, zum Beispiel eine Natriumchloridlösung, die ungepuffert ist, oder die vorzugsweise gepuffert ist, beispielsweise durch einen Phosphatpuffer, und die eine Osmolarität besitzt, die der Osmolarität der menschlichen Tränenflüssigkeit entspricht.
Die zur Bildung der Mesophasen der Erfindung verwendete wässrige Lösung ist vorzugsweise eine reine Lösung, was eine Lösung bedeutet, die frei oder im Wesentlichen frei ist von unerwünschten Bestandteilen. Besonders bevorzugte Beispiele für solche Lösungen sind reines Wasser oder eine künstliche Tränenflüssigkeit, wie vorstehend definiert.
(iii) Etwaige weitere Komponenten:
Etwaige weitere Komponenten, die zur Herstellung der Mesophasen außer dem vernetzbaren Blockcopolymeren der Formel (1) und der wässrigen Lösung verwendet werden, sind zum Beispiel: (iii-a) ein Photoinitiator, zum Beispiel einer der vorstehend erwähnten Photoinitiatoren; (iii-b) ein Tensid, das ein beliebiges herkömmliches, nicht-ionisches, kationisches oder zwitterionisches Tensid, welches aus dem Stand der Technik bekannt ist, sein kann; (iii-c) ein hydrophobes oder hydrophiles Comonomer, worin die vorstehend angegebenen Bedeutungen und Vorzugsangaben zutreffen; oder (iii-d) ein pharmazeutisch wirksames Mittel, zum Beispiel ein Protein, Enzym, Vitamin, Desinfektionsmittel, Bakterizid oder ähnliches.
Die erfindungsgemäßen Mesophasen können hergestellt werden, indem man einfach geeignete Mengen des Prepolymeren der Formel (1), der wässrigen Lösung und gegebenenfalls weiterer Komponenten in beliebiger Reihenfolge bei einer Temperatur von zum Beispiel 0 bis 100°C, vorzugsweise 10 bis 50°C und insbesondere 15 bis 40°C, mischt. Die Mesophasen können sich spontan oder nach Rühren und/oder Stehenlassen während einer geeigneten Dauer bilden. Zum Beispiel werden die Komponenten, die die Mesophase bilden, etwa 1 Minute bis zu einer Woche, vorzugsweise 30 Minuten bis zu 5 Tagen und meist bevorzugt 2 Stunden bis zu 3 Tagen, gemischt, um eine Mesophase zu bilden, die für die weitere erfindungsgemäße Verarbeitung verwendungsbereit ist.
Entsprechend einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann eine Mesophase erhalten werden, indem man einfach eine Schmelze des Prepolymeren und gegebenenfalls weiterer Komponenten in Abwesenheit einer wässrigen Lösung, die speziell für Prepolymere mit niedrigem Schmelz- oder Glasübergangspunkt geeignet ist, herstellt.
Die erfindungsgemäßen Mesophasen umfassen zum Beispiel 10 bis 100 Gew.-% Prepolymer(e) der Formel (1), etwa 0 bis etwa 90 Gew.-% wässrige Lösung und 0 bis 40 Gew.-% weitere Komponenten. Vorzugsweise umfassen die bikontinuierlichen Mesophasen der Erfindung etwa 30 bis etwa 85 Gew.-% Prepolymer(e) der Formel (1), etwa 15 bis etwa 70 Gew.-% wässrige Lösung und 0 bis 10 Gew.-% weitere Komponenten. Besonders bevorzugte Mesophasen umfassen 30 bis 75 Gew.-% Prepolymer(e) der Formel (1) und 25 bis 70 Gew.-% wässrige Lösung.
Die ein Blockcopolymer der Formel (1) umfassenden Lösungen oder Mesophasen können auf an sich bekannte Weise verarbeitet werden, um Formteile, insbesondere Kontaktlinsen, zu bilden, zum Beispiel indem man die Photovernetzung der Prepolymeren der Erfindung in einer geeigneten Form, insbesondere einer Form für Kontaktlinsen, durchführt. Zum Beispiel wird die Lösung oder Mesophase in eine ophthalmische Form auf an sich bekannte Weise eingebracht, wie beispielsweise durch übliches Dosieren, zum Beispiel durch tropfenweises Einbringen oder durch Extrusion. Geeignete Formen sind allgemein übliche Kontaktlinsenformen, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind. So können erfindungsgemäß Kontaktlinsen beispielsweise auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, zum Beispiel in einer herkömmlichen "spin-casting mould", wie zum Beispiel in US-A-3 408 429 beschrieben, oder mit Hilfe des sogenannten "Full-Mould"-Verfahrens in einer statischen Form, wie zum Beispiel in US-A-4 347 198 beschrieben. Geeignete Formen sind zum Beispiel aus Polypropylen hergestellt. Quarz, Saphirglas und Metalle beispielsweise sind geeignete Materialien für wiederverwendbare Formen.
Die Vernetzung kann in der Form eingeleitet werden, zum Beispiel durch aktinische Strahlung, wie zum Beispiel UV-Licht, oder durch ionisierende Strahlung, wie zum Beispiel gamma-Strahlung, Elektronenstrahlung oder Röntgenstrahlung. Die Vernetzung kann, sofern geeignet, auch thermisch oder elektrochemisch eingeleitet werden. Zu beachten ist die Tatsache, dass die Vernetzung in sehr kurzer Zeitdauer durchgeführt werden kann, zum Beispiel innerhalb ≤ 60 Minuten, vorzugsweise ≤ 20 Minuten, bevorzugter ≤ 5 Minuten und sogar bevorzugter innerhalb ≤ 1 Minute, insbesondere innerhalb bis zu 30 Sekunden, und ganz bevorzugt wie in den Beispielen beschrieben.
Die Öffnung der Form so dass der Formgegenstand aus der Form entnommen werden kann, kann auf an sich bekannte Weise erfolgen.
Die aus den Blockcopolymeren der Formel (1) erhältlichen Formgegenstände sind vorzugsweise zumindest teilweise bikontinuierlich, das heißt, die Formgegenstände besitzen, wie vorstehend festgestellt, zumindest zwei teilweise bikontinuierliche Phasen, zum Beispiel eine Sauerstoff-permeable und eine Ionen-permeable Phase, die miteinander vermengt sind.
Die Erfindung betrifft daher weiterhin Formgegenstände, die ein vernetztes Blockcopolymeres der Formel (1) umfassen oder vorzugsweise aus diesen im Wesentlichen bestehen. Weitere Beispiele für Formgegenstände der Erfindung sind, abgesehen von den Kontaktlinsen, biomedizinische oder spezielle ophthalmische Formgegenstände, zum Beispiel Intraokularlinsen, künstliche Hornhaut, Augenverbände, Formteile für die Verwendung in der Chirurgie wie Herzklappen, künstliche Arterien oder ähnliches, und Filme und Membranen, z.B. Membranen zur Kontrolle der Diffusion, Photo-strukturierbare Filme für die Informationsspeicherung, oder Photoresistmaterialien, z.B. Membranen oder Formteile für Ätzresiste oder Siebdruckresiste.
Wenn das erfindungsgemäß hergestellte Formteil eine Kontaktlinse ist und die letztere unter lösungsfreien Bedingungen aus einem zuvor gereinigten Prepolymeren der Erfindung hergestellt worden ist, dann ist es normalerweise zur Entfernung des Formteils unnötig, dass sich Reinigungsstufen anschließen, z.B. eine Extraktion, da die verwendeten Prepolymeren keinerlei unerwünschte Bestandteile mit niedrigem Molekulargewicht enthalten. Demzufolge ist das vernetzte Produkt frei oder im Wesentlichen frei von solchen Bestandteilen und die anschließende Extraktion kann unterbleiben. Die Kontaktlinsen können demzufolge in verwendungsbereite Kontaktlinsen direkt auf herkömmliche Weise durch Hydratation übergeführt werden. Geeignete Hydratationsformen, die imstande sind, verwendungsbereite Kontaktlinsen mit einem weiten Bereich an Wassergehalt zu bilden, sind dem Fachmann aus dem Stand der Technik bekannt. Die Kontaktlinsen werden gequollen, zum Beispiel in Wasser, in einer wässrigen Salzlösung, insbesondere in einer wässrigen Salzlösung mit einer Osmolarität von etwa 200 bis 450 Milliosmol in 1 000 ml (Einheit: mosm/l), vorzugsweise circa 250 bis 350 mosm/l und insbesondere circa 300 mosm/l, oder in einer Mischung von Wasser oder einer wässrigen Salzlösung mit einem physiologisch verträglichen polaren organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Glyzerin. Das Quellen des Prepolymeren in Wasser oder in einer wässrigen Salzlösung ist bevorzugt.
Die zur Hydratation verwendeten wässrigen Salzlösungen sind vorteilhaft Lösungen von physiologisch tolerierbaren Salzen, wie Puffersalzen, die im Bereich der Kontaktlinsenpflege üblich sind, z.B. Phosphatsalze, oder isotonisierende Mittel, die im Bereich der Kontaktlinsenpflege üblich sind, wie insbesondere Alkalimetallhalogenide, z.B. Natriumchlorid, oder Lösungen von Mischungen hiervon. Ein Beispiel für eine besonders geeignete Salzlösung ist eine synthetische, vorzugsweise gepufferte Tränenflüssigkeit, die der natürlichen Tränenflüssigkeit hinsichtlich pH-Wert und Osmolarität angepasst worden ist, z.B. eine nicht-gepufferte oder vorzugsweise gepufferte, zum Beispiel Phosphatpuffergepufferte, Natriumchloridlösung, deren Osmolarität und pH-Wert der Osmolarität und dem pH-Wert der menschlichen Tränenflüssigkeit entsprechen.
Die vorstehend definierten Hydratationsfluide sind vorzugsweise rein, das heißt frei oder im Wesentlichen frei von unerwünschten Bestandteilen. Meist bevorzugt ist die Hydratationsflüssigkeit reines Wasser oder eine synthetische Tränenflüssigkeit, wie vorstehend beschrieben.
Ist das erfindungsgemäß hergestellte Formteil eine Kontaktlinse und wurde die letztgenannte aus einer wässrigen Mesophase eines zuvor gereinigten Prepolymeren der Erfindung hergestellt, wird das vernetzte Produkt ebenfalls keinerlei lästige Verunreinigungen enthalten. Normalerweise besteht daher kein Bedarf für eine anschließende Extraktion. Da die Vernetzung in einem wässrigen Medium durchgeführt wird, besteht ebenfalls kein Bedarf für eine anschließende Hydratation. Entsprechend der vorteilhaften Ausführungsform zeichnen sich daher die durch dieses Verfahren erhältlichen Kontaktlinsen dadurch aus, dass sie für die beabsichtigte Verwendung ohne Extraktion oder Hydratation geeignet sind.
Der Ausdruck "beabsichtigte Verwendung" ist in diesem Zusammenhang insbesondere dahingehend zu verstehen, dass die Kontaktlinsen in das menschliche Auge eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäßen Copolymeren sind insbesondere zur Herstellung von in Massenfertigung erzielten Gegenständen, wie zum Beispiel Kontaktlinsen, geeignet, die für kurze Zeit, zum Beispiel während eines Monats, einer Woche oder gerade nur eines Tages, getragen werden und dann durch neue Linsen ersetzt werden. Dies ist insbesondere deswegen der Fall, weil die aus einer Mesophase der Copolymeren hergestellten Kontaktlinsen für die beabsichtigte Verwendung ohne anschließende Behandlungsstufen, wie Extraktion oder Hydratation, eingesetzt werden können.
Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäß erhältlichen Kontaktlinsen ein Spektrum an ungewöhnlichen und außerordentlich vorteilhaften Eigenschaften und sind daher geeignet für eine verlängerte Dauer des Tragens (bloße Verlängerung des Tragens, d.h. sieben Tage oder mehr). Unter diesen Eigenschaften sind zum Beispiel ihre ausgezeichnete Kompatibilität mit der menschlichen Hornhaut und Tränenflüssigkeit, nötigenfalls nach geeigneter Oberflächenbehandlung (z.B. Beschichtung), die auf einem ausgewogenen Verhältnis zwischen Wassergehalt, Sauerstoffpermeabilität, Ionenpermeabilität und mechanischen und absorptiven Eigenschaften beruht. Dies führt zu einem hohen Komfort unter Abwesenheit einer Irritation und allergischer Effekte. Auf Grund ihrer günstigen Permeabilitätseigenschaften hinsichtlich Gasen (CO₂ und O₂), verschiedenen Salzen, Nährstoffen, Wasser und verschiedenen anderen Komponenten der Tränenflüssigkeit, besitzen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Kontaktlinsen keine Wirkung oder im Wesentlichen keine Wirkung auf die natürlichen metabolischen Prozesse in der Hornhaut. Weiterhin sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Kontaktlinsen optisch klar und transparent, besitzen eine hohe Lebensdauer und gute mechanische Eigenschaften, zum Beispiel was den Elastizitätsmodul, die Bruchdehnung oder die Dimensionsstabilität anbelangt.
All die vorstehend erwähnten Vorteile treffen natürlich nicht nur auf Kontaktlinsen sondern auch auf andere Formteile der Erfindung zu. Die Summe der verschiedenen vorteilhaften Aspekte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formteile führt zu Formgegenständen der Erfindung, die besonders geeignet sind als massegefertigte Artikel, wie zum Beispiel Kontaktlinsen, die während einer kurzen Dauer getragen und hiernach durch neue Linsen ersetzt werden.
In den folgenden Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, die Mengen auf Gewicht bezogen, und die Temperaturen in Celsius-Graden angegeben.
Herstellung von Polyoxazolin-Vorläufern
Beispiel 1: m-Chlormethylphenylisocyanat (1,4118 g, 8,42 × 10^–3 Mol) wird in trockenem Acetonitril (etwa 8 ml) in einem trockenen 50 ml-Kolben gelöst. Eine Lösung von N-(2-Hydroxyethyl)-methacrylamid (1,0877 g, 8,42 × 10^–3 Mol) in trockenem Acetonitril (etwa 7 ml) wird langsam unter trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur im Verlauf von etwa 10 Minuten zugesetzt. Hiernach wird die Lösung auf 50°C etwa 20 Stunden erwärmt.
Die Lösung des vorstehenden Methacrylamidinitiators wird hiernach auf 40°C gekühlt, und es werden trockenes NaI (1,229 g, 8,42 × 10^–3 Mol) und dann 2-Methyl-2-oxazolin (6,423 g) zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wird bei 40°C gehalten, bis die Bildung des Polyoxazolins vollständig ist (etwa 24 Stunden).
Beispiel 2: NaI (1,8735 g) wird zu einem 100 ml-Rundhalskolben gegeben. Der Kolben wird dann unter Stickstoff flammengetrocknet und für den Rest der Reaktion unter Stickstoff gehalten. Trockenes Acetonitril (12 ml), hiernach Acryloylchlorid (0,5655 g), dann 2-Methyl-2-oxazolin (etwa 5 g) werden über eine Spritze zu dem Kolben zugesetzt. Die Lösung wird bei 40°C gehalten, bis die Bildung des Polyoxazolins vollständig ist (etwa 22 Stunden).
Beispiel 3: Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung einer äquivalenten Menge von m-Chlormethylstyrol anstelle von Methacrylamid-Initiator.
Beispiel 3a: 4-(Chlormethyl)-phenylisocyanat (11,6 g) und Dibutylzinndilaurat (DBTDL)-Katalysator (14 mg) werden in 25 ml trockenem Acetonitril in einem trockenen 100 ml-Kolben gelöst. Eine Lösung von N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylacrylamid (8,92 g) in 14 ml trockenem Acetonitril wird langsam bei Raumtemperatur im Verlauf von etwa 10 Minuten zugesetzt. Die Lösung wird anschließend bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden gerührt, wonach das Initiatorprodukt kristallisiert ist und durch Filtration isoliert wird.
Herstellung der funktionalisierten Polyoxazoline
Beispiel 4: (Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Hydroxy-terminierten Polyoxazolinen):
Nach der Synthese der Polyoxazolin-Vorläufer gemäß den Beispielen 1 bis 3 wird die jeweilige Reaktionslösung auf Raumtemperatur gekühlt und eine Lösung von KOH oder NaOH in Methanol zugesetzt. Die Lösung wird 1–2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und die Produkte der Formeln
werden dann mit Diethylether ausgefällt (gewichtsmittleres Molekulargewicht M_n = 1 000 in jedem Fall).
Beispiel 4d: NaI (2,51 g) wird zu einem trockenen 250 ml-Rundhalskolben zugesetzt, der dann unter Vakuum flammengetrocknet und mit Argon gespült wird. Der Acrylamid-Initiator von Beispiel 3a (5,02 g) wird in 60 ml trockenem Chloroform gelöst und die Lösung wird zu dem NaI zugesetzt. Die entstandene Suspension wird für circa 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach trocknes 2-Methyl-2-oxazolin (21,44 g) zugefügt wird und die Mischung auf 50°C erhitzt und bei dieser Temperatur gerührt wird, bis die Bildung des Polyoxazolins vollständig ist (etwa 24 Stunden). Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert, wonach das Lösungsmittel mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt wird. Das so erhaltene Rohprodukt wird in 250 ml Wasser gelöst, durch Leiten der Lösung über ein Anionenaustauscherharz Hydroxyterminiert, und durch anschließende Behandlung mit einem Kationenaustauscherharz gereinigt. Das funktionalisierte Polyoxazolinprodukt (M_n = 1680) wird als weißer Feststoff durch Gefriertrocknung isoliert.
Beispiel 4e: Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 4d unter Verwendung von 3,0 g NaI, 6,0 g Acrylamid-Initiator von Beispiel 3a in 120 ml Dichlorethan und 13,8 g 2-Methyl-2-oxazolin. Das entstandene Polyoxazolin-Produkt besitzt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht M_n von 980.
Beispiel 5: (Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Amino-terminierten Polyoxazolinen):
Zu einer Lösung von N-Methylethylendiamin (2,468 g, 3,33 × 10^–2 Mol) in trockenem Acetonitril bei –35°C wird die Polyoxazolin-Vorläuferlösung gemäß Beispiel 1, 2 oder 3 (8,33 × 10^–3 Mol kationischer Endgruppen) langsam im Verlauf von etwa 10 Minuten zugesetzt, um die Amino-Analoga der vorstehenden Verbindungen [4a], [4b] oder [4c] zu erhalten.
Herstellung der amphiphilen Blockcopolymeren
Beispiel 6: Das funktionalisierte Polyoxazolin [4c], das gemäß Beispiel 4 erhalten wurde, wird in CH₂Cl₂ gelöst und azeotrop mit Hilfe von Molekularsieben getrocknet. Hiernach wird es mit 1,5 Mol-Äquivalenten Isophorondiisocyanat (IPDI) in CH₂Cl₂ in Gegenwart von Dibutylzinndilaurat (DBTDL)-Katalysator umgesetzt. Das Produkt wird zweimal in Hexan gefällt und schließlich vakuumgetrocknet.
Das Polyoxazolin-IPDI-Addukt wird in CH₂Cl₂ gelöst und die Mischung langsam im Verlauf von etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre zu 102 Mol-% α,ω-Diaminopropylpolydimethylsiloxan (Mn = 11,111 g/Mol), gelöst in CH₂Cl₂, zugegeben. Nach Beendigung der Reaktion wird überschüssiges Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, und das Produkt durch reverse Osmose-Filtration gereinigt.
Ähnliche amphiphile Blockcopolymere werden erhalten, wenn die funktionalisierten Polyoxazoline [4a], [4b] oder die drei Amino-Analoga von Beispiel 5 bei der Reaktion anstelle von Polyoxazolin [4c] eingesetzt werden.
Beispiel 6a: Ein Reaktor mit Kühlmantel und mechanischem Rührer wird mit Argon gespült und mit 90 g trockenem Methylenchlorid und 100 g entgastem α,ω-Bis-(2-hydroxyethoxypropyl)-polydimethylsiloxan (M_n = 5,560 g/Mol) beschickt. Die Lösung wird auf –5°C gekühlt, und man gibt 8,03 g Isophorondiisocyanat (IPDI) zu. Nach circa 30 Minuten Rühren bei –5°C werden 23 mg Dibutylzinndilaurat (DBTDL)-Katalysator zugegeben und die Temperatur wird langsam auf 5°C erhöht. Die Isocyanat-Konzentration wird durch Titration überwacht, bis der gewünschte Wert erreicht ist.
Ein 500 ml-Kolben wird mit 20,4 g des vorstehend hergestellten PDMS-Bis-Isocyanats in Chloroform (18,4 g) beschickt. Eine Lösung von 10,3 g α,ω-Acrylamid,ω-hydroxypolyoxazolin von Beispiel 4d in 50 ml trockenem Chloroform wird zugegeben und die Mischung wird homogenisiert. Dann werden 20 mg DBTDL und 14 mg Triphenylwismut als Katalysatorsystem zugesetzt und die Reaktionsmischung wird gerührt, bis durch IR-Spektroskopie kein Isocyanat mehr nachgewiesen werden kann. Anschließend wird das Lösungs mittel am Rotationsverdampfer entfernt und das entstandene amphiphile Triblockcopolymer durch Extraktion mit Wasser bzw. n-Pentan gereinigt.
Beispiel 6b: Man wiederholt das Verfahren von Beispiel 6a unter Verwendung einer äquivalenten Menge von α-Acrylamid,ω-hydroxypolyoxazolin des Beispiels 4e anstelle der Verbindung des Beispiels 4d.
Herstellung einer Kontaktlinse
Beispiel 7: Die nach Beispiel 6 erhaltenen amphiphilen Blockcopolymeren werden jeweils 80/20 mit Wasser formuliert, und es wird allmählich weiteres Blockcopolymer zugesetzt, bis in dem jeweiligen Fall eine klare Formulierung erhalten wird.
Die Formulierungen werden auf Poly(propylen)-Formen gegossen, 2 Minuten mit UV-Licht bei einer Intensität von 2 mW/cm² bei 310 nm mit einer Macam-Lampe (400 W) gehärtet. Nach Autoklavenbehandlung werden in dem jeweiligen Fall klare, transparente Linsen mit einem hohen Ionenpermeabilitäts- und Sauerstoffpermeabilitätswert erhalten. Geeignete Methoden für die Bestimmung der Ionenpermeabilität bzw. Sauerstoffpermeabilität werden zum Beispiel in US-Patent 5 807 944 beschrieben.
Beispiel 7a: Zwei amphiphile Blockcopolymerproben, erhalten nach den Beispielen 6a und 6b, mit verschiedenen Polyoxazolinblocklängen werden gemischt (1,0 g jeweils) und in 30 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird durch ein 0,45 mm-Filter filtriert und das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Die Mischung wird formuliert (i) mit n-Propanol (70 Gew.-% Feststoffe, 0,17 Gew.-% Darocur 2959 bezogen auf Feststoffe) und (ii) mit Diglyme (70 Gew.-% Feststoffe, 0,1 Gew.-% Darocur 2959 bezogen auf Feststoffe).
Die Formulierungen werden jeweils auf Quarzformen gegossen und 15 Sekunden mit UV-Licht bei einer Intensität von 2 mW/cm² bei 310 nm mit einer Macam-Lampe (400 W) gehärtet. Nach Autoklavenbehandlung werden jeweils klare, transparente Linsen mit hohen Ionenpermeabilitäts- und Sauerstoffpermeabilitätswerten erhalten. Geeignete Methoden zur Bestimmung der Ionenpermeabilität bzw. Sauerstoffpermeabilität werden zum Beispiel in US-Patent 5 807 944 beschrieben.

Claims

Amphiphiles Blockcopolymer der Formel
worin A ein hydrophobes Segment ist, ausgewählt unter einem Polysiloxan und einem Perfluoralkylpolyether; B ein hydrophiles Segment der Formel
ist, worin R₁ Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, bedeutet, p eine ganze Zahl von 2 bis 150 ist, und Q₁ ein Rest der Formel

ist, worin X₃ für -O- oder NR'' steht, R'' Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, X₄ eine Gruppe -C(O)-O-, -O-C(O)-NH- oder NH-C(O)-O- ist, (alk) C₁-C₈-Alkylen bedeutet, z eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, und R₁₀ C₁-C₁₂-Alkylen, Phenylen oder C₁-C₁₂-Phenylenalkylen ist; L eine zweiwertige verknüpfende Gruppe der Formel -X₁-C(O)-NH-R₂-NH-C(O)-X₂- (3b), -X₁-C(O)-R₂-C(O)-X₂- (3c) oder -C(O)-X₁- (3e),ist, worin X₁ und X₂ unabhängig voneinander eine Gruppe -O-, -S- oder -NR₀- sind, R₀ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, R₂ lineares oder verzweigtes C₁-C₁₈-Alkylen oder unsubstituiertes oder C₁-C₄-Alkyl- oder C₁-C₄-Alkoxy-substituiertes C₆-C₁₀-Arylen, C₁-C₁₈-Aralkylen, C₆-C₁₀-Arylen-C₁-C₂-alkylen-C₆-C₁₀-arylen, C₃-C₈-Cycloalkylen, C₃-C₈-Cycloalkylen-C₁-C₆-alkylen, C₃-C₈-Cycloalkylen-C₁-C₂-alkylen-C₃-C₈-cycloalkylen oder C₁-C₆-Alkylen-C₃-C₈-cycloalkylen-C₁-C₆-alkylen ist; und n eine ganze Zahl ≥ 1 ist.
Blockcopolymer gemäß Anspruch 1, worin Q₁ o-, m- oder p-Vinylbenzyl ist.
Blockcopolymer gemäß Anspruch 1, worin Q₁ ein Rest der Formel (7b) ist und worin R₁₀ Benzyl ist.
Blockcopolymer gemäß Anspruch 1, worin Q₁ ein Rest der Formel (7d) ist.
Blockcopolymer gemäß Anspruch 1, worin das hydrophobe Segment A ein Polysiloxan der Formel
ist, worin m eine ganze Zahl von 5 bis 700 ist; Alk Alkylen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die unterbrochen sein können durch -O-, bedeutet; und R₃, R₄, R₅ und R₆ jeweils Methyl sind.
Blockcopolymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin L eine verknüpfende Gruppe der Formel (3b) ist.
Blockcopolymer gemäß Anspruch 6, worin R₂ in Formel (3b) lineares oder verzweigtes C₆-C₁₀-Alkylen; Cyclohexylen-methylen oder Cyclohexylen-methylen-cyclohexylen jeweils unsubstituiert oder an dem Cyclohexylteil durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert; oder Phenylen oder Phenylen-methylen-phenylen jeweils unsubstituiert oder an dem Phenylteil durch Methyl substituiert, bedeutet.
Blockcopolymer gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R₁ C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁-C₄-alkyl oder Trifluormethyl ist.
Blockcopolymer gemäß Anspruch 1 der Formel
worin n1 eine ganze Zahl von 2 bedeutet, A ein Perfluoralkylpolyether- oder Polysiloxansegment ist, X₁ und X₂ jeweils unabhängig voneinander-O- oder NH- sind, R₂ lineares oder verzweigtes C₆-C₁₀-Alkylen; Cyclohexylen-methylen oder Cyclohexylenmethylen-cyclohexylen jeweils unsubstituiert oder an dem Cyclohexylteil durch 1 bis 3 Methylgruppen substituiert; oder Phenylen oder Phenylen-methylen-phenylen jeweils unsubstituiert oder an dem Phenylteil durch Methyl substituiert, bedeutet, R₁ C₁-C₄-Alkyl, Hydroxy-C₁-C₄-alkyl oder Trifluormethyl ist, Q₁ ein Rest der Formel
ist, worin X₃ für -O- oder NR'' steht, R'' Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist, X₄ eine Gruppe -C(O)-O-, -O-C(O)-NH- oder NH-C(O)-O- ist, (alk) C₁-C₈-Alkylen ist, z eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, und R₁₀ C₁-C₁₂-Alkylen, Phenylen oder C₁-C₁₂-Phenylenalkylen ist.
Blockcopolymer der Formel (1a) gemäß Anspruch 8, worin n1 eine ganze Zahl von 3 bis 8 ist.
Verfahren zur Herstellung eines Blockcopolymeren der Formel (1) gemäß Anspruch 1, worin L eine verknüpfende Gruppe der Formel (3b) oder (3c) ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel A-(X₁H)_n (10)mit etwa n molaren Äquivalenten jeweils einer Verbindung der Formel Y-R₂-Y (11) und
worin Y Carboxy oder ein geeignetes Derivat hiervon oder eine Gruppe -N=C=O ist; und A, Q₁, R₁, R₂, X₁, X₂, n und p jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.
Verbindung der Formel
worin Y₂ ein Rest -X₂H ist, worin X₂ eine Gruppe -O-, -S- oder -NR₀- bedeutet, R₀ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist; und worin im Fall, dass Q₁ ein Rest der Formel (7b) ist, worin R₁₀ C₁-C₁₂-Alkylen, Phenylen oder C₁-C₁₂-Phenylenalkylen ist, X₃ für -O- oder -NR'' steht, R'' Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl ist und worin X₄ eine Gruppe -C(O)-O-, -O-C(O)-NH- oder -NH-C(O)-O- ist, und (alk) C₁-C₈-Alkylen ist; R₁ Wasserstoff oder C₁-C₁₂-Alkyl, das unsubstituiert oder durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, bedeutet; und p für eine ganze Zahl von 2 bis 150 steht.
Verfahren zur Herstellung eines Formteils, das die Vernetzung eines Blockcopolymeren der Formel (1) gemäß Anspruch 1 in einer Form umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines ophthalmischen Formteils insbesondere einer Kontaktlinse, worin das Blockcopolymer in einer ophthalmischen Form unter Verwendung von aktinischer Strahlung photo-vernetzt wird.
Verfahren zur Herstellung eines Formteils, umfassend die folgenden Stufen: a) die Bereitstellung zumindest eines Blockcopolymeren der Formel (1) gemäß Anspruch 1; b) die Herstellung einer zumindest teilweise bikontinuierlichen Mesophase des Prepolymeren; c) das Einbringen der erhaltenen Mesophase in eine ophthalmische Form; d) Triggern der Photovernetzung; und e) Öffnen der Form, so dass das Formteil entfernt werden kann.
Verfahren gemäß Anspruch 15, worin die Mesophase aus einem oder mehreren Blockcopolymeren der Formel (1) gemäß Anspruch 1, einer wässrigen Lösung und gegebenenfalls weiteren Komponenten, ausgewählt unter einem Photoinitiator, einem Tensid, einem Comonomeren und einem pharmazeutisch wirksamen Mittel, hergestellt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 15, worin die Mesophase aus einem oder mehreren verschiedenen Blockcopolymeren der Formel (1) gemäß Anspruch 1, Wasser und einem Photoinitiator hergestellt wird.
Durch ein Verfahren gemäß Anspruch 13 erhältliches Formteil.
Formteil gemäß Anspruch 18, bei dem es sich um ein ophthalmisches Formteil, insbesondere eine Kontaktlinse, handelt.