DE69916053T2

DE69916053T2 - Verfahren und bestimmung von abfallprodukten in dialyseflüssigkeiten während dialysebehandlungen

Info

Publication number: DE69916053T2
Application number: DE69916053T
Authority: DE
Inventors: Thore Falkvall; Lars-Olof Sandberg; Ivo Fridolin; Lars-Göran LINDBERG
Original assignee: Althin Medical AB
Current assignee: Althin Medical AB
Priority date: 1998-06-04
Filing date: 1999-06-04
Publication date: 2005-03-03
Anticipated expiration: 2019-06-05
Also published as: WO1999062574A1; US6666840B1; ATE262932T1; SE9801983D0; SE9801983L; DE69916053D1; EP1083948B1; JP2002516722A; EP1083948A1; SE525639C2

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Bestimmen von Abfallprodukten in der Dialyseflüssigkeit bei Dialysebehandlungen.
Bei Patienten mit reduzierter bzw. überhaupt keiner Nierenfunktion werden Abfallprodukte, einschließlich toxischer Substanzen, mittels einer Dialysebehandlung beseitigt, wobei das Blut in einer extrakorporalen Bahn über eine Membran in dem Dialysator mit Dialyseflüssigkeit in Kontakt gebracht wird, die unterschiedliche Salze in einer solchen Konzentration enthält, daß die Abfallprodukte mittels Diffusion und Konvektion durch die Membran zur Dialyseflüssigkeit geführt werden und abfließen, und das Blut, nachdem es durch den Dialysator geführt worden ist, zum Patienten zurückgeführt wird.
Der Umfang der Dialysebehandlung, der ein Patient ausgesetzt werden soll, kann nicht nur nach Gefühl ermittelt werden. Es ist vielmehr notwendig, das Ergebnis der Dialysewirkung mengenmäßig zu bestimmen, um zu vermeiden, daß die Dialysebehandlung ungenügend ist. Bedenkt man, daß es sich bei einer Dialysebehandlung um eine kostspielige Behandlungsart handelt, so ist das Vermeiden einer „Überbehandlung" des Patienten ebenso wichtig.
Mit anderen Worten, es ist notwendig, die Effizienz der Dialysebehandlung unmittelbar bzw. on-line zu steuern, d. h. es muß während des Ablaufes der Dialysebehandlung möglich sein, die Behandlung durch eine Anpassung der Parameter der Dialysemaschine in Abhängigkeit von dieser manuell oder automatisch zu steuern, um die Dialysebehandlung dadurch effizienter zu gestalten.
Um eine angemessene Dialysebehandlung zu gewährleisten, wurde das sogenannte Kt/V-(Harnstoff)-Modell entwickelt (Harnstoff ist eine der in den Abfallprodukten enthaltenen Substanzen, die zum Messen, ob eine angemessene Behandlung vorliegt, verwendet wird), wobei K für die Fähigkeit des Dialysators steht, Harnstoff in ml/min aus dem Blut auszusondern, t für die Behandlungsdauer in Minuten steht und V die Verteilung des Harnstoffs im Körper in ml bezeichnet, die auf das Körpergewicht des Patienten bezogen ist. Der dimensionslose Faktor Kt/V (Harnstoff) definiert die Reduktion des Harnstoffstickstoffgehaltes im Blut und sollte bei drei Behandlungen pro Woche gleich oder größer als 1 sein (bei täglicher Behandlung liegt der Faktor niedriger als 1).
Durch Verwendung dieses Faktors wird es ermöglicht, das Behandlungsergebnis des Patienten zu berechnen. Die Berechnung des Kt/V (Harnstoff) ist allerdings kompliziert und macht es notwendig, daß insbesondere die Kapazität des Dialysators, aber auch die Genauigkeit der Dialysemaschine sowie die Verteilung des Harnstoffvolumens im Patienten genau bestimmt werden (Lindsay et al. Urea Monitoring During Dialysis: The wave of the Future, Band XXXVII – Trans Am Soc Arif Intern Organs 1991). Das Kt/V-(Harnstoff)-Modell wird verwendet, aber aufgrund der ihm innewohnenden Fehlerquellen hinsichtlich der Meßwerte und der Produktpräzision als nicht absolut zuverlässig erachtet.
Es ist empfohlen worden, während der Dialysebehandlung das Kt/V-(Harnstoff)-Modell mit dem laufend bestimmten prozentualen Anteil der Harnstoffreduktion im Patienten zu kombinieren. Ein entsprechender Vorschlag findet sich im Dianalyzer der Paradigm Biotechnologies, Toronto, Canada. Die Vorrichtung umfaßt einen Computer, dem solche Größen, u. a. Kt/V (Harnstoff), zugeführt werden, die für das Berechnen der prozentualen Harnstoffreduktion (PRU) im Patienten notwendig sind.
Der extrakorporalen Blutbahn wird mittels eines Plasmafilters eine Plasmaprobe entnommen und mit einer Enzymlösung und einem Reagenz gemischt. Die so erhaltene Mischung wird dann optisch geprüft, um die Harnstoffmenge im Blut zu bestimmen, die wiederum zur Bestimmung der Zeit, zu der die ablaufende Dialysebehandlung abgebrochen werden sollte, verwendet wird. Die Probenentnahme mit dem Dianalyzer findet zu bestimmten Zeitpunkten während der Dialysebehandlung statt, so daß keine fortlaufende Messung der Harnstoffreduktion gegeben ist.
Um die Harnstoffreduktion im Blut zu messen, ist es erforderlich, über Parameter zu verfügen, die entweder durch eine Blutanalyse festgestellt werden oder geschätzt werden müssen, so daß diese Art und Weise der Messung für eine Online-Anwendung nicht geeignet ist. Die Entwicklung dieses Meßverfahrens basierte im wesentlichen auf der Entwicklung geeigneter Vorrichtungen für die Entnahme von Proben, in Kombination mit traditionellen Analyseinstrumenten.
Ein Gerät, welches mit chemischen Reagenzien zum Bestimmen des Kt/V in ähnlicher Weise funktioniert, ist der Biostat^TM Urea Monitor von Baxter.
Das Überwachen des Harnstoffgehaltes in der austretenden Durchflußmenge der Dialyseflüssigkeit sorgt für größere Flexibilität, soweit das angewandte Meßsystem betroffen ist, aber bislang hat die Entwicklung zur manuellen Probenentnahme sowie zur Verwendung traditioneller Meßsysteme geführt. Aus diesem Grund müssen Proben des Dialysats gewöhnlich an ein Labor mit der notwendigen Meßausrüstung geschickt werden.
So ist im Hinblick auf die laufende Überwachung bei der Hämodialyse vorgeschlagen worden (IEEE Engineering in Medicine & Biology Society 11th International Conference), durch die Hydrolyse von Harnstoff (oder anderen wesentlichen Molekülen) in der Dialyseflüssigkeit verursachte enzymatisch induzierte Leitfähigkeitsänderungen zu messen, wobei speziell entwickelte Sensoren für solche Messungen verwendet werden. Ein Nachteil dieser Sensoren besteht darin, daß sie schwer zu kalibrieren sind und daß es schwierig sein kann, eine Kompensation für eine bestehende Hintergrundleitfähigkeit zu bewirken.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren sowie eine Dialysemaschine zum Bestimmen des Gehalts von Abfallprodukten in der austretenden Dialyseflüssigkeit, wobei die Messung der Konzentration einer bestimmten Substanz oder einer Kombination von Substanzen, die in den Abfallprodukten enthalten ist, direkt bei der während der Dialyse behandlung aus dem Dialysator austretenden Dialyseflüssigkeit vorgenommen wird. Ein Verfahren sowie eine Maschine dieser Art werden in der US-A-4 244 787 und in der WO-A-94/08641 offenbart.
Das Ziel der Erfindung liegt in der Angabe eines Verfahrens zum genauen Bestimmen der Menge an Abfallprodukten in der Dialyseflüssigkeit während der Dialysebehandlung, welches die Anwendung einer an sich bekannten Technologie und die Verwendung eines zuverlässigen Vorrichtungssatzes ermöglicht, sowie die Messung von Harnstoff oder einer anderen in den Abfallprodukten enthaltenen Substanz, so daß die Bestimmung wahlweise durch Messen der Substanzen vorgenommen werden kann, die für die Auswahl des Dialysators und die Steuerung der Dialysemaschine am besten geeignet sind, um so die Dialysebehandlung an den Patienten anzupassen.
Um dieses Ziel zu erreichen, wird erfindungsgemäß das Verfahren gemäß Anspruch 1 sowie die Dialysemaschine gemäß Anspruch 13 vorgeschlagen.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung wird auf die beiliegenden Zeichnungen Bezug genommen. Darin zeigen:
1 eine schematische Ansicht eines Analysesystems mit kontinuierlicher Messung (Online-Messung) der Menge einer oder mehrerer Substanzen, die in den mittels der Dialyseflüssigkeit aus dem Dialysator beseitigten Abfallprodukten enthalten sind,
2 eine schematische Darstellung, welche die Absorption von Abfallprodukten während einer Dialysebehandlung mit unterschiedlichen Wellenlängen des UV-Lichtes sowie zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Beginn der Dialysebehandlung zeigt,
3 eine schematische Darstellung, die die während einer Dialysebehandlung laufend aufgezeichnete UV-Absorption mit einer Wellenlänge von 280 nm zeigt,
4 eine schematische Darstellung, die die durch Messungen in einem Chemielabor festgestellte Konzentration bestimmter wesentlicher Substanzen in den Abfallprodukten zeigt,
5 eine schematische Darstellung, die die Veränderung in der UV-Absorption für Harnstoff mit unterschiedlichen Wellenlängen des UV-Lichtes zeigt,
6 eine der 4 entsprechende schematische Darstellung bei Kreatinin,
7 eine der 4 entsprechende schematische Darstellung bei Hippursäure, und
8 eine schematische Teilansicht ähnlich der in der 1 dargestellten einer abgewandelten Ausführungsform des Dialysesystems.
Das in 1 gezeigte Dialysesystem umfaßt eine Dialysemaschine 10, der bei 11 Wasser sowie bei 12 und 13 Konzentrate A und B zur Herstellung einer Dialyseflüssigkeit zugeführt werden, die einem Dialysator 14 an einer Seite der darin enthaltenen Membran zugeführt und an derselben Seite der Membran bei 15 aus dem Dialysator abgezogen wird, um so durch eine Leitung 16 einem Ablauf zugeführt zu werden. Auf der anderen Seite der Membran ist der Dialysator 14 mittels eines Schlauchs 17 mit dem Blutsystem eines Patienten verbunden, damit das Blut an den Dialysator abgeleitet werden kann.
Das Blut wird von dieser anderen Seite der Membran durch einen Schlauch 18 zu dem Patienten zurückgeleitet. Der Schlauch 17, der Dialysator 14 und der Schlauch 18 bilden somit eine extrakorporale Blutbahn, in der das Blut über die Membran im Dialysator mit der Dialyseflüssigkeit in Kontakt gebracht wird, damit im Blut vorliegende Abfallprodukte mittels Diffusion und Konvektion durch die Membran in die Dialyseflüssigkeit gelangen.
Für die laufende bzw. kontinuierliche Messung der Konzentration einer bestimmen Substanz bzw. einer Kombination von Substanzen, die in den in der austretenden Dialyseflüssigkeit enthaltenen Abfallprodukten enthalten ist/sind, ist an der Aus gangsleitung 16 des Dialysators, hinter dem Dialysator innerhalb oder hinter der Dialysemaschine, eine transparente Meßzelle 19 angebracht, der durch einen Lichtleiter 21 UV-Licht von einer Lichtquelle 20 zugeführt wird.
Das Licht, das der Meßzelle zugeführt und durch diese Meßzelle sowie die dadurch strömende Dialyseflüssigkeit hindurchgeht, wird absorbiert und von den in der Dialyseflüssigkeit vorhandenen Abfallprodukten in unterschiedlichem Maße gestreut, so daß eine erhöhte Konzentration einer Substanz in der Dialyseflüssigkeit die Lichtdurchlässigkeit reduziert.
Das durchgeleitete Licht wird von einem Lichtleiter 22 zu einem Photodetektor 23 umgelenkt, um in diesem zu einem elektrischen Signal umgewandelt zu werden, welches über einen die Multiplizierung der gemessenen Konzentration mit der gegebenen Durchflußmenge der Dialyseflüssigkeit enthaltenden Algorithmus in ein Signal umgewandelt wird, dessen Wert auf den Gehalt einer einzigen Substanz in den Abfallprodukten bzw. einer Kombination mehrerer Substanzen bezogen ist.
Das Signal wird einem Computer 24 zugeführt, der ein Display 25 zum Sichtbarmachen des Meßergebnisses sowie einen Drucker 26 zum Ausdrucken des Meßergebnisses umfaßt.
In der 1 gibt eine strichpunktierte Linie 27 an, daß das erhaltene Meßergebnis vom Monitor an die Dialysemaschine übertragen werden kann, um deren Anpassung auf der Grundlage des Meßergebnisses abzuändern.
Die Lichtabsorption aufgrund der in der Dialyseflüssigkeit, die aus der Dialyse-maschine austritt, enthaltenen Abfallprodukte wurde während der Dialysebehandlung bei unterschiedlichen Wellenlängen des UV-Lichtes innerhalb des Abstandes von 180 bis 380 nm, vorzugsweise 200 bis 320 nm, mittels eines Spektralphotometers vom Hersteller Kontron aufgezeichnet. Die Aufzeichnung fand zu unterschiedlichen Zeit punkten nach dem Beginn der Dialysebehandlung statt, und das Ergebnis wird in der 2 wiedergegeben.
Wie ersichtlich, ist die Absorption hoch, d. h. die Konzentration der Abfallprodukte in der Dialyseflüssigkeit ist zu Beginn der Dialysebehandlung hoch und nimmt dann innerhalb von 240 Minuten kontinuierlich ab. Die während einer Dialysebehandlung laufend aufgezeichnete UV-Absorption ist in der 3 mit Wellenlängen von 280 nm dargestellt.
In einem Chemielabor wurde die Konzentration bestimmter wesentlicher Substanzen in den Abfallprodukten, u. a. von Kreatinin und Harnstoff, gemessen. Das Meßergebnis ist in der 4 wiedergegeben. In der hier gezeigten schematischen Darstellung, die angibt, wie die Konzentration der Substanzen mit der Zeit variiert, wird auch die UV-Absorption bei 280 nm dargestellt, und es ist ersichtlich, daß eine gute Wechselbeziehung zwischen den graphischen Darstellungen für Harnstoff und Kreatinin und derjenigen für die UV-Absorption besteht.
Die in der Dialyseflüssigkeit als Abfallprodukte auftretenden Substanzen wurden nacheinander sauberem Dialysat in Konzentrationen hinzugefügt, die den in der Dialyseflüssigkeit während der Dialyse vorliegenden Konzentrationen entsprechen bzw. höher sind, und es wurden spektralphotometrische Diagramme aufgezeichnet. In 5 wird beispielsweise die Veränderung der UV-Absorption für Harnstoff gezeigt, in 6 die für Kreatinin, und in 7 die für Hippursäure. Wie den Figuren entnommen werden kann, verändert sich die Absorption bei den unterschiedlichen Substanzen.
So ist die Absorption bei Harnstoff zwischen 200 und 220 nm höher, bei Kreatinin zwischen 200 und 260 nm und bei Hippursäure zwischen 200 und 280 nm. Dies bedeutet, daß es möglich ist, zwischen verschiedenen Substanzen in der Dialyseflüssigkeit zu differenzieren und für eine bestimmte Substanz eine spezifische Sensibilität zu erhalten, die es zum Bestimmen des Gehalts an Abfallprodukten in der Dialyseflüssigkeit zu überwachen gilt.
Das Ziel der Erfindung besteht primär in der einfachen und zuverlässigen Bestimmung des Gehalts von Abfallprodukten in der Dialyseflüssigkeit während der Dialysebehandlung, damit der Patient gemäß dieser einer adäquaten Dialysebehandlung unterzogen werden kann. In Abhängigkeit von den Meßergebnissen ist es jedoch auch möglich, die Anpassung der Dialysemaschine (Feedback) zu verändern, um so die Dialysebehandlung an die speziellen Bedürfnisse des Patienten anzupassen.
Durch die Möglichkeit der Auswahl einer bestimmten Substanz für das Überwachen der Dialysebehandlung kann genau die Substanz gewählt werden, die für den Patienten sowie für die Auswahl des Dialysators und die Steuerung der Dialysemaschine am besten geeignet ist.
In der gezeigten illustrativen Ausführungsform gemäß 1 wird die Absorption von UV-Licht gemessen, welches durch die austretende Dialyseflüssigkeit geleitet wird. Jedoch ist es möglich, statt dessen das UV-Licht, das von der Dialyseflüssigkeit reflektiert wird, gemäß bekannter Technologien zu messen. Die Lichtquelle 20, die Meßzelle 19 sowie der Photodetektor 23 können, mit Ausnahme der optischen Fasern 21 und 22, in eine Einheit integriert sein.
Bei der beschriebenen Ausführungsform wird die Messung an der Dialyseflüssigkeit laufend während der Dialysebehandlung vorgenommen. Es ist jedoch auch möglich, eine kleine Menge der Dialyseflüssigkeit in Abständen abzuleiten und die Messung bei dieser Menge vorzunehmen, die dann dem Ablauf zugeführt wird. Diese diskontinuierliche Probenentnahme kann vollständig automatisiert werden.
Eine solche Ausführungsform ist in der 8 dargestellt. Die Meßzelle 19 wird in einer Nebenschlußleitung 27 angeordnet, die über ein Ventil 28 an der Einlaßseite der Meßzelle und über ein Ventil 29 an der Auslaßseite der Meßzelle mit der Ablaufleitung 16 verbunden ist.
Bei geöffnetem Ventil 28 und geschlossenem Ventil 29 wird eine Menge der austretenden Dialyseflüssigkeit aus der Ablaufleitung 16 in die Meßzelle übernommen. Nach der Messung der Dialyseflüssigkeit in der Meßzelle, wie oben beschrieben, wird das Ventil 29 geöffnet, um die in der Meßzelle enthaltene Dialyseflüssigkeit in die Ablaufleitung ablaufen zu lassen. Sowohl die Ventile als auch die Messung an der Dialyseflüssigkeit in der Meßzelle können automatisch gesteuert werden.

Claims

Verfahren zum Bestimmen des Gehalts von Abfallprodukten in einer Dialyseflüssigkeit, wobei die Messung der Konzentration einer bestimmten Substanz oder einer Kombination von Substanzen, die in den Abfallprodukten enthalten ist, direkt an der während der Dialysebehandlung aus dem Dialysator (14) austretenden Dialyseflüssigkeit vorgenommen wird, dadurch gekennzeichnet, daß die Messung spektralphotometrisch vorgenommen wird und daß der erhaltene Meßwert mit der Durchflußmenge der Dialyseflüssigkeit multipliziert wird, um den Gehalt der Substanz oder der Kombination von Substanzen in der aus dem Dialysator (14) austretenden Dialyseflüssigkeit zu bestimmen.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Messung kontinuierlich bei der Durchflußmenge der Dialyseflüssigkeit vorgenommen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Messung regelmäßig bei einer der Durchflußmenge der Dialyseflüssigkeit entnommenen Probe der Dialyseflüssigkeit vorgenommen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die spektralphotometrische Messung mittels UV-Licht vorgenommen wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wellenlänge des UV-Lichts im Bereich von 180 bis 380 nm liegt.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wellenlänge des UV-Lichts im Bereich von 200 bis 320 nm liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Meßergebnis auf einem Bildschirm und/oder einem Drucker angezeigt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere Parameter für die Dialysebehandlung in Abhängigkeit von dem Meßergebnis angepaßt werden.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Anpassung manuell vorgenommen wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Anpassung automatisch vorgenommen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der anzupassende Parameter die Blutströmung in der extrakorporalen Blutbahn ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Anpassung der Parameter für die Dialysemaschine (10), mit der die Dialysebehandlung vorgenommen wird, kontinuierlich in Abhängigkeit von dem Meßergebnis vorgenommen wird.
Dialysemaschine (10), die eine hinter dem Dialysator (14) angeordnete Vorrichtung (19) aufweist, um die Konzentration einer bestimmten Substanz oder einer Kombination von Substanzen, die in den Abfallprodukten enthalten ist, direkt bei der während der Dialysebehandlung aus dem Dialysator (14) austretenden Dialyseflüssigkeit zu bestimmen, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung (19), die innerhalb oder hinter der Dialysemaschine angeordnet ist, eine von der austretenden Dialyseflüssigkeit durchlaufene spektralphotometrische Meßzelle aufweist.
Dialysemaschine nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßzelle (19) dazu ausgebildet ist, daß sie kontinuierlich von der austretenden Dialyseflüssigkeit durchlaufen wird.
Dialysemaschine nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Meßzelle (19) in einer Nebenschlußleitung (27) zu einer Ablaufleitung (16) für die austretende Dialyseflüssigkeit angeordnet ist und daß eine Einrichtung (28, 29) vorgesehen ist, um periodisch eine Probe der Dialyseflüssigkeit in die Meßzelle zu leiten und um die Probe nach durchgeführter Messung aus dieser ablaufen zu lassen.