DE69905733T2 - METHOD FOR PRODUCING CYCLOPROPYLMETHYL HALIDES - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und Rückgewinnung von Cyclopropylmethylhalogeniden (CPMX) wie Cyclopropylmethylchlorid (CPMCl) und Cyclopropylmethylbromid (CPMBr). Das Verfahren involviert die Behandlung von Cyclopropanmethanol (CPMO) mit einer wässrigen Lösung eines Halogenwasserstoffs (HX), die 20 bis 80 Gew.-% HX enthält, bei einer Temperatur im Bereich von -30ºC bis 35ºC, um ein rohes Produkt zu erhalten, das hauptsächlich CPMX zusammen mit Cyclobutylhalogenid (CBX) und Spurenmengen an 4-Halogen-1-buten umfasst. Das CPMX enthaltende rohe Produkt wird von dem wässrigen Halogenwasserstoff durch Dekantierung abgetrennt und dann einer fraktionierten Destillation unterzogen, um CPMX mit hoher Reinheit bereitzustellen.The invention relates to a process for the production and recovery of cyclopropylmethyl halides (CPMX) such as cyclopropylmethyl chloride (CPMCl) and cyclopropylmethyl bromide (CPMBr). The process involves treating cyclopropanemethanol (CPMO) with an aqueous solution of a hydrogen halide (HX) containing 20 to 80 wt% HX at a temperature in the range of -30°C to 35°C to obtain a crude product comprising mainly CPMX together with cyclobutyl halide (CBX) and trace amounts of 4-halo-1-butene. The crude product containing CPMX is separated from the aqueous hydrogen halide by decantation and then subjected to fractional distillation to provide CPMX of high purity.
Die Herstellung von Cyclopropylmethylhalogeniden durch die Umsetzung von CPMO mit einem Phosphortrihalogenid ist in J. Med. Chem.-Chim. Therap. 15, 571 (1980) beschrieben. Das beschriebene Verfahren erfordert sehr niedrige Temperaturen, z. B. -65 bis -80ºC, um eine annehmbare Selektivität in Richtung von dem gewünschten CPMX zu erhalten. Das US-Patent 3 385 857 beschreibt ein ähnliches Verfahren zur Herstellung von CPMBr unter Verwendung von Diethylether als ein Lösungsmittel, um eine bessere Rückgewinnung des Produktes zu erreichen. Erneut lag die Temperatur bei -78ºC. Die veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO-97/30958 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von CPMX durch die Umsetzung von CPMO mit überschüssigem Chlor oder Brom in Gegenwart von Triphenylphosphin und Dimethylformamidlösungsmittel. Um die gewünschten Produkte in hoher Reinheit zu erhalten, sind große Mengen an Triphenylphosphin für das Verfahren erforderlich. Auch wird die Reaktion unter einer sehr verdünnten Bedingung durchgeführt, was die Verwendung einer großen Menge von Dimethylformamid erfordert. Das Verfahren der WO-97/30958 führt mithin zu einem schlechten Durchsatz und der Erzeugung von großen Mengen an Abfallmaterialien, was dieses Verfahren für die Produktion im kommerziellen Maßstab von CPMX unattraktiv macht.The preparation of cyclopropylmethyl halides by the reaction of CPMO with a phosphorus trihalide is described in J. Med. Chem.-Chim. Therap. 15, 571 (1980). The described process requires very low temperatures, e.g. -65 to -80°C, to obtain acceptable selectivity toward the desired CPMX. US Patent 3,385,857 describes a similar process for the preparation of CPMBr using diethyl ether as a solvent to achieve better recovery of the product. Again the temperature was -78°C. Published PCT patent application WO-97/30958 describes a process for the preparation of CPMX by the reaction of CPMO with excess chlorine or bromine in the presence of triphenylphosphine and dimethylformamide solvent. In order to obtain the desired products in high purity, large amounts of triphenylphosphine are required for the process. Also, the reaction is carried out under a very dilute condition, which requires the use of a large amount of dimethylformamide. The process of WO-97/30958 thus results in poor throughput and the generation of large amounts of waste materials, making this process unattractive for commercial scale production of CPMX.
Das US-Patent 5 288 932 beschreibt ein Verfahren durch ein so genanntes Ein-Topf-Zwei- Stufen-Verfahren, bei dem CPMO mit Methansulfonsäurehalogeniden zur Bildung von Mesylaten in Gegenwart von Trialkylaminen umgesetzt wird. Die Mesylate werden thermisch in Gegenwart der Aminhydrohalogenidsalze zersetzt, um das CPMX zusammen mit großen Mengen an Aminsulfonsäurensalzen zu erzeugen. Eine solche Bildung von großen Mengen an Salzen macht die Produktisolierung schwierig und führt zu Entsorgungs- und Umweltproblemen. Das Verfahren erfordert ebenfalls eine komplizierte und teure Mess- und Temperaturregulierungstechnik und führt zu Schwierigkeiten des Betriebs im kommerziellen Maßstab. Lee et al., Can. J. Chem., 1980, 58, 1075-79, beschreibt die Reaktion von CPMO mit verdünnter, wässriger Chlorwasserstoffsäure bei 60 oder 85ºC während 1,5 bis 10 Stunden. Die verdünnten Chlorwasserstoffsäuren, welche von Lee et al. verwendet worden, waren 0,53 bis 2,0 normal, d. h. HCl- Konzentrationen von 1,9 bis 7,3 Gew.-% HCl. Die Reaktion ergab 10 bis 13 Produkte mit Cyclobutanol als Hauptprodukt. Nur Spurenmengen am CPMCl wurden festgestellt.US Patent 5,288,932 describes a process by a so-called one-pot, two-step process in which CPMO is reacted with methanesulfonic acid halides to form mesylates in the presence of trialkylamines. The mesylates are thermally decomposed in the presence of the amine hydrohalide salts to give the CPMX together with large amounts of of amine sulfonic acid salts. Such formation of large amounts of salts makes product isolation difficult and leads to disposal and environmental problems. The process also requires complicated and expensive instrumentation and temperature control technology and leads to difficulties in commercial scale operation. Lee et al., Can. J. Chem., 1980, 58, 1075-79, describes the reaction of CPMO with dilute aqueous hydrochloric acid at 60 or 85°C for 1.5 to 10 hours. The dilute hydrochloric acids used by Lee et al. were 0.53 to 2.0 normal, i.e. HCl concentrations of 1.9 to 7.3 wt.% HCl. The reaction gave 10 to 13 products with cyclobutanol as the major product. Only trace amounts of CPMC1 were detected.
Roberts et al., J. Amer. Chem. Soc., 1951, Seiten 2509-2520, berichtet über das Kontaktieren von Cyclopropylcarbinol und 48-%iger Bromwasserstoffsäure in einem Eisbad für 30 Minuten, um Cyclopropylcarbinyl und Cyclobutylbromide in einem Verhältnis von etwa 2 : 1 zu erzeugen. Das rohe Produkt wurde durch Extraktion mit Methylenchlorid gewonnen.Roberts et al., J. Amer. Chem. Soc., 1951, pages 2509-2520, reported contacting cyclopropylcarbinol and 48% hydrobromic acid in an ice bath for 30 minutes to produce cyclopropylcarbinyl and cyclobutyl bromide in a ratio of about 2:1. The crude product was recovered by extraction with methylene chloride.
Ein einfaches und effizientes Verfahren zur Herstellung und Rückgewinnung von CPMX wurde entwickelt. Die Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung von CPMX durch Kontaktieren von CPMO mit einer wässrigen HX-Lösung bei einer Temperatur von -30ºC bis 35ºC vor. Das durch dieses Verfahren erhaltene rohe Produkt umfasst CPMX zusammen mit Cyclobutylhalogenid (CBX) und Spurenmengen an 4-Halogen-1-buten. Der Halogenwasserstoff HX ist vorzugsweise Bromwasserstoff oder insbesondere Chlorwasserstoff. Die anfängliche Reaktion von CPMO und HX führt zur Bildung eines zweiphasigen flüssigen Systems, das eine organische Phase, welche die Halogenidprodukte umfasst, und eine wässrige Phase, die die wässrige HX- Lösung umfasst, umfasst. Das so erhaltene Rohprodukt kann somit durch Dekantieren zurückgewonnen werden. Die Destillation der Produktmischung ergibt vorzugsweise in Gegenwart eines Säurefängers oder -akzeptors CPMX mit einer Reinheit, die für die Verwendung in anderen organischen Synthese verfahren befriedigend ist, z. B. mit einer Reinheit von 95% oder mehr. Die gleichzeitige Zugabe eines Säurefängers während der Destillation verhindert wirksam die Zersetzung des gewünschten CPMX-Produktes, oder minimiert sie, durch das anhaltende Erhitzen, insbesondere wenn die Destillationssäule ein Metall, z. B. Stahl-, Packmaterial, enthält.A simple and efficient process for the preparation and recovery of CPMX has been developed. The invention provides a process for the preparation of CPMX by contacting CPMO with an aqueous HX solution at a temperature of -30°C to 35°C. The crude product obtained by this process comprises CPMX together with cyclobutyl halide (CBX) and trace amounts of 4-halo-1-butene. The hydrogen halide HX is preferably hydrogen bromide or, more preferably, hydrogen chloride. The initial reaction of CPMO and HX results in the formation of a two-phase liquid system comprising an organic phase comprising the halide products and an aqueous phase comprising the aqueous HX solution. The crude product thus obtained can thus be recovered by decantation. Distillation of the product mixture, preferably in the presence of an acid scavenger or acceptor, gives CPMX with a purity satisfactory for use in other organic synthesis processes, e.g. B. with a purity of 95% or more. The simultaneous addition of an acid scavenger during distillation effectively prevents or minimizes the decomposition of the desired CPMX product by the sustained heating, especially when the distillation column contains a metal, e.g. steel, packing material.
Die vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung von CPMX mit einer Reinheit von 95% oder mehr, vorzugsweise von 97% oder mehr vor, umfassend die folgenden Schritte:The present invention provides a process for producing CPMX with a purity of 95% or more, preferably 97% or more, comprising the following steps:
(1) Kontaktieren von CPMO mit einer wässrigen HX-Lösung, enthaltend 20 bis 80 Gew.-% HX, bei einer Temperatur von -30 bis 35ºC unter Erhalt einer Reaktionsmischung, umfassend (i) eine organische Phase, die hauptsächlich CPMX zusammen mit CBX und Spurenmengen an 4-Halogen-1-buten umfasst, und (ii) eine die wässrige HX-Lösung umfassende wässrige Phase;(1) contacting CPMO with an aqueous HX solution containing 20 to 80 wt.% HX at a temperature of -30 to 35°C to obtain a reaction mixture comprising (i) an organic phase comprising mainly CPMX together with CBX and trace amounts of 4-halo-1-butene and (ii) an aqueous phase comprising the aqueous HX solution;
(2) Trennen der organischen Phase (i) von der wässrigen Phase (ii) aus Schritt (1) durch Dekantieren; und(2) separating the organic phase (i) from the aqueous phase (ii) from step (1) by decanting; and
(3) Unterwerfen der organischen Phase (i) einer fraktionierten Destillation, wobei die organische Phase (i) in den Mittelabschnitt einer Destillierkolonne, betrieben bei einer Temperatur und einem Druck, eingespeist wird, um (i) einen ein CBX und 4-Halogen-1-buten umfassenden Kolonnen-Überkopfdampfstrom und (ii) einen CPMX umfassenden Kolonnen- Basisdampfstrom vorzusehen.(3) subjecting the organic phase (i) to fractional distillation, wherein the organic phase (i) is fed to the midsection of a distillation column operating at a temperature and pressure to provide (i) a column overhead vapor stream comprising a CBX and 4-halo-1-butene and (ii) a column base vapor stream comprising CPMX.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung erzeugt gemeinsam CPMX und CBX in CPMX : CBX-Molverhältnissen im Bereich von 10 : 1 bis 0,5 : 1 und zwar in Abhängigkeit von den Bedingungen, insbesondere der Temperatur des Verfahrens. Cyclopropylmethylhalogenide und Cyclobutylhalogenide sind brauchbare Intermediate für die Herstellung von Pharmazeutika; siehe z. B. die veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO 9304047, das spanische Patent ES 539110, das US-Patent 4 863 918, das tschechische Patent CZ 279821 und die europäische Patentveröffentlichung EP 0380312 A1.The process of the present invention produces CPMX and CBX together in CPMX:CBX molar ratios ranging from 10:1 to 0.5:1 depending on the conditions, particularly the temperature of the process. Cyclopropylmethyl halides and cyclobutyl halides are useful intermediates for the preparation of pharmaceuticals; see, e.g., published PCT patent application WO 9304047, Spanish patent ES 539110, US patent 4,863,918, Czech patent CZ 279821 and European patent publication EP 0380312 A1.
In dem ersten Schritt unserer Erfindung wird ein CPMX hergestellt durch Kontaktieren von CPMO mit einer wässrigen HX-Lösung bei einer Temperatur von -30 bis 35ºC, wobei X ein Halogenatom, vorzugsweise Cl oder Br, am meisten bevorzugt Cl, ist. Die Konzentration der wässrigen HX-Lösung kann im Bereich von 20 bis 80 Gew.-% HX, vorzugsweise von 30 bis 60 Gew.-% HX liegen. Höhere HX-Konzentrationen können erreicht oder aufrecht erhalten werden, indem kontinuierlich HX-Gas in die Reaktionszone des Verfahrens eingeführt wird. Die Temperatur, bei der die erste Stufe durchgeführt wird, kann im Bereich von -30 bis 35ºC liegen, jedoch liegt sie vorzugsweise im Bereich von -15 bis 20ºC, und am meisten bevorzugt im Bereich von -10 bis 5ºC. Das rohe Produkt, welches CPMX und CBX mit kleineren Mengen an 4-Halogen-1-buten umfasst, bildet eine flüssige organische Phase, welche sich von der wässrigen HX-Lösung abtrennt und unter Verwendung von herkömmlichen Dekantierungsvorgängen und -gerätschaften rückgewonnen werden kann. Da CPMO vollständig in der wässrigen HX-Lösung löslich ist und die Halogenidprodukte in der wässrigen Phase unlöslich sind, kann die Abtrennung des Produktes (organische Phase) durch einfaches Dekantieren bewerkstelligt werden. Solche unterschiede der Löslichkeit zwischen dem Ausgangsmaterial CPMO und Produkthalogeniden der wässrigen HX-Lösung ist für kommerzielle Vorgänge vorteilhaft, da das gebildete CPMX in der organischen Schicht vorliegt, während der nicht umgesetzte CPMO in der wässrigen Schicht verbleibt. Somit kann die Reaktion bis zur Vollständigkeit ablaufen gelassen werden, während eine Zersetzung und/oder Isomerisierung des CPMX-Produktes durch einen verlängerten Kontakt mit der Säure vermieden werden kann.In the first step of our invention, a CPMX is prepared by contacting CPMO with an aqueous HX solution at a temperature of -30 to 35°C, where X is a halogen atom, preferably Cl or Br, most preferably Cl. The concentration of the aqueous HX solution may range from 20 to 80 wt% HX, preferably from 30 to 60 wt% HX. Higher HX concentrations may be achieved or maintained by continuously introducing HX gas into the reaction zone of the process. The temperature at which the first step is carried out may range from -30 to 35°C, but is preferably in the range from -15 to 20°C, and most preferably in the range from -10 to 5°C. The crude product, which comprises CPMX and CBX with minor amounts of 4-halo-1-butene, forms a liquid organic phase which separates from the aqueous HX solution and can be recovered using conventional decantation procedures and equipment. Since CPMO is completely dissolved in the aqueous HX solution soluble and the halide products are insoluble in the aqueous phase, separation of the product (organic phase) can be accomplished by simple decantation. Such differences in solubility between the starting material CPMO and product halides of the aqueous HX solution is advantageous for commercial operations since the CPMX formed is present in the organic layer while the unreacted CPMO remains in the aqueous layer. Thus, the reaction can be allowed to proceed to completion while decomposition and/or isomerization of the CPMX product by prolonged contact with the acid can be avoided.
In Stufe (3) des Verfahrens wird die organische Phase (i) einer fraktionierten Destillation unterzogen, wobei die organische Phase (i) dem mittleren Bereich einer Destillationssäule zugeführt, die bei einer Temperatur und einem Druck betrieben wird, um (i) einen Kolonnen- Überkopfdampfstrom, d. h. einen Dampfstrom, der von dem oberen Bereich oder dem Kopf der Destillationssäure entfernt wird, umfassend ein CBX und 4-Halogen-1-buten, und (ii) einen Kolonnen-Basisdampfstrom, d. h. einen Dampfstrom, der von dem unteren Abschnitt oder dem Boden der Destillationssäule, umfassend CPMX, entfernt wurde, bereitzustellen. Die Destillationssäule von Stufe (3) wird typischerweise bei einem Druck von 100 Torr bis zu einem Druck, welcher nur wenig über dem Umgebungsdruck liegt, z. B. bis zu 2 bis 3 bar absolut, und einer Kolonnenbasistemperatur von 30 bis 115ºC durchgeführt. Wenn z. B. die Destillation bei etwa Umgebungsdruck durchgerührt wird, liegt die Kolonnenbasistemperatur normalerweise im Bereich von 80 bis 115ºC und einer Überkopf-Dampfabnahmetemperatur von 70 bis 84ºC. Um eine gute Abtrennung von dem CPMX, CBX und 4-Halogen-1-buten, welche ähnliche Siedepunkte besitzen (CPMCl = 86ºC, CBCl = 83ºC, 4-Chlor-1-buten = 75ºC bei Umgebungsdruck) zu erreichen, wird ein beträchtlicher Teil des Überkopfdampfes kondensiert und zu dem oberen Abschnitt der Kolonne als Rückfluss rückgeführt. Rückflussverhältnisse von 10 : 1 bis 50 : 1 mit 40 bis 60 theoretischen Böden sind üblicherweise erforderlich, um die gewünschte Abtrennung zu erreichen.In step (3) of the process, the organic phase (i) is subjected to fractional distillation, wherein the organic phase (i) is fed to the middle section of a distillation column operated at a temperature and pressure to provide (i) a column overhead vapour stream, i.e. a vapour stream removed from the upper section or top of the distillation acid comprising a CBX and 4-halo-1-butene, and (ii) a column base vapour stream, i.e. a vapour stream removed from the lower section or bottom of the distillation column comprising CPMX. The distillation column of step (3) is typically operated at a pressure of from 100 torr to a pressure only slightly above ambient pressure, e.g. up to 2 to 3 bar absolute, and a column base temperature of from 30 to 115°C. For example, when For example, if the distillation is conducted at about ambient pressure, the column base temperature is normally in the range of 80 to 115ºC and an overhead vapor takeoff temperature of 70 to 84ºC. To achieve good separation from the CPMX, CBX and 4-halo-1-butene, which have similar boiling points (CPMCl = 86ºC, CBCl = 83ºC, 4-chloro-1-butene = 75ºC at ambient pressure), a significant portion of the overhead vapor is condensed and returned to the upper section of the column as reflux. Reflux ratios of 10:1 to 50:1 with 40 to 60 theoretical plates are usually required to achieve the desired separation.
Das Erhitzen des CPMX-Produktes in Gegenwart einer Säure kann eine signifikante Zersetzung und/oder Isomerisierung des Produktes verursachen. Solche katalytischen Mengen von Säure können dadurch erzeugt werden, dass das Produkt Halogenid die Konstruktionsmaterialien der Gerätschaft, z. B. nicht rostende Stähle, welche für die Destillation eingesetzt werden, kontaktieren. Die durch Säure katalysierte Zersetzung/Isomerisierung kann im Wesentlichen überwunden werden, indem die Destillation in Gegenwart eines Säurefängers oder -akzeptors durchgerührt wird. Dies kann bewerkstelligt werden durch eine gleichzeitige Zugabe eines Säurefängers zu der Säule während der Destillation. Beispiele für Säurefänger, welche bei der Destillation zum Einsatz kommen können, schließen organische Amine wie Trialkylamine, Pyridin und dergleichen. Amide wie N-Methylpyrrolidon und N-Cyclohexylpyrrolidon und/oder anorganische Basen wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonate und Carbonsäuresalze von starken Basen, z. B. Natriumacetat, ein. Die bevorzugten Säurefänger sind die Trialkylamine mit Siedepunkten, welche höher als der Siedepunkt einer beliebigen Komponente des destillierten rohen Produktes sind, z. B. Trialkylamine mit Siedepunkten von 100 bis 250ºC bei Umgebungsdruck. Die Menge an Säurefänger erfordert typischerweise ein Gewichtsverhältnis an Säurefänger: rohem Produkt im Bereich von 0,001 : 1 bis 0,1 : 1.Heating the CPMX product in the presence of an acid can cause significant decomposition and/or isomerization of the product. Such catalytic amounts of acid can be generated by the product halide contacting the construction materials of the equipment, e.g. stainless steels, used for distillation. The acid-catalyzed decomposition/isomerization can be substantially overcome. by conducting the distillation in the presence of an acid scavenger or acceptor. This can be accomplished by simultaneously adding an acid scavenger to the column during distillation. Examples of acid scavengers which can be used in the distillation include organic amines such as trialkylamines, pyridine and the like, amides such as N-methylpyrrolidone and N-cyclohexylpyrrolidone and/or inorganic bases such as sodium or potassium bicarbonate, sodium or potassium carbonates and carboxylic acid salts of strong bases, e.g. sodium acetate. The preferred acid scavengers are the trialkylamines having boiling points higher than the boiling point of any component of the crude product being distilled, e.g. trialkylamines having boiling points of 100 to 250°C at ambient pressure. The amount of acid scavenger typically requires a weight ratio of acid scavenger: crude product in the range of 0.001:1 to 0.1:1.
Der Destillationsschritt (3) wird durchgeführt, indem das rohe CPMX, d. h. die organische Phase (i) vom Schritt (2), dem mittleren Bereich einer Destillationssäule zugeführt wird, welche bei einer Temperatur und einem Druck betrieben wird, welche zu einem Kolonnen-Überkopfdampfstrom, welcher ein CBX und 4-Halogen-1-buten umfasst, und einen Kolonnen- Basisdampfstrom, welcher CPMX umfasst, führen. Die Destillation wird vorzugsweise durchgerührt, während gleichzeitig ein Säurefänger dem oberen Abschnitt der Destillationskolonne zugeführt wird. Der Betrieb der Destillation in einer kontinuierlichen Weise hat den Vorteil der Begrenzung der Erhitzungszeit des CPMX, um eine mögliche thermische Zersetzung zu minimieren. Der bevorzugte Säurefänger mit einem höheren Siedepunkt verbleibt in der Basis der Destillationsanlage.Distillation step (3) is carried out by feeding the crude CPMX, i.e. the organic phase (i) from step (2), to the middle section of a distillation column operating at a temperature and pressure resulting in a column overhead vapor stream comprising a CBX and 4-halo-1-butene and a column base vapor stream comprising CPMX. The distillation is preferably carried out while simultaneously feeding an acid scavenger to the upper section of the distillation column. Operating the distillation in a continuous manner has the advantage of limiting the heating time of the CPMX to minimize possible thermal decomposition. The preferred acid scavenger with a higher boiling point remains in the base of the distillation unit.
Der andere effektive Weg zur Verringerung der Isomerisierung während der Destillation ist die Durchführung der Destillation unter reduziertem Druck, was es ermöglicht, dass die Destillation bei einer niedrigeren Temperatur von 30 bis 50ºC durchgeführt wird, um die Korrosionsprobleme zu vermeiden. Die Verwendung einer Gerätschaft, wie einer Glassäule mit einer Packung, welche bezüglich der Korrosion frei von Bedenken ist, für die Destillation von rohem Produkt kann ebenfalls in wirksamer Weise die Isomerisierung verhindern.The other effective way to reduce isomerization during distillation is to perform the distillation under reduced pressure, which allows the distillation to be performed at a lower temperature of 30 to 50ºC to avoid the corrosion problems. Using equipment such as a glass column with packing, which is free from corrosion concerns, for distillation of crude product can also effectively prevent isomerization.
Die Verfahren dieser Erfindung können in kontinuierlicher Betriebsweise durchgeführt werden. Zum Beispiel kann CPMO kontinuierlich in den unteren Teil einer Reaktionszone eingerührt werden, wobei CPMO durch den Kontakt mit einer wässrigen HX-Lösung halogeniert wird. Die rohen Produkte, welche sich als eine organische Schicht bilden, können von dem oberen Teil der Reaktionszone abgetrennt werden. HX-Gas wird kontinuierlich in den unteren Teil der Reaktionszone eingeführt, um die Konzentration der Halogenwasserstofflösung konstant zu halten. Der Vorteil des kontinuierlichen Betriebs ist es, die Kontaktzeit des CPMX-Produktes mit der Säure zu minimieren, um eine weitere Isomerisierung von CPMX zu ihren Isomeren zu vermeiden.The processes of this invention can be carried out in a continuous mode of operation. For example, CPMO can be continuously stirred into the lower part of a reaction zone, whereby CPMO is halogenated by contact with an aqueous HX solution. The Crude products, which form as an organic layer, can be separated from the upper part of the reaction zone. HX gas is continuously introduced into the lower part of the reaction zone to keep the concentration of the hydrogen halide solution constant. The advantage of continuous operation is to minimize the contact time of the CPMX product with the acid to avoid further isomerization of CPMX to its isomers.
Der in der vorliegenden Erfindung verwendete CPMO wird leicht durch die Hydrierung von Cyclopropancarboxaldehyd (CPCA) in Gegenwart eines Kobalt- oder Nickelkatalysators gemäß dem in dem US-Patent 5 475 151 beschriebenen Verfahrens erhalten. Das CPCA kann durch eine thermische Isomerisierung von 2,3-Dihydrofuran hergestellt werden, wie es in dem US-Patent 5 502 257 beschrieben ist.The CPMO used in the present invention is readily obtained by the hydrogenation of cyclopropanecarboxaldehyde (CPCA) in the presence of a cobalt or nickel catalyst according to the process described in U.S. Patent 5,475,151. The CPCA can be prepared by thermal isomerization of 2,3-dihydrofuran as described in U.S. Patent 5,502,257.
Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verfahren werden weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Gaschromatographie (GC)-Analysen wurden auf einem Hewlett- Packard 5890-Gaschromatographen der Reihe II mit einer 30-Meter-DB-Wachs- und einer 30- Meter-DB-17-Kapillarsäule durchgerührt. Die Identitäten der erhaltenen Produkte wurden durch Kernresonanzspektrometrie und Gaschromatographie-Massen-Spektrometrie durch den Vergleich mit authentischen Proben bestätigt. Die in den Beispielen angegebenen Prozentwerte beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht anders angegeben.The methods provided by the present invention are further illustrated by the following examples. Gas chromatography (GC) analyses were performed on a Hewlett-Packard 5890 Series II gas chromatograph with a 30 meter DB wax and a 30 meter DB-17 capillary column. The identities of the products obtained were confirmed by nuclear magnetic resonance spectrometry and gas chromatography-mass spectrometry by comparison with authentic samples. The percentages given in the examples are by weight unless otherwise stated.
In einem 2 Liter großen, ummantelten Kolben wurde 36-%ige Chlorwasserstoffsäure (1 577 g, 16 Mol, 1 Liter) gegeben und auf 3ºC gekühlt. CPMO (289,9 g, 4 Mol, 99% Reinheit) wurden während eines Zeitraums von 1 Stunde hinzugesetzt, während die Temperatur bei 3ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temperatur 16 Stunden lang stehen gelassen. Eine organische Phase, welche sich gebildet hatte, wurde abgetrennt, wodurch man 337,84 g rohes Produkt erhielt, welches 60,48% CPMCl, 35,28% CBCl und 4,24% 4-Chlor-1-buten umfasste.In a 2 liter jacketed flask, 36% hydrochloric acid (1577 g, 16 mol, 1 liter) was placed and cooled to 3°C. CPMO (289.9 g, 4 mol, 99% purity) was added over a period of 1 hour while maintaining the temperature at 3°C. The reaction mixture was allowed to stand at this temperature for 16 hours. An organic phase which had formed was separated to yield 337.84 g of crude product comprising 60.48% CPMCl, 35.28% CBCl, and 4.24% 4-chloro-1-butene.
Die Destillation des rohen CPMCl wurde in einer Säule mit einer Packung aus einer nicht rostenden Strahlstruktur mit etwa 50 theoretischen Böden und einem Rückflussverhältnis von 30 : 1 durchgerührt. Das rohe Produkt wurde kontinuierlich dem mittleren Bereich der Säule zugeführt, während Tributylamin am Kopf der Säule zugeführt wurde. Reines CPMCl wurde kontinuierlich als Basisdampf nach der Rektifikation mit einem kurzen Säulenabschnitt, der mit Berl-Satteln gepackt war, durchgeführt. CPMCl wurde in einer Reinheit von 97% bzgl. der Gehaltsbestimmung und mit 90% Rückgewinnung erhalten.The distillation of the crude CPMCl was carried out in a column with a stainless steel jet structure packing of about 50 theoretical plates and a reflux ratio of 30:1. The crude product was continuously fed to the middle section of the column while tributylamine was fed to the top of the column. Pure CPMCl was continuously as base vapor after rectification with a short column section packed with Berl saddles. CPMCl was obtained with a purity of 97% by assay and 90% recovery.
136-%ige Chlorwasserstoffsäure (1,4 Liter) wurde auf -5ºC gekühlt, und CPMO (288 g, 3,88 Mol) wurde hinzugesetzt, während die Temperatur unter 0ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden bei etwa -5ºC gerührt und 16 Stunden bei -5 bis 0ºC stehen gelassen. Die organische Phase (obere Schicht) wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wodurch man 290 g rohes Produkt erhielt, welches aus 61,5% CPMCl, 35,6% CBCl und 2,9% 4-Chlor-1-buten bestand.136% hydrochloric acid (1.4 liters) was cooled to -5°C and CPMO (288 g, 3.88 mol) was added while maintaining the temperature below 0°C. The reaction mixture was stirred at about -5°C for 3.5 hours and allowed to stand at -5 to 0°C for 16 hours. The organic phase (upper layer) was separated and washed with water to give 290 g of crude product consisting of 61.5% CPMCl, 35.6% CBCl and 2.9% 4-chloro-1-butene.
36-%ige Chlorwasserstoffsäure (1,4 Liter) wurde auf 10ºC gekühlt, und CPMO (288 g, 3,88 Mol) wurde hinzugesetzt, während die Temperatur bei 9 bis 11ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden bei etwa 10ºC gerührt. Die organische Phase (obere Schicht) wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wodurch man 282 g rohes Produkt erhielt, welches aus 60,6% CPMCl, 35,8% CBCl und 3,6% 4-Chlor-1-buten bestand.36% hydrochloric acid (1.4 liters) was cooled to 10°C and CPMO (288 g, 3.88 mol) was added while maintaining the temperature at 9-11°C. The reaction mixture was stirred at about 10°C for 3.5 hours. The organic phase (upper layer) was separated and washed with water to give 282 g of crude product consisting of 60.6% CPMCl, 35.8% CBCl and 3.6% 4-chloro-1-butene.
36-%ige Chlorwasserstoffsäure (1,4 Liter) wurde auf 20ºC gekühlt, und CPMO (288 g, 3,88 Mol) wurde hinzugesetzt, während die Temperatur bei 19 bis 21ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden bei etwa 20ºC gerührt. Die organische Phase (obere Schicht) wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wodurch man 273 g rohes Produkt erhielt, welches aus 58,9% CPMCl, 36,8% CBCl und 4,3% 4-Chlor-1-buten bestand.36% hydrochloric acid (1.4 liters) was cooled to 20°C and CPMO (288 g, 3.88 mol) was added while maintaining the temperature at 19-21°C. The reaction mixture was stirred at about 20°C for 3.5 hours. The organic phase (upper layer) was separated and washed with water to give 273 g of crude product consisting of 58.9% CPMCl, 36.8% CBCl and 4.3% 4-chloro-1-butene.
28-%ige Chlorwasserstoffsäure (1,4 Liter) wurde auf -5ºC gekühlt, und CPMO (288 g, 3,88 Mol) wurde hinzugesetzt, während die Temperatur unter 0ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden bei etwa -5ºC gerührt und 16 Stunden bei -5 bis 0ºC stehen gelassen. Die organische Phase (obere Schicht) wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wodurch man 193 g rohes Produkt erhielt, welches aus 54,7% CPMCl, 40,5% CBCl und 4,8% 4-Chlor-1-buten bestand.28% hydrochloric acid (1.4 liters) was cooled to -5°C and CPMO (288 g, 3.88 mol) was added while maintaining the temperature below 0°C. The reaction mixture was stirred at about -5°C for 3.5 hours and allowed to stand at -5 to 0°C for 16 hours. The organic phase (upper layer) was separated and washed with water to give 193 g of crude product consisting of 54.7% CPMCl, 40.5% CBCl and 4.8% 4-chloro-1-butene.
In einen 2 Liter großen ummantelten Kolben wurde 48-%ige Bromwasserstoffsäure (1 490 g, 8,83 Mol, 1 Liter) gegeben, und die Mischung wurde auf 3ºC gekühlt. CPMO (151,62 g, 2 085 Mol, 99% Reinheit) wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten hinzugesetzt, während die Temperatur bei 3ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 3ºC 24 Stunden lang stehen gelassen. Die organische Phase wurde abgelassen, wodurch man 268,83 g rohes Produkt erhielt, welches aus 51,86% CPMBr, 35% CBBr und 8,33% 4-Brom-1-buten bestand.To a 2 liter jacketed flask was added 48% hydrobromic acid (1490 g, 8.83 mol, 1 liter) and the mixture was cooled to 3ºC. CPMO (151.62 g, 2085 mol, 99% purity) was added over a period of 30 minutes while maintaining the temperature at 3ºC. The reaction mixture was allowed to stand at 3ºC for 24 hours. The organic phase was drained to yield 268.83 g of crude product consisting of 51.86% CPMBr, 35% CBBr and 8.33% 4-bromo-1-butene.
Das rohe Produkt wurde unter Verwendung eines Teflon-Drehband-Destillationssystems destilliert, wodurch man etwa 90% Rückgewinnung an CPMBr mit einer Reinheit von 98% erhielt. Kleine Mengen (1 Gew.-% des gesamten rohen Produkts) an N-Methylpyrrolidon wurden der Basis des Destillationssystems hinzugesetzt, um eine Zersetzung von CPMBr während der Destillation zu verhindern.The crude product was distilled using a Teflon spinning band distillation system, giving approximately 90% recovery of CPMBr with a purity of 98%. Small amounts (1 wt% of total crude product) of N-methylpyrrolidone were added to the base of the distillation system to prevent decomposition of CPMBr during distillation.
48-%ige Bromwasserstoffsäure (1,4 Liter) wurde auf -5ºC gekühlt, und CPMO (300 g, 4,04 Mol) wurde zugesetzt, während die Temperatur unter 0ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden lang bei etwa -5ºC gerührt und 16 Stunden bei -5 bis 0ºC stehen gelassen. Die organische Phase (Bodenschicht) wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wodurch man 256 g rohes Produkt erhielt, welches aus 59% CPMBr, 37% CBBr und 4% 4-Brom-1-buten bestand.48% hydrobromic acid (1.4 liters) was cooled to -5°C and CPMO (300 g, 4.04 mol) was added while maintaining the temperature below 0°C. The reaction mixture was stirred at about -5°C for 3.5 hours and allowed to stand at -5 to 0°C for 16 hours. The organic phase (bottom layer) was separated and washed with water to give 256 g of crude product consisting of 59% CPMBr, 37% CBBr and 4% 4-bromo-1-butene.
62-%ige Chlorwasserstoffsäure (0,25 Liter) wurde auf -5ºC gekühlt, und CPMO (50 g, 0,67 Mol) wurde zugesetzt, während die Temperatur unter 0ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden lang bei etwa 0ºC gerührt und 16 Stunden bei -5 bis 0ºC stehen gelassen. Die organische Phase (obere Schicht) wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wodurch man 71 g rohes Produkt erhielt, welches aus 54% CPMBr, 37% CBBr und 7% 4-Brom-1-buten bestand.62% hydrochloric acid (0.25 liters) was cooled to -5°C and CPMO (50 g, 0.67 mol) was added while maintaining the temperature below 0°C. The reaction mixture was stirred at about 0°C for 3.5 hours and allowed to stand at -5 to 0°C for 16 hours. The organic phase (upper layer) was separated and washed with water to give 71 g of crude product consisting of 54% CPMBr, 37% CBBr and 7% 4-bromo-1-butene.
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