DE69802453T2

DE69802453T2 - Herstellung von bioaktiven Verbindungen durch Plasmasynthese

Info

Publication number: DE69802453T2
Application number: DE69802453T
Authority: DE
Inventors: Walter C. Babcock; Dwayne T. Friesen; Bruce M. Johnson; James B. West
Original assignee: Bend Research Inc
Current assignee: Bend Research Inc
Priority date: 1997-04-17
Filing date: 1998-04-16
Publication date: 2002-07-18
Anticipated expiration: 2018-04-17
Also published as: US6221319B1; US5772855A; EP0872464B1; CA2234491C; EP0872464A1; CA2234491A1; JPH10338652A; DE69802453D1

Description

Der Nachweis neuer Arzneimittel wurde durch die Entwicklung von Prüfverfahren mit hohem Durchsatz revolutioniert. Die Möglichkeit, Rezeptoren zu klonen, bedeutet in Kombination mit modernen Automatisierungsverfahren, daß jetzt in der Zeit, die bisher erforderlich war, um nur wenige zu prüfen, Tausende von Verbindungen auf eine Rezeptorbindung und zusätzlich auf eine pharmazeutische Aktivität geprüft werden können. Hodgson, 10 Biotech. 973 (1992). Aufgrund dieser Prüfkapazität stellt nun die Erzeugung der neuen Verbindung oft den die Geschwindigkeit begrenzenden Schritt beim Nachweis eines Arzneimittels dar. Dewitt, 1 Pharm. News 11 (1994). Außerdem erfordert die Statistik dieses Prüfversuchs zum Nachweis von Arzneimitteln den Test vieler Tausender Verbindungen, um eine sehr aktive neue Verbindung nachzuweisen. Herkömmliche Quellen von Verbindungen für die Prüfung, wie Naturprodukte oder die Produkte der zweckmäßigen Gestaltung eines Arzneimittels, können nicht diese Anzahl von Verbindungen bieten, die zur Erfüllung dieser Forderung notwendig ist, wohingegen die kombinatorische Synthese eine hohe Anzahl von Verbindungen erzeugt, deren Strukturen jedoch nur unzureichend verschieden sind. Die vorliegende Erfindung zielt auf die Entwicklung eines neuen Verfahrens, um eine große Anzahl von Verbindungen zu synthetisieren und zu prüfen, deren Strukturen verschieden sind.
Es gibt zwei grundsätzliche Verfahren, mit denen gegenwärtig Verbindungskandidaten für die Arzneimittelprüfung bereitgestellt werden: das Abtrennen aus Naturprodukten und die chemische Synthese. Naturprodukte, wie Pflanzenextrakte, bieten eine große strukturelle Vielseitigkeit. Diese Methode erfordert jedoch typischerweise das arbeitsaufwendige Sammeln und Präparieren von Proben, dem Schwierigkeiten beim Identifizieren, beim Abtrennen und bei der Herstellung der Verbindungen folgen, die bei der Prüfung als aktiv bestimmt wurden. Folglich ist dieser Versuch typischerweise zu langsam, um die Kapazität zu erreichen, die das Prüfen mit hohem Durchsatz bietet. Die herkömmliche chemische Synthese ist ebenfalls langsam, und es werden neue Technologien - primär kombinatorische Versuche zur stufenweisen Synthese - entwickelt, um schnell Kollektionen von Molekülen für den Arzneimittelnachweis zu erzeugen. Dewitt, ebenda. Diese kombinatorischen Versuche können ausreichende Mengen von Verbindungen ausreichend schnell für das Prüfen mit hohem Durchsatz bereitstellen, die strukturelle Vielseitigkeit ist jedoch aufgrund der begrenzten Anzahl der Ausgangsmaterialien und der Synthesereaktionen zum Kombinieren der Ausgangsmaterialien begrenzt.
Plasmaglimmentladungen wurden zum Herstellen bestimmter Verbindungen aus verdampften organischen Reaktionsteilnehmern verwendet. Siehe zum Beispiel Cvetanovic, 1 Adv. Photochem. 115 (1963), worin von der Herstellung eines Aldehyds, zweier Epoxide und zweier Ketone aus einem Gemisch von 2-Penten und Sauerstoff berichtet wird. Siehe auch Suhr, 11 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 781(1972), das die begrenzte Herstellung verschiedener cyclischer Verbindungen aus Acetylen offenbart; wenn diese Reaktion jedoch nicht schnell abgebrochen wird, sind die grundsätzlichen Produkte jedoch Polymere. Ebenda. Das primäre Ziel herkömmlicher Versuche, neue Produkte zu synthetisieren, indem ein oder mehrere Reaktionsteilnehmer der Glimmentladung unterzogen werden, bestand darin, die Umwandlung und Ausbeute eines einzelnen gewünschten Produktes zu maximieren, was aufgrund der inhärenten Probleme bei der Steuerung der Plasmaentladungsreaktionen weitestgehend ohne Erfolg war. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, daß diese inhärente Unkontrollierbarkeit bei der Herstellung einer Vielzahl organischer Verbindungen vorteilhaft ausgenutzt werden kann, die verschiedene chemische Strukturen und funktionelle Gruppen enthalten, und daß das entstehende Produktgemisch in Verbindung mit einer Prüfung der biologischen Aktivität schließlich zur Herstellung einer signifikanten Anzahl nützlicher Verbindungen führen kann.

KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung umfaßt ein neues Verfahren zum Synthetisieren und zum Identifizieren von Verbindungen mit einer erwünschten biologischen Aktivität. Diese Verbindungen sind auf vielen Gebieten der Wissenschaft und Industrie vorteilhaft, wie auf den Gebieten des Nachweises von Arzneimitteln, des Tests der Toxizität, der Entwicklung von Wachstumshormonen für Tiere und Pflanzen und der Entwicklung von Pestiziden und Herbiziden. Die vorliegende Erfindung wendet ein neues, schnelles, kostengünstiges Verfahren an, um im Labor Gemische aus einer großen Anzahl außergewöhnlicher Verbindungen zu erzeugen: die Plasmasynthese. Wie bei natürlichen Quellen aus Extrakten verspricht die Plasmasynthese die Bereitstellung von Verbindungen mit äußerst vielseitigen Strukturen für den Test, erfordert jedoch nicht das arbeitsaufwendige Sammeln und Präparieren von biologischen Proben. Die Herstellung der Proben kann im Labor mit einer kleinen Vorrichtung und sehr vielen üblicherweise zur Verfügung stehenden Ausgangsmaterialien erfolgen. Die Herstellung größerer Proben von vielversprechenden biologisch aktiven Materialien wird somit stark vereinfacht. Aufgrund der angewendeten energiereichen Syntheseverfahren können aus einfachen Ausgangsmaterialien sehr vielfältige Strukturen erzeugt werden, wobei die Reaktionsbedingungen dennoch so eingestellt werden können, daß die Anzahl der Produkte, deren Molekulargewichte und deren chemische Eigenschaften geregelt werden können. Außerdem kommt die Anzahl der außergewöhnlichen Verbindungen, die mit der kostengünstigen Vorrichtung erzeugt werden kann, der der besten kombinatorischen Verfahren gleich.
Das für die Synthese von Verbindungsgemischen in Betracht gezogene Verfahren ist nicht streng auf die Plasmasynthese begrenzt, schließt jedoch die Wechselwirkung eines Ausgangsmaterials mit irgendeiner energiereichen Quelle ein, die eine Reaktion des Ausgangsmaterials hervorrufen kann, wodurch ein vielfältiger Satz von Produkten erzeugt wird.
Plasma selbst ist zum Beispiel eine komplexe Umgebung. Einem Plasma ausgesetzte Ausgangsmaterialien können mit einer ionisierenden Strahlung (z. B. einer Strahlung mit einer ausreichenden Energie, um eine Ionisierung der Moleküle einzuleiten, wie ultraviolettes Licht (UV) oder Licht mit einer höheren Energie), einer nichtionisierenden Strahlung (z. B. eine energieärmere Strahlung, die im allgemeinen keine Ionisierung hervorruft, wie nahes UV- oder sichtbares Licht) und elektrischen Feldern (z. B. jenen von einer Hochfrequenz, einer Niederfrequenz, einem Wechselstrom oder einem Gleichstrom) in Wechselwirkung treten, die alle im Plasma vorhanden sein können. Irgendeine davon und diese alle können ausreichend Energie auf die Ausgangsmaterialien übertragen, so daß Reaktionen eingeleitet werden, wodurch neue Verbindungen gebildet werden, die vom Ausgangsmaterial verschieden sind.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Bilden und Untersuchen organischer Verbindungen auf biologische Aktivität bereitgestellt, das durch die Schritte gekennzeichnet ist:
a) Einführen eines Ausgangsmaterials enthaltend wenigstens eine organische Verbindung in eine Plasmazone über eine Aufenthaltszeit von 0,001 bis 10 s zwecks Bildung eines Produktgemisches organischer Verbindungen enthaltend wenigstens eine organische Verbindung, welche nicht das Ausgangsmaterial ist; und
b) Untersuchen des Produktgemisches auf biologische Aktivität anhand der folgenden Schritte:
i) Inkontaktbringen des Produktgemisches mit einem Mittel, welches aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus einem Zellrezeptor; einem geklonten Zellrezeptor; einem Biopolymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Protein, einem Peptid, einem Kohlehydrat und einer Nukleinsäure; einem Modell-Komplexbildner für Biorezeptoren; einem Enzym; einer biologischen Membran; und einem Organismus; und
ii) Bestimmen, ob irgendeine Verbindung in dem Produktgemisch eine Aktivität zeigt, welche aus der Gruppe von Aktivitäten ausgewählt ist, welche umfaßt ein Verbinden, eine Hemmung der Bindung, eine Enzymhemmung, eine Enzymanreicherung, eine Hemmung der Biopolymer-Wechselwirkung, eine Verstärkung der Biopolymer- Wechselwirkung, eine Translokation quer über eine biologische Membran, eine Hemmung einer Translokation quer über eine biologische Membran, eine Verstärkung der Genexpression, eine Hemmung der Genexpression, eine Hemmung des Wachstums oder der Aktivität eines Organismus und eine Verstärkung des Wachstums oder der Aktivität eines Organismus.
Dieses Verfahren umfaßt zwei grundsätzliche Schritte: (1) das Herstellen von Gemischen organischer Verbindungen in unbegrenzter Anzahl und mit einer unbegrenzten Vielfältigkeit durch plasmachemische Synthese und (2) das Unterziehen dieser Verbindungsgemische Prüftests auf die gewünschte biologische Aktivität. Sobald die Tests auf die gewünschte Aktivität bei einem bestimmten Gemisch positiv sind, wird das Gemisch durch übliche chemische Trennverfahren, wie die Chromatographie oder die Extraktion, in seine einzelnen Bestandteile zerlegt, und jeder Bestandteil wird dann erneut getestet, um festzustellen, welcher eine Aktivität besitzt.

KURZBESCHREIBUNG DER VERSCHIEDENEN ZEICHNUNGEN

Fig. 1-8 sind schematische Darstellungen von beispielhaften Plasmasynthesereaktoren, die bei der Herstellung biologisch aktiver Verbindungsgemische vorteilhaft sind;
Fig. 9, 11, 12, 15, 17, 19, 20, 22 und 23 sind graphische Darstellungen des Absorptionsmaßes gegenüber der Zeit von der Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) bei Gemischen organischer Verbindungen, die wie in den Beispielen 1 bis 9 beschrieben hergestellt wurden;
Fig. 10, 13, 16 und 18 sind Infrarotspektren von Gemischen organischer Verbindungen, die wie in den Beispielen 1 und 3 bis 5 beschrieben hergestellt wurden;
Fig. 14 ist ein Gaschromatographie/Massenspektroskopie-Chromatogramm des Gemisches organischer Verbindungen, das wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt wurde; und
Fig. 21 ist ein HPLC/Massenspektroskopie-Chromatogramm des Gemisches organischer Verbindungen, das in Beispiel 7 hergestellt wurde.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM

Es gibt im wesentlichen zwei Merkmale der vorliegenden Erfindung. Nach einem Gesichtspunkt umfaßt die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Gemischen biologisch aktiver, organischer Verbindungen durch die Wechselwirkung eines Ausgangsmaterials mit einer energiereichen Quelle. Insbesondere umfaßt das Verfähren die plasmachemische Synthese. Wenn er gemäß den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren durchgeführt wird, kann ein einziger plasmachemischer Syntheseversuch Gemische von 2 bis 100 und mehr verschiedenen und komplexen organischen Verbindungen erzeugen. Aufgrund der Natur des plasmachemischen Syntheseverfahrens kann eine unbegrenzte Anzahl von Gemischen außergewöhnlicher Verbindungen erzeugt werden, die alle Klassen von chemischen Strukturen und funktionellen Gruppen umfassen (z. B. Aromat, Halogen, Amid, Ester, Keton, Hydroxyl, Ether, Mercaptan, Heteroatome enthaltende cyclische Ringe usw.).
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird Plasma als teilionisiertes Gas, Lichtquanten, Radikale und atomare und molekulare Komponenten in verschiedenen elektronisch angeregten Zuständen definiert. Die ionisierten Komponenten bestehen aus positiv geladenen Molekülen oder Atomen und negativ geladenen Elektronen und anderen ionisierten Komponenten, wie negativ geladenen Molekülen und Atomen und ionisierten Molekülfragmenten. Die erneute Kombination von Plasmakomponenten durch Kollisionen mit anderen Plasmakomponenten und mit neutralen Molekülen, sowohl innerhalb als auch außerhalb der Plasmazone, erzeugt neue chemische Produkte und bildet die Basis des plasmachemischen Syntheseverfahrens.
Irgendeine und alle energiereichen Komponenten, die das Plasma bilden, kann bzw. können eine Reaktion des Ausgangsmaterials einleiten, wodurch Produkte erzeugt werden, die das entstehende Verbindungsgemisch bilden. Außerdem können einfachere Verfahren in Betracht gezogen werden, bei denen das Ausgangsmaterial mit Energiequellen in Wechselwirkung treten kann, die streng genommen nicht als Plasma angesehen werden (z. B. nichtionisierende Strahlung, ionisierende Strahler oder elektrische Felder), die jedoch eine ausreichende Energie besitzen, um eine Reaktion des Ausgangsmaterials einzuleiten und in einer der Plasmasynthese ähnlichen Weise komplexe Produktgemische zu bilden.
Ein Plasma kann durch Wirkung einer Vielzahl ionisierender Mittel auf Moleküle und Atome erzeugt werden. Alle Moleküle und Atome werden zum Beispiel ionisiert, wenn sie auf eine Temperatur von etwa 10.000ºC oder darüber erhitzt werden. Um eine Zersetzung der organischen Verbindungen während ihrer Synthese und Gewinnung zu vermeiden, sollte die Plasmatemperatur für ein praktisches "kaltes" plasmachemisches Verfahren zur Synthese organischer Verbindungen jedoch im allgemeinen bei etwa 350ºC oder darunter begrenzt sein. In einigen Fällen können die Temperaturen diesen Temperaturbereich jedoch übersteigen, sofern der Zeitraum, über den die Komponenten bei diesen höheren Temperaturen sind, sehr kurz, zum Beispiel in der Größenordnung von weniger als 1 Sekunde, ist. Kalte Plasmen können bei einer Gesamttemperatur der neutralen gasförmigen Produkte von weniger als 350ºC erhalten werden, wenn der Gasdruck unter 1 Atmosphäre verringert wird. Geeignete ionisierende Mittel für die Erzeugung von kalten Plasmen schließen elektrische Gleichstrom- und Wechselstromentladungen, energiereiche Lichtquellen, wie Laser und elektrische Entladungslanipen, die Licht im Mikrowellen- bis Röntgenfrequenzbereich erzeugen, und Teilchenstrahlen, wie Alpha-Teilchen, die in gesteuerten Kernreaktionen erzeugt werden, und Elektronenstrahlen ein.
Ein zweiter wesentlicher Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die durch Plasmasynthese erzeugten Gemische organischer Verbindungen Tests zum Prüfen auf biologische Aktivität unterzogen werden. Durch das Testen von Verbindungsgemischen wird eine große Anzahl von Verbindungen schnell auf die gewünschte biologische Aktivität geprüft. Wenn bei einem bestimmten Gemisch die biologische Aktivität als positiv getestet wird, kann dieses Gemisch dann in eine Anzahl von kleineren Teilgemischen oder in Fraktionen, die hauptsächlich eine einzige Verbindung enthalten, geteilt werden. Die biologische Aktivität jeder Verbindung oder jedes Teilgemisches kann erneut geprüft werden, um schließlich die bestimmte Verbindung zu identifizieren, die die gewünschte biologische Aktivität hat. Sobald sich eine Fraktion, die hauptsächlich eine einzige Verbindung enthält, als aktiv gezeigt hat, kann deren Molekülstruktur durch herkömmliche Verfahren, wie einstufige oder mehrstufige Massenspektroskopie (NMR, IR oder UV/sichtbares Licht) und andere verwandte Verfahren bestimmt werden.
Das grundsätzliche Verfahren zum Herstellen von Gemischen organischer Verbindungen durch plasmachemische Synthese weist die Schritte auf (1) Einführen eines organischen Reaktionsteilnehmers oder mehrerer organischer Reaktionsteilnehmer in einen Plasmasynthesereaktor mit einer ausreichenden Strömungsrate und (2) Aussetzen der Reaktionsteilnehmer einem Plasma, wodurch ein Produktgemisch organischer Verbindungen gebildet wird.
Das Plasma kann mit (1) dem gesamten Gemisch der Reaktionsteilnehmer, (2) nur einem Teil der Reaktionsteilnehmer oder (3) einem Inertgas, wie Argon, gebildet werden. Im Falle der Optionen (2) und (3) sind die das Plasma bildenden Komponenten anschließend mit irgendwelchen restlichen Reaktionsteilnehmern vermischt. Ein Schlüsselparameter bei der Erzeugung vorteilhafter Gemische beinhaltet die Regelung der Kontaktzeit der Reaktionsteilnehmer mit dem Plasma. Es werden verschiedene Verfahren offenbart, um die gewünschte Kontaktzeit zu erreichen, damit eine hohe Ausbeute an neuen Verbindungen erzielt wird, die die gewünschten Eigenschaften haben.
In der vorliegenden Erfindung schließen bevorzugte Reaktionsteilnehmer für die Erzeugung eines Plasmas irgendeine organische oder anorganische Verbindung ein, die bei einer Temperatur von weniger als etwa 350ºC einen Dampfdruck von wenigstens 13,3 Pa (0,1 Torr) zeigt. Die organischen Verbindungen schließen Gase, flüchtige und halbflüchtige Flüssigkeiten und flüchtige Feststoffe ein, die, bevor sie der Plasmabehandlung unterzogen werden, eine intrinsische biologische Aktivität aufweisen können oder auch nicht. Beispiele von organischen Verbindungen schließen ein: Propan, Chlordifluormethan, Aceton, Phenol, Pyridin, Ethanol, Benzol, Butylacetat, Tetrahydrofuran, o-Dichlorbenzol, Cyclopentanon, Allylamin, 5-Norbornen-2-methanol, 2-Imidazolidon, 9-Vinylcarbazol, 3,4-Dimethoxyphenethylamin, Chinazolin, 2,3-Dimethoxybenzylalkohol, Resorcinol, Olivetol, Phenanthren, Phenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylamin, Methylstearat, Ethanolamin, Toluol, Essigsäure, Acetaldehyd, Methylethylketon und 6-Chlor-1-hexanol. Im Plasma werden diese organischen Verbindungen ionisiert und zerlegt, wodurch verschiedene Komponenten im angeregten Zustand, wie energiereiche Elektronen, positive und negative Ionen, Radikale und Molekülkomponenten im elektronisch angeregten Zustand, gebildet werden. Diese Komponenten im angeregten Zustand können sich durch eine oder mehrere Kollisionen direkt erneut vereinigen und eine unbegrenzte Vielzahl neuer chemischer Strukturen bilden, oder sie können sich sowohl innerhalb als auch außerhalb der Plasmazone wieder mit Molekülen im gasförmigen, flüssigen oder festen Zustand, die nicht im angeregten Zustand vorliegen, vereinigen.
Die anorganischen Verbindungen und Elemente schließen auch Gase und flüchtige und halbflüchtige Flüssigkeiten ein. Beispiele von anorganischen Reaktionsteilnehmern schließen Argon, Helium, Stickstoff, Sauerstoff, Wasser, Ammoniak, Tetrafluorkohlenstoff, Wasserstoff, Kohlenmonoxid, Kohlendioxid und Kohlenstoffdisulfld ein.
Im Falle chemisch reaktiver Verbindungen, wie Wasser und Tetrafluorkohlenstoff, reagieren die Komponenten im angeregten Zustand direkt miteinander oder mit Molekülen, die nicht im angeregten Zustand sind, wodurch neue chemische Strukturen gebildet werden. Komponenten im angeregten Zustand, die von einem wasserhaltigen Plasma resultieren, können zum Beispiel Hydroxylgruppen in die Ausgangsmaterialien oder in die Produkte vorangegangener Reaktionen einführen, wodurch neue chemische Strukturen gebildet werden; Tetrafluorkohlenstoff kann Fluor- oder Trifluormethangruppen einführen; Sauerstoff kann Carbonyl-, Ether-, Ketongruppen und verschiedene andere sauerstoffhaltige chemische Gruppen einführen; Kohlenstoffdisulfid kann Thiol-, Mercapto- und Disulfidgruppen einführen; Ammoniak kann Amingruppen einführen; Stickstoff kann Nitrilgruppen einführen; und Wasserstoff kann radikalische Komponenten quenchen, so daß das Syntheseverfahren beendet wird, und kann verschiedene funktionelle Gruppen, wie Carbonyl-, Alken- und aromatische Gruppen, chemisch reduzieren.
Chemisch inerte, anorganische Elemente, wie Argon und Helium, können als energieübertragende Reagenzien für die Erzeugung neuer chemischer Strukturen wirken. Komponenten im angeregten Zustand, die in einem Argon- oder Heliumplasma gebildet wurden, können zum Beispiel entweder innerhalb oder außerhalb der Plasmazone mit organischen Molekülen, die nicht im angeregten Zustand sind, kollidieren, wodurch organische Komponenten im angeregten Zustand erzeugt werden. Diese organischen Komponenten im angeregten Zustand können sich dann durch eine oder mehrere Kollisionen wieder direkt vereinigen und neue chemische Strukturen bilden, oder sie können sich sowohl innerhalb als auch außerhalb der Plasmazone wieder mit Molekülen im gasförmigen, flüssigen oder festen Zustand, die nicht im angeregten Zustand sind, vereinigen.
Schlüsselvariable, die die Natur der Verbindungsgemische beeinflussen, die durch das plasmachemische Syntheseverfahren erzeugt wurden, umfassen die Strömungsrate der Reaktionsteilnehmer in die Plasmazone, den Gesamtdruck in der Plasmazone und die für die Aufrechterhaltung des Plasmas angewendete Energiemenge. Der optimale Strom der Reaktionsteilnehmer in den Plasmasynthesereaktor wird von der optimalen Aufenthaltszeit der Reaktionsteilnehmer in der Plasmazone und von den Steuerparametern des Plasmas in Form von Druck und Intensität der Ionisationsquelle bestimmt. Wenn die Reaktionsteilnehmer zu wenig Zeit in der Plasmazone verbringen, kommt es zwischen den Reaktionsteilnehmern und den Komponenten im angeregten Zustand zu wenigen Kollisionen, und es bildet sich nur eine begrenzte Menge von Produkten. Wenn die Aufenthaltszeit andererseits zu lang ist, erzeugt eine übermäßige Anzahl von Kollisionen Polymere mit einem unerwünscht hohen Molekulargewicht, die im allgemeinen keine biologische Aktivität zeigen. Durch Versuche haben wir festgestellt, daß der optimale Bereich der Aufenthaltszeit der Reaktionsteilnehmer in der Plasmazone 0,001 bis 10 Sekunden beträgt, wobei der bevorzugte Bereich 0,01 bis 2 Sekunden beträgt. Bei diesem Bereich kann der optimale Strom der Reaktionsteilnehmer berechnet werden, indem das Volumen der Plasmazone durch die Aufenthaltszeit geteilt wird. Bei einem Plasmasynthesereaktor, der zum Beispiel bei einem Druck von 133,3 Pa (1,0 Torr) arbeitet und eine Plasmazone mit einem Durchmesser von 1,5 cm und einer Länge von 6 cm enthält, beträgt für eine gewünschte Aufenthaltszeit von 0,05 Sekunden die gewünschte Strömungsrate der Reaktionsteilnehmer πr²L/tP oder [6 cm · 3,14 · (1,5 cm/2)²]/0,05 Sekunde · [1 Torr/760 Torr (STP)] = 0,28 cm³ (STP)/Sekunde; (STP = Normalzustand).
Der optimale Bereich des Drucks für die plasmachemische Synthese beträgt 6,7 Pa bis 1,3 kPa (0,05 bis 10 Torr), wobei der bevorzugte Bereich 13,3 bis 400 Pa (0,01 bis 3 Torr) beträgt. Unterhalb von 6,7 Pa (0,05 Torr) führt die geringe Kollisionsrate zwischen den Reaktionsteilnehmern und den Komponenten im angeregten Zustand zu einer unerwünscht geringen Menge der erzeugten Produkte. Obwohl ein höherer Druck die Menge der erzeugten Produkte erhöht, nimmt auch die Plasmatemperatur zu. Die praktische Obergrenze des Drucks wird von der Plasmatemperatur und der Wärmebeständigkeit der komplexen organischen Produkte bestimmt. Durch Versuche mit einem Plasmareaktor wurde zum Beispiel festgestellt, daß ein Plasmadruck von etwa 1,3 kPa (10 Torr) zu einer Plasmatemperatur von etwa 350ºC führt. Diese Temperatur entspricht dem Grenzwert der Wärmebeständigkeit der meisten organischen Verbindungen. Durch eine Änderung der Geometrie des Reaktors und die Minimierung der Aufenthaltszeit der Reaktionsteilnehmer in der Plasmazone kann man jedoch bei Druckwerten bis zu 101,3 kPa (1 Atmosphäre) oder sogar darüber erfolgreich arbeiten.
Ein übliches Verfahren, um ein stabiles, langlebiges Plasma zu erzeugen, besteht darin, die Reaktionsteilnehmer in der Gas- oder Dampfphase einem starken elektrischen Feld auszusetzen. Das starke elektrische Feld wird typischerweise erzeugt, indem eine Hochfrequenz-Spannungsquelle mit zwei Ringelektroden verbanden wird, die in einer koaxialen Orientierung zum Strom der Reaktionsteilnehmer entlang des Plasmareaktors angeordnet sind. Diese Ringelektroden können aus Streifen eines elektrisch leitenden Materials, wie Kupfer, Messing, Aluminium oder Stahl, aufgebaut sein, wobei die bevorzugten Abmessungen eine Breite von etwa 2 cm und eine Dicke von 0,1 bis 0,5 cm und eine ausreichende Länge lauten, so daß sie zu einem Kreis mit einem Durchmesser von etwa 0,5 bis 5,0 cm gebogen werden können. Diese Ringelektroden werden in dem für die Plasmazone erwünschten Bereich entlang der Innenseite oder der Außenseite des Plasmareaktors angeordnet. Wenn das Kühlen der Elektrode erwünscht ist, werden besonders im Falle von inneren Elektroden, die Elektroden aus einem Kupfer-, Messing-, Aluminium- oder Stahlrohr mit einem Durchmesser von 0,2 bis 2 cm hergestellt, und durch den Ringraum der Elektrode wird Kühlwasser geleitet. Der Abstand zwischen den beiden Ringelektroden kann im Bereich von 1 bis 50 cm liegen, wobei der bevorzugte Bereich 4 bis 20 cm beträgt.
Die Hochfrequenz-Spannungsquelle besteht aus einem Impedanzanpassungsnetz und einer Hochfrequenz-Spannungsquelle, die Strom mit einer Leistung von 10 bis 5.000 Watt mit einer Frequenz von 1 kHz bis 100 MHz liefern kann. Bei inneren Elektroden beträgt der bevorzugte Frequenzbereich 10 kHz bis 50 MHz, und bei äußeren Elektroden beträgt der bevorzugte Frequenzbereich 10 MHz bis 50 MHz. Die Plasmaentladungsleistung muß im allgemeinen mit zunehmendem Druck, steigender Strömungsrate der Reaktionsteilnehmer und zunehmender Größe der Plasmazone erhöht werden. Die bevorzugte Plasmaentladungsleistung ist im allgemeinen der Mindestwert, der eine stabile Plasmaentladung ergibt und innerhalb einer Reaktionszeit von 4 Stunden eine Umwandlung der Reaktionsteilnehmer in neue Verbindungsprodukte von wenigstens 1% hervorruft. Ein bevorzugter Bereich der Plasmaentladungsleistung für einen Reaktor mit einem Volumen der Plasmazone von etwa 1 Liter beträgt 50 bis 100 Watt.
Um die unbegrenzte Viefältigkeit der chemischen Strukturen, die durch das plasmachemische Syntheseverfahren erzeugt werden können, vollständig auszunutzen, wurde eine Vielzahl beispielhafter Plasmasynthesereaktoren in Betracht gezogen, die Reaktionen zwischen gasförmigen, flüssigen und festen Reaktionsteilnehmern erlauben.
Es wird nunmehr auf die Zeichnungen Bezug genommen, in denen gleiche Bezugsziffern die gleichen Elemente betreffen; in Fig. 1 ist ein Beispiel eines Reaktors für gasförmige, dampfförmige und flüssige Reaktionsteilnehmer gezeigt. Der Reaktor besteht aus einem Vakuumkolben 1 aus Glas mit einem Reaktionsteilnehmer-Einlaß 2 und einem Kühlrohr 3. Die Kühlung des Kühlrohrs 3 wird durch einen Kühlmantel 4 aufrechterhalten, der mit einem Kühlmitteleinlaß 4a und einem -auslaß 4b versehen ist; das Kühlmittel kann kalte Luft, kaltes Wasser oder irgendein anderes kühlendes Fluid sein. Gasförmige oder dampfförmige Reaktionsteilnehmer gelangen durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5 und das Stromregelventil 6 in den Reaktor. Der gewünschte Reaktordruck, der vom Druckmesser 7 überwacht wird, wird eingestellt, indem das Druckregelventil 8 zur Vakuumpumpe 9 hin geöffnet wird. Das Ausgangsmaterial 10 in Form eines flüssigen Reaktionsteilnehmers wird dann unter einen leichten Rückfluß gebracht, indem es mit einem Magnetrührstab 11 gerührt und mit einem Heizmantel 12 erwärmt wird. Der Dampf vom unter Rückfluß gehaltenen flüssigen Reaktionsteilnehmer 10 kondensiert an den Wänden des Kühlrohrs 3 und fließt an den Wänden des Kühlrohrs und des Vakuumkolbens 1 nach unten, bis er sich erneut mit dem Pool des flüssigen Reaktionsteilnehmers 10 vereinigt. Irgendein Feststoff, der unter 350ºC schmilzt, oder irgendeine halbflüchtige Flüssigkeit, die in einem Temperaturbereich von 25 bis 350ºC einen Dampfdruck von 13,3 kPa bis 1,3 kPa (0,1 bis 10 Torr) zeigt, stellt einen geeigneten flüssigen Reaktionsteilnehmer dar. Die Plasmazone 13 (mit den unterbrochenen Linien dargestellt) wird durch die Hochfrequenz-Spannungsquelle 14 und die äußeren Ringelektroden 15 errichtet.
Plasmasyntheseprodukte entstehen durch die Reaktion von Komponenten im angeregten Zustand aus der Plasmazone und durch die Reaktion von Komponenten im angeregten Zustand mit dampfförmigen Reaktionsteilnehmern aus der unter Rückfluß gehaltenen Flüssigkeit 10. Die Produkte werden vor einer weiteren Reaktion in der Plasmazone aufgefangen und entnommen und durch Lösen in der zurückfließenden Flüssigkeit gewonnen und strömen in den Flüssigkeitspool im Vakuumkolben 1. Stark flüchtige Produkte werden in der Kühlfalle 16 aufgefangen, die im Kühlbad 17 unterkühlt wird; vorzugsweise wird das Kühlbad 17 entweder durch fein zerstoßenes Trockeneis bei etwa -80ºC oder durch flüssigen Stickstoff bei etwa -200ºC gehalten.
Fig. 2 zeigt ein weiteres Beispiel eines Reaktors für gasförmige, dampfförmige oder flüssige Reaktionsteilnehmer. Sein Aufbau ist dem in Fig. 1 gezeigten Reaktor ähnlich, abgesehen vom Aufbau und der Anordnung des Vakuumkolbens 1 aus Glas, des Reaktionsteilnehmer-Einlasses 2 und der äußeren Ringelektroden 15. Bei dieser Gestaltung des Reaktors muß der Dampf vom unter Rückfluß gehaltenen flüssigen Reaktionsteilnehmer 10 durch die Plasmazone 13 hindurchtreten, bevor er an den Wänden des Kühlrohrs 3 kondensiert. Das führt zur Erzeugung von Reaktionsteilnehmern im angeregten Zustand sowohl aus dem flüssigen Reaktionsteilnehmer 10 als auch aus den gasförmigen oder dampfförmigen Reaktionsteilnehmern, die durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5 in den Reaktor gelangen. Diese zusätzliche Quelle von Reaktionsteilnehmern im angeregten Zustand kann im Vergleich mit der Verwendung der gleichen Reaktionsteilnehmer in dem in Fig. 1 gezeigten Reaktor einen anderen Produktbereich erzeugen.
Fig. 3 zeigt ein weiteres Beispiel eines Reaktors für gasförmige, dampfförmige oder flüssige Reaktionsteilnehmer. Diese Gestaltung ist der des in Fig. 1 gezeigten Reaktors ebenfalls ähnlich, außer daß die äußeren Ringelektroden 15 um den größten Teil des Rückflußbereichs der reaktionsfähigen Flüssigkeit im Kühlrohr 3 angeordnet sind. Bei dieser Gestaltung des Reaktors gelangt ein Gemisch aus dem Dampf von der unter Rückfluß gehaltenen Flüssigkeit 10 und gasförmigen oder dampfförmigen Reaktionsteilnehmern, die durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5 in den Reaktor kommen, in die Plasmazone 13, wodurch Komponenten im angeregten Zustand gebildet werden. Plasmasyntheseprodukte werden durch die Reaktion zwischen Komponenten im angeregten Zustand in der Plasmazone und durch die Reaktion zwischen Komponenten im angeregten Zustand und Molekülen der Reaktionsteilnehmer im Grundzustand gebildet. Die Produkte werden vor einer weiteren Reaktion in der Plasmazone aufgefangen und entfernt, indem sie in dem zurückfließenden flüssigen Film, der die Kühlrohrwände bedeckt, gelöst werden und zum Flüssigkeitspool im Vakuumkolben 1 fließen. Da die Plasmazone innerhalb des größten Teils des Rückflußbereichs der reaktionsfähigen Flüssigkeit im Reaktor angeordnet ist, ist der Kontakt zwischen den Komponenten im angeregten Zustand und dem Dampf aus der unter Rückfluß gehaltenen Flüssigkeit 10 stärker. Außerdem verbessert ein kräftiger Rückfluß der Flüssigkeit das Einfangen und das Entfernen der Produkte aus der Plasmazone. Diese Besonderheiten des Reaktors können im Vergleich mit der Verwendung der gleichen Reaktionsteilnehmer in dem in den Fig. 1 und 2 gezeigten Reaktor zur Erzeugung eines weiteren verschiedenen Bereichs von Produkten führen.
Fig. 4 zeigt ein Beispiel eines Reaktors, der bei der Herstellung von Verbindungsgemischen aus gasförmigen und dampfförmigen Reaktionsteilnehmern vorteilhaft ist. Dieser Reaktor erfordert es, daß alle Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von unter 350ºC im gasförmigen oder dampfförmigen Zustand sind. Der Reaktor besteht aus einem erwärmten Vakuumverteiler 1 aus Glas mit mehreren Reaktionsteilnehmer-Einlässen 2a, 2b und 2c. Der Vakuumverteiler und die Reaktionsteilnehmer-Einlässe werden durch einen Heißluftstrom, durch die Anwendung von elektrischen Heizspulen oder durch Eintauchen in ein heißes Ölbad auf eine Temperatur von bis zu 350ºC erwärmt. Die gasförmigen oder dampfförmigen Reaktionsteilnehmer gelangen durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnungen 5a, 5b und 5c und die Strömungsregelventile 6a, 6b und 6c in den Reaktor. Der gewünschte Reaktordruck, der vom Druckmesser 7 überwacht wird, wird eingestellt, indem das Druckregelventil 8 zur Vakuumpumpe 9 hin geöffnet wird. Eine Plasmazone 13 wird durch die Hochfrequenz-Spannungsquelle 14 und äußere oder innere Ringelektroden 15 eingerichtet. Der Reaktor bietet eine Anzahl vorteilhafter Fließschemata der Reaktionsteilnehmer, wodurch eine große Vielzahl von Plasmasyntheseprodukten erzeugt wird.
Im einfachsten Fließschema bilden die durch den Reaktionsteilnehmer-Einlaß 2b in den Reaktor gelangenden Reaktionsteilnehmer in der Plasmazone Komponenten im angeregten Zustand und erzeugen Produkte durch eine Reaktion zwischen Komponenten im angeregten Zustand und durch eine Reaktion von Komponenten im angeregten Zustand mit Molekülen der Reaktionsteilnehmer im Grundzustand. Im zweiten Fließschema können die im ersten Fließschema gebildeten Komponenten im angeregten Zustand mit Molekülen im Grundzustand reagieren, die aus den Reaktionsteilnehmer-Einlässen 2a und auch 2b in den Reaktor gelangen. Eine andere Ausführungsform des zweiten Fließschemas besteht darin, daß das Volumen der Plasmazone 18 kontrolliert und vergrößert wird, so daß sie die Bildung von Komponenten im angeregten Zustand aus den Reaktionsteilnehmern einschließt, die durch den Reaktionsteilnehmer-Einlaß 2a in den Reaktor gelangen. Eine Kontrolle des Volumens der Plasmazone erfolgt, indem eine variable und gesteuerte Impedanz 19 mit der Erdung 20 für die innere oder äußere geerdete Hilfselektrode 21 verbunden wird.
Weitere Reihen von Fließschemata sind möglich, wenn irgendeines der vorstehend aufgeführten Fließschemata mit der Einführung von Molekülen der Reaktionsteilnehmer im Grundzustand durch den Reaktionsteilnehmer-Einlaß 2c in den Reaktor kombiniert wird. Diese letztere Reihe von Fließschemata sorgt für das Quenchen der restlichen Produkte im angeregten Zustand durch die Moleküle der Reaktionsteilnehmer im Grundzustand, die aus dem Reaktionsteilnehmer- Einlaß 2c stromabwärts der Plasmazone in den Reaktor gelangen. Die in irgendeinem der vorstehenden Fließschemata erzeugten Produkte werden vor einer weiteren Reaktion in der Plasmazone entfernt und durch den konvektiven Strom der Reaktionsteilnehmer durch die Plasmazone zur Kühlfalle 16 aufgefangen.
Fig. 5 zeigt ein Beispiel eines Reaktors, der bei der Herstellung von Verbindungsgemischen aus gasförmigen, dampfförmigen und festen Reaktionsteilnehmern vorteilhaft ist. Dieser Reaktor erfordert es, daß ein oder mehrere Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur von mehr als 100ºC ein körniger Feststoff ist bzw. sind und daß wenigstens ein anderer Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunkts der festen Reaktionsteilnehmer im gasförmigen oder dampfförmigen Zustand vorliegt. Der Reaktor besteht aus einem Vakuumverteiler 1 aus Glas mit einem Reaktionsteilnehmer-Einlaß 2. Gasförmige oder dampfförmige Reaktionsteilnehmer gelangen durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5 und das Strömungsregelventil 6 in den Reaktor. Die Strömungsrate der gasförmigen oder dampfförmigen Reaktionsteilnehmer wird geregelt, so daß ein Wirbelbett 22 der festen Reaktionsteilnehmer 23 innerhalb der Plasmazone 13 und der Koaleszenzfilter 24 aufrechterhalten wird. Der gewünschte Reaktordruck, der vom Druckmesser 7 überwacht wird, wird eingestellt, indem das Druckregelventil 8 zur Vakuumpumpe 9 hin geöffnet wird. Eine Plasmazone 13 wird durch die Hochfrequenz-Spannungsquelle 14 und äußere oder innere Ringelektroden 15 eingerichtet. Die Produkte werden innerhalb der Plasmazone erzeugt, indem Komponenten im angeregten Zustand in der Gas- oder Dampfphase an der Oberfläche der verwirbelten Körner mit den festen Reaktionsteilnehmern reagieren. Die Erzeugung der Produktgemische aus den festen Reaktionsteilnehmern dauert an, da die festen Körner durch die Wirkung des Wirbelbettes kontinuierlich aus der Plasmazone entfernt und wieder in diese eingeführt werden. Die Produkte werden direkt aus dem Reaktorraum zwischen den Koaleszenzfiltern 24 gewonnen, indem das Plasma und das verwirbelnde Gas oder die dampfförmigen Reaktionsteilnehmer zur optimalen Reaktionszeit abgeschaltet werden. In der Kühlfalle 16 werden stark flüchtige Produkte aufgefangen.
Fig. 6 zeigt ein Beispiel eines Reaktors, der für die Reaktion von gasförmigen, dampfförmigen, flüchtigen flüssigen und festen Reaktionsteilnehmern vorteilhaft ist. Er ist ähnlich dem in Fig. 5 gezeigten Reaktor gestaltet, außer daß ein zweiter Einlaß 2b für gasförmige oder dampfförmige Reaktionsteilnehmer hinzugefügt ist und die festen Reaktionsteilnehmer 23 kontinuierlich eingeführt werden, indem eine konzentrierte Lösung oder Suspension der festen Reaktionsteilnehmer in die Plasmazone gesprüht wird. Bei dieser Gestaltung des Reaktors werden die festen Reaktionsteilnehmer 23 zwischen den Koaleszenzfiltern 24 in die Plasmazone gesprüht, indem eine konzentrierte Lösung oder Suspension der festen Reaktionsteilnehmer 25 in die Flüssigkeitspumpe 26 und den Sprühkopf 27 eingeführt wird. Die konzentrierte Lösung oder Suspension der festen Reaktionsteilnehmer 25 enthält wenigstens 10 Gew.-% feste Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, das im Reaktor leicht verdampft, wodurch ein feines körniges Wirbelbett der festen Reaktionsteilnehmer 22 erzeugt wird. Geeignete flüchtige Lösungsmittel schließen Wasser, Aceton, Diethylether, Toluol, Hexan, Dichlormethan und Tetrahydrofuran ein. Das Wirbelbett wird durch das Verfahren zum Sprühen und Entfernen der flüchtigen Bestandteile sowie auch durch das Einführen der gasförmigen oder dampfförmigen Reaktionsteilnehmer durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5a aufrechterhalten. Deshalb werden in der Plasmazone 13 aus den gasförmigen oder dampfförmigen Reaktionsteilnehmern, die durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöfthung 5a in den Reaktor gelangen, und aus dem Lösungsmitteldampf vom Entfernen der flüchtigen Bestandteile der konzentrierten Lösung oder Suspension der festen Reaktionsteilnehmer 25 Komponenten im angeregten Zustand gebildet. In einer anderen Ausführungsform kann eine zweite Quelle für gasförmige oder dampfförmige Reaktionsteilnehmer durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöfthung Sb in die Plasmazone eingeführt werden. Diese zweite Reaktionsteilnehmerquelle erzeugt in der Plasmazone 13 weitere Komponenten im angeregten Zustand, und der Gas- oder Dampfstrom kann auch verwendet werden, um die Abwärtsbewegung der feinen festen körnigen Reaktionsteilnehmer zurück in die Plasmazone zu steuern.
Fig. 7 zeigt ein weiteres Beispiel eines Reaktors, der für die Reaktion von gasförmigen, dampfförmigen oder festen Reaktionsteilnehmern vorteilhaft ist. Bei dieser Gestaltung des Reaktors sind die festen Reaktionsteilnehmer 23 in einer flachen Schale 28 im Vakuumverteiler 1 enthalten. Diese flache Schale ist in der Plasmazone 13 angeordnet, die durch die Hochfrequenz- Spannungsquelle 14a und durch die äußeren oder inneren Ringelektroden 15a aufrechterhalten wird. Ein Schwingungsgenerator 29 ist mit der Schale 28 verbunden, so daß dafür gesorgt wird, daß die körnigen festen Reaktionsteilnehmer ständig vermischt werden und der unreagierte körnige Feststoff dem Plasma ausgesetzt wird. Gasförmige und dampfförmige Reaktionsteilnehmer gelangen durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnungen 5a und 5b und die Strömungsregelventile 6a und 6b in den Reaktor. Die Produkte werden in der Plasmazone erzeugt, indem Komponenten im angeregten Zustand aus der Gas- oder Dampfphase an der Oberfläche des verwirbelten festen körnigen Reaktionsteilnehmers mit den festen Reaktionsteilnehmern reagieren. Gegebenenfalls können Komponenten im angeregten Zustand hauptsächlich aus den gasförmigen und dampfförmigen Reaktionsteilnehmern gebildet werden, die an der Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung Sb in den Reaktor gelangen, und die festen Reaktionsteilnehmer können von der Plasmazone ferngehalten werden, wenn die Plasmazone 13 weggelassen und eine Plasmazone 30 eingerichtet wird, indem eine Hochfrequenz- Spannungsquelle 14b mit den inneren oder äußeren Ringelektroden 15b verbunden wird. Die Produkte werden direkt aus der Schale 28 genommen, indem das Plasma zur optimalen Reaktionszeit abgeschaltet wird.
Fig. 8 ist eine schematische Darstellung eines weiteren Beispiels eines Reaktors, der für die Erzeugung eines Plasmas besonders geeignet ist, damit die Reaktion von einem oder mehreren Reaktionsteilnehmern mit geringer Flüchtigkeit eingeleitet wird. Er umfaßt ein Paar Metallstäbe oder -platten 15 mit glatten Oberflächen, die im wesentlichen parallel zueinander sind und in einem relativ geringen Abstand (weniger als 1 mm) voneinander getrennt sind, die als Elektroden dienen. Ein oder mehrere feste Reaktionsteilnehmer 23 können auf der Oberfläche der unteren Elektrode angeordnet werden. Der restliche Raum zwischen den Elektroden kann einen anderen Reaktionsteilnehmer in der Gasphase oder ein Inertgas, wie Argon, enthalten, der bzw. das durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5 und das Strömungsregelventil 8 einströmt. Es wird ein Plasma erzeugt, und die Reaktion wird durch eine kurzzeitige (0,001 bis 1,0 Sekunde) Gleichstromentladung von einem oder mehreren Kondensatoren eingeleitet. Die Gleichstromentladung wird erzeugt, indem zuerst die Schalter 30 des Schaltkreises geöffnet und die Schalter 31 geschlossen werden, so daß der Kondensator 32 von der Gleichstrom- Spannungsquelle 14 aufgeladen wird. Die kurzzeitige Gleichstromentladung entsteht dann durch Öffnen der Schalter 31 und Schließen der Schalter 30. Das Plasma wird durch Ionisation der gasförmigen Materialien oder der verdampften Reaktionsteilnehmer erzeugt. Während dieser Entladung können sehr hohe Temperaturen erreicht werden, was zu einer schnellen Reaktion der festen Reaktionsteilnehmer mit geringer Flüchtigkeit führt, die Temperatur kehrt jedoch schnell in die Nähe der Umgebungstemperatur zurück, wodurch eine unerwünschte thermische Zersetzung der Produkte vermieden wird.
Ein wichtiges Merkmal der hier beschriebenen Plasmasyntheseverfahren und -reaktoren besteht darin, daß sich die Synthesebedingungen als ausreichend geregelt gezeigt haben, so daß die Produktgemische reproduzierbar sein können. Es hat sich folglich gezeigt, daß unter nominell idealen Bedingungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten erzeugte Produktgemische im wesentlichen die gleichen Verbindungen in im wesentlichen den gleichen relativen Mengen enthalten.
Es werden viele andere Reaktortypen als bei der Durchführung dieser Erfindung vorteilhaft in Betracht gezogen. Die Reaktionsteilnehmer können zum Beispiel durch eine Vielzahl von Energiequellen, wie eine Strahlung mit hoher Intensität und mit Wellenlängen im sichtbaren oder UV-Bereich, angeregt werden. In diesen Fällen wird die Vorrichtung modifiziert, so daß ein oder mehrere Reaktionsteilnehmer durch eine Aktivierungszone hindurchtritt bzw. -treten, in der eine Strahlung mit hoher Intensität mit den Reaktionsteilnehmern in Wechselwirkung tritt. Das kann zum Beispiel erfolgen, indem ein Laserstrahl an einer für Laserstrahlen relativ durchlässigen Stelle durch die Reaktorwand tritt. Dieses Licht kann fast in der gleichen Weise wie die Hochfrequenz-Spannungsquelle mit den Reaktionsteilnehmern in Wechselwirkung treten, wodurch ein Teil der Reaktionsteilnehmer ionisiert oder in Fragmente geteilt wird, wodurch die Reaktion eingeleitet wird.
Im Hinblick auf das Prüfen gemäß einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung umfaßt das grundsätzliche Verfahren zum Prüfen von durch Plasmasynthese hergestellten Gemischen auf biologische Aktivität die Schritte:
(a) Präparieren des unbehandelten Verbindungsgemisches für die ersten Tests zum Prüfen auf biologische Aktivität;
(b) Durchführen der ersten Tests zum Prüfen auf biologische Aktivität bei diesem unbehandelten Verbindungsgemisch, um festzustellen, ob die gewünschte Aktivität vorliegt;
(c) wenn die gewünschte Aktivität vorliegt, Teilen des unbehandelten Verbindungsgemisches in Fraktionen, Testen jeder Fraktion auf biologische Aktivität und erneutes Teilen in Fraktionen und Testen der aktiven Fraktionen, bis abgetrennte Verbindungen gefunden werden, die die gewünschte biologische Aktivität zeigen; und
(d) Identifizieren der abgetrennten Verbindungen, die die gewünschte biologische Aktivität zeigen.
Die in den vorstehend beschriebenen Reaktoren hergestellten unbehandelten Produktgemische können zusätzlich zu 1 bis 100 oder mehr grundsätzlich neuen Produkten nahezu 0 bis 99% unreagiertes Ausgangsmaterial und inertes Polymermaterial enthalten. Die Menge des unreagierten Ausgangsmaterials und des inerten Polymermaterials beträgt jedoch typischerweise 50% bis 99 %. Die Tests zum Prüfen auf biologische Aktivität erfordern nur 100 ng oder weniger jedes neuen Produktes, und somit stellt eine Umwandlung von nur 1% der Reaktionsteilnehmer in neue Produkte eine akzeptable Ausbeute dar. In vielen Fällen ist es jedoch erwünscht, vor dem Prüfen auf biologische Aktivität unlösliches Material zu entfernen, die in einer großen Menge vorhandenen Reaktionsteilnehmer von den neuen Produkten abzutrennen und sehr umfangreiche Produktgemische in eine Anzahl von Gemischen aufzuteilen, die weniger Verbindungen enthalten. Es kann eine Anzahl herkömmlicher Laborverfahren angewendet werden, um unbehandelte Produktgemische vor den ersten Tests zum Prüfen auf biologische Aktivität zu präparieren und in Fraktionen zu teilen. Diese schließen die Lösungsmittelextraktion, das Lösen und das einfache Filtern, um unerwünschte Polymermaterialien und teerartige Materialien zu entfernen, die Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC), die Säulenchromatographie, die Chromatographie mit Größenausschluß, die Destillation, die fraktionierte Kristallisation, die Elektrophorese und die Gaschromatographie ein, um sehr umfangreiche Produktgemische in Fraktionen zu teilen und Reaktionsteilnehmer zu entfernen, die in großem Überschuß vorhanden sein können. Bei diesen unbehandelten Produktgemischen können auch die Ausbeute und Anzahl der neuen Produkte ausgewertet werden, wenn diese Fraktionierverfahren zusätzlich zur Gaschromatographie/Massenspektroskopie (GC/MS) und dem relativ neuen Verfahren der Flüssigchromatographie/mehrstufigen Massenspektroskopie (LC/MSn) angewendet werden.
Es gibt eine große Vielzahl herkömmlicher Tests, die zum Messen der biologischen Aktivität entwickelt wurden. Diese Tests lassen sich leicht anwenden und können mit dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden, wie es zum Beispiel in Houghten, 13 Biotech. 412 - 421(1992) beschrieben ist. Tatsächlich haben sich die Wissenschaft und die Technologie der Prüfling auf biologische Aktivität so weit entwickelt, daß es Firmen, wie CEREF Inc., Celle I' Evescault, Frankreich, gibt, die bei Proben eines Auftraggebers auf vertraglicher Basis eine große Vielzahl von spezifischen Tests zum Prüfen auf biologische Aktivität durchführen können. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Aktivität im allgemeinen geprüft, indem das Verbindungsgemisch mit einem der nachstehenden in Kontakt gebracht wird: einem Zellrezeptor, einem geklonten Zellrezeptor, einem Biopolymer (Protein, Peptid, Kohlehydrat oder Nukleinsäure), einem Modell-Komplexbildner für Biorezeptoren oder ein anderes Biopolymer, einem Enzym, einer biologischen Membran oder einem Organismus.
Die Tests beinhalten im allgemeinen das Inkontaktbringen einer Lösung des zu testenden Verbindungsgemisches mit einem Biorezeptor, einem Enzym oder einem Organismus und das Messen der Verstärkung oder Hemmung der Bindung an den Biorezeptor, der chemischen Aktivität des Enzyms oder der Aktivität des Organismus. Vorteilhafte Aktivitäten schließen ein: ein Verbinden, eine Hemmung der Bindung, eine Enzymhemmung, eine Enzymanreicherung, eine Hemmung der Biopolymer-Wechselwirkung, eine Verstärkung der Biopolymer-Wechselwirkung, eine Translokation quer über eine biologische Membran, eine Verstärkung der Genexpression, eine Hemmung der Genexpression, eine Hemmung des Wachstums oder der Aktivität eines Organismus und eine Verstärkung des Wachstums oder der Aktivität eines Organismus.
Zellrezeptoren, geklonte Zellrezeptoren oder Modell-Komplexbildner für Biorezeptoren können einer Komplexbildung mit einem radioaktiv markierten Liganden unterzogen werden. Der Biorezeptorkomplex wird dann zu einer Lösung gegeben, die das Gemisch der Testverbindungen enthält, und die biologische Aktivität zeigt sich durch das Auftreten des nicht im Komplex gebundenen, radioaktiv markierten Liganden in der Lösung, da er durch die Testverbindung aus dem Biorezeptor verdrängt worden ist. Tests unter Verwendung biologisch wichtiger Enzyme beinhalten das Zugeben der Testverbindungen zu einer Lösung, die das Enzym und alle Reaktionsteilnehmer enthält, die an der bestimmten enzymatischen Reaktion beteiligt sind, die von Interesse ist. Auf eine biologische Aktivität wird hingewiesen, wenn die Zugabe der Testverbindungen eine Verstärkung oder Hemmung der enzymatischen Reaktion hervorruft, was anhand der Umwandlungsrate der Reaktionsteilnehmer in die Produkte gemessen wird. Tests unter Verwendung von Organismen beinhalten die Zugabe des Organismus zu einer Lösung oder Kulturnährlösung, die Testverbindungen enthält, und das Messen der Aktivität (Wachstum oder Mortalität) des Organismus. Der Organismus kann zum Beispiel Bakterien für Tests auf biologische Aktivität für neue mögliche Antibiotika oder Pflanzenzellen für Tests auf biologische Aktivität für die Entwicklung neuer Pflanzenwachstumshormone sein.
Eine Prüfung mit hohem Durchsatz (Prüfen von 10.000 neuen Verbindungen in einer Woche) erfolgt unter Verwendung einer automatischen Ausrüstung, um das Präparierung der Proben und die Analyseverfahren routinemäßig durchzuführen, und um einzelne Tests bei Gemischen von 10 bis 100 oder mehr Verbindungen auf einmal durchzuführen. Auf diese Weise kann ein einziger negativer Test (d. h. es wurde keine biologische Aktivität festgestellt) bestätigen, daß 100 oder mehr Testverbindungen nicht die gewünschte biologische Aktivität zeigen. Verbindungsgemische, die die gewünschte biologische Aktivität zeigen, werden in Fraktionen geteilt, indem zum Beispiel die vorstehend genannten Verfahren verwendet werden, und diese Fraktionen, Teilfraktionen und schließlich die einzelnen fraktionierten Verbindungen werden erneut getestet, um festzustellen, welche Verbindung oder Verbindungen die gewünschte biologische Aktivität zeigt bzw. zeigen.
Sobald die Verbindung oder Verbindungen, die die gewünschte biologische Aktivität zeigt bzw. zeigen, abgetrennt ist bzw. sind, wird deren bestimmte Identität und chemische Struktur mit herkömmlichen Laborverfahren bestimmt, die die Elementaranalyse, die magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR-Spektroskopie), die Infrarotspektroskopie (IR-Spektroskopie) und die Massenspektroskopie (MSn) einschließen.

BEISPIEL 1

Ein Produktgemisch, das wenigstens 20 neue Verbindungen enthält, die für Tests zum Prüfen auf biologische Aktivität geeignet sind, wurde mit dem in Fig. 4 gezeigten Plasmasynthesereaktor synthetisiert. Acetylengas, Wasserdampf und Ammoniakgas wurden mit 50, 180 bzw. 340 cm³ (STP)/min durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung Sb eingeführt. Der Druck wurde bei 400 Pa (3,0 Torr) eingestellt, und eine Plasmaentladungsleistung mit 150 Watt bei 50 kHz wurde auf die rohrförmigen inneren Elektroden mit einem Durchmesser von 4,4 cm gegeben, die 21 cm voneinander getrennt waren und durch Zirkulieren von kaltem Wasser durch den Ringraum der rohrförmigen Elektroden gekühlt wurden. Nach einer zweistündigen Reaktionszeit wurde aus der Kühlfalle 16 ein rotbraunes, öliges Produktgemisch in einer Ausbeute von 9,2%, bezogen auf die in den Reaktor eingeführte Acetylenmenge, gewonnen. Das HPLC-Chromatogramm des Produktgemisches unter Anwendung der UV-Erfassung bei 230 nm ist in Fig. 9 gezeigt. Aufgrund seiner Absorptionspeaks zeigt dieses Chromatogramm, daß das Produktgemisch wenigstens 20 neue Verbindungen enthält. Das Infrarotspektrum des Produktgemisches ist in Fig. 10 dargestellt, es zeigt, daß die neuen Verbindungen in diesem Produktgemisch funktionelle Hydroxyl-, Amin-, Amid-, Methyl-, Methylen-, endständige und verzweigte Alkin- und Allengruppen enthalten. Dieses Beispiel zeigt die direkte Umwandlung von gasförmigen und dampfförmigen Reaktionsteilnehmern in eine Vielzahl neuer Produkte, indem alle Reaktionsteilnehmer durch ein aus dem Reaktionsteilnehmern selbst erzeugtes Plasma hindurchtreten, das durch innere Elektroden aufrechterhalten wird.

BEISPIEL 2

Ein Produktgemisch, das wenigstens 35 neue Verbindungen enthält, die für das Prüfen auf biologische Aktivität geeignet sind, wurde mit dem in Fig. 4 gezeigten Plasmasynthesereaktor synthetisiert. Cyclopentanon- und Allylamindampf wurden mit 100 bzw. 30 cm³ (STP)/min durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5b in den Reaktor eingeführt. Der Druck wurde bei 133,3 Pa (1,0 Torr) eingestellt, und eine Plasmaentladungsleistung mit 200 Watt bei 50 kHz wurde auf die rohrförmigen, mit Wasser gekühlten, inneren Elektroden mit einem Durchmesser von 4,4 cm gegeben, die 20 cm voneinander getrennt waren. Nach einer Reaktionszeit von 35 Minuten wurde aus der Kühlfalle 16 ein dunkelbraunes flüssigen Produktgemisch in einer Ausbeute von 4%, bezogen auf die in den Reaktor eingeführte Menge der Reaktionsteilnehmer, gewonnen. Das HPLC-Chromatogramm des Produktgemisches unter Anwendung der UV-Erfassung bei 214 nm ist in Fig. 11 gezeigt. Dieses Chromatogramm zeigt, daß das Produktgemisch wenigstens 35 neue Verbindungen enthält. Dieses Beispiel dient als Vergleich mit dem Beispiel 3 und zeigt die direkte Umwandlung dampfförmiger Reaktionsteilnehmer in neue Produkte, indem alle Reaktionsteilnehmer durch ein Plasma hindurchtreten, das von inneren Elektroden aufrechterhalten wird.

BEISPIEL 3

Beispiel 2 wurde im wesentlichen wiederholt, außer daß der Cyclopentanon- und der Allylamindampf durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5c in den Reaktor eingeführt wurden, Argongas mit 50 cm³ (STP)/min durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5b in den Reaktor eingeführt wurde, der Druck 266,6 Pa (2,0 Torr) betrug und die Reaktionszeit bei 1,5 Stunden lag. Ein durchsichtiges, rotes, öliges, flüssiges Produkt wurde in einer Ausbeute von 26%, bezogen auf die in den Reaktor eingeführte Menge der Reaktionsteilnehmer, aus der Kühlfalle 16 gewonnen. Das HPLC-Chromatogramm des Produktgemisches unter Anwendung der UV-Erfassung bei 214 nm ist in Fig. 12 gezeigt. Dieses Chromatogramm zeigt, daß das Produktgemisch wenigstens 30 neue Verbindungen enthält, die von den im Beispiel 2 erzeugten Verbindungen verschieden sind. In Fig. 13 ist das IR-Spektrum des Produktgemisches nach der Destillation, um unreagiertes Cyclohexanon und Allylamin zu entfernen, dargestellt. Dieses Spektrum zeigt, daß die neuen Verbindungen im Produktgemisch funktionelle Amin-, Olefin-, Methyl-, Methylen-, Aldehyd-, Alkin-, Allen-, Ester- und Ketongruppen enthalten. Die Ergebnisse der GC/MS-Analyse des Produktgemisches nach der Destillation sind in den Fig. 14a und 14b dargestellt. Fig. 14a zeigt das GC-Chromatogramm der Probe und zeigt die Auflösung von wenigstens 28 neuen Verbindungen. Fig. 14b zeigt das Massenspektrum der Verbindungen, die bei 21,16 Minuten aus dem Gaschromatographen eluierten. Die angegebene Masse des Molekülions oder des Fragmentes mit der höchsten Masse betrug 343 Dalton. Das Molekulargewicht von Cyclopentanon und Allylamin beträgt 84 bzw. 57 Dalton. Somit bestätigt das Massenspektrum die Erzeugung von Produkten, die von den Reaktionsteilnehmern wesentlich verschieden sind. Dieses Beispiel zeigt auch die indirekte Umwandlung dampfförmiger Reaktionsteilnehmer in neue Produkte durch eine Reaktion mit Komponenten des Inertgases im angeregten Zustand stromabwärts der Plasmazone.

BEISPIEL 4

Ein Produktgemisch, das wenigstens 29 neue Verbindungen enthält, die für das Prüfen auf biologische Aktivität geeignet sind, wurde mit dem in Fig. 3 gezeigten Plasmasynthesereaktor synthetisiert. Dem Vakuumkolben 1 wurden 5-Norbornen-2-methanol (10 g) und 2-Imidazolidon (10 g) zugesetzt. Der Druck wurde bei 133,3 Pa (1,0 Torr) eingestellt, und der Heizmantel 12 wurde so eingestellt, daß die Temperatur des Kolbens bei etwa 80ºC gehalten wurde, worauf die Reaktionsteilnehmer eine langsam zurückfließende, viskose, bernsteinfarbige Lösung bildeten. In der Nähe der Unterseite des Kühlrohrs 3 innerhalb der Rückflußzone der Reaktionsteilnehmer wurde ein Plasma erzeugt, indem eine Plasmaentladungsleistung mit 50 Watt bei 13,56 MHz auf die 12 cm voneinander getrennten äußeren Elektroden mit einem Durchmesser von 3,5 cm gegeben wurde. Nach einer achtstündigen Reaktionszeit enthielt der Kolben etwa 20 g eines dunkel-bernsteinfarbigen, halbfesten Stoffs. Das HPLC-Chromatogramm des Produktgemisches unter Anwendung der UV-Erfassung bei 214 nm ist in Fig. 15 dargestellt. Dieses Chromatogramm zeigt, daß das unbehandelte Produktgemisch wenigstens 29 neue Verbindungen enthält. Das unbehandelte Produktgemisch wurde dann in Diethylether gelöst und mit Wasser extrahiert, um das unreagierte 2-Imidazolidon zu entfernen. Dann wurde die Etherphase bei Umgebungsdruck, um den Diethylether zu entfernen, und danach unter einem Hochvakuum und bei 75ºC destilliert, um das unreagierte 5-Norbornen-2-methanol zu entfernen, wodurch ein bernsteinfarbiges, harzartiges Produkt erzeugt wurde, bei dem durch HPLC-Analyse bestätigt wurde, daß es frei von ursprünglichen Reaktionsteilnehmern war. Das Infrarotspektrum des gereinigten Produktgemisches ist in Fig. 16 dargestellt. Dieses Spektrum zeigt, daß die neuen Verbindungen im Produktgemisch funktionelle Hydroxyl-, Olefin-, Methyl-, Methylen-, Carbonyl- und Amingruppen enthielt. Dieses Beispiel zeigt die direkte Umwandlung von flüssigen Reaktionsteilnehmern mit geringer Flüchtigkeit und festen Reaktionsteilnehmern mit einem niedrigen Schmelzpunkt in neue Produkte durch den Rückfluß aller Reaktionsteilnehmer in einem Plasma, das durch äußere Elektroden aufrechterhalten wird.

BEISPIEL 5

Ein Produktgemisch, das wenigstens 20 neue Verbindungen enthält, die für die Prüfung auf biologische Aktivität geeignet sind, wurde mit dem in Fig. 1 gezeigten Plasmasynthesereaktor synthetisiert. In den Vakuumkolben 1 wurde 5-Norbornen-2-methanol (15 g) gegeben, und Difluormethangas wurde mit 400 cm³ (STP)/min durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5 in den Reaktor eingeführt. Der Druck wurde bei 133,3 Pa (1,0 Torr) eingestellt, und der Heizmantel 12 wurde so eingestellt, daß die Temperatur des Kolbens bei etwa 80ºC gehalten wurde, worauf der Reaktionsteilnehmer 5-Norbornen-2-methanol eine leicht zurückfließende, viskose, bernsteinfarbige Lösung bildete. Im Reaktionsteilnehmer-Einlaß 2 wurde ein Plasma erzeugt, indem eine Plasmaentladungsleistung mit 100 Watt bei 13,56 MHz auf die 8 cm voneinander getrennten äußeren Elektroden mit einem Durchmesser von 3,5 cm gegeben wurde. Nach einer Reaktionszeit von 1, 5 Stunden enthielt der Kolben etwa 15 g eines dunklen, halbfesten Stoffs. Das HPLC-Chromatogramm des Produktgemisches unter Anwendung der UV- Erfassung bei 214 nm ist in Fig. 17 dargestellt. Dieses Chromatogramm zeigt, daß das unbehandelte Produktgemisch wenigstens 20 neue Verbindungen enthielt. Das unreagierte 5-Norbornen-2-methanol wurde durch Destillation unter einem Hochvakuum und bei 75ºC aus dem unbehandelten Produktgemisch entfernt, wodurch ein dunkles, festes, harzartiges Produkt erzeugt wurde. Das IR-Spektrum des gereinigten Produktgemisches ist in Fig. 18 dargestellt. Dieses Spektrum zeigt, daß die neuen Verbindungen in diesem Produktgemisch funktionelle Hydroxyl-, Olefin-, Methyl-, Methylen-, Carbonyl- und Fluorgruppen enthielten. Dieses Beispiel zeigt die Umwandlung eines flüssigen Reaktionsteilnehmers mit geringer Flüchtigkeit in neue Produkte durch den Kontakt des zurückströmenden Dampfes mit Komponenten im angeregten Zustand, die dadurch erzeugt wurden, daß ein reaktiver, gasförmiger Reaktionsteilnehmer durch eine Plasmazone hindurchtritt, die von äußeren Elektroden aufrechterhalten wird.

BEISPIEL 6

Ein Produktgemisch, das wenigstens 120 neue Verbindungen enthält, die für die Prüfung auf biologische Aktivität geeignet sind, wurde mit dem in Fig. 3 gezeigten Plasmasynthesereaktor synthetisiert. Resorcinol (S g) und 1,2,3,4,-Tetrahydro-1-naphthylamin (5 g) wurden in den Vakuumkolben 1 gegeben. Dann wurden dampfförmige Hexane (ein handelsübliches Gemisch von Hexan-Isomeren) mit 5, 5 cm³ (STP)/min durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöfnung 5 in den Reaktor eingeführt. Der Druck wurde bei 20 Pa (0,15 Torr) eingestellt, und der Heizmantel 12 wurde so eingestellt, daß die Temperatur des Kolbens bei etwa 120ºC gehalten wurde, worauf die Reaktionsteilnehmer eine leicht zurückfließende, bernsteinfarbige Lösung bildeten. In der Nähe. der Unterseite des Kühlrohrs 3 innerhalb der Rückflußzone der Reaktionsteilnehmer wurde ein Plasma erzeugt, indem eine Plasmaentladungsleistung mit 140 Watt bei 13,56 MHz auf die 4 cm voneinander getrennten äußeren Elektroden mit einem Durchmesser von 3,5 cm gegeben wurde. Nach einer Reaktionszeit von 2,75 Stunden wurden 6,5 g eines glasartigen, rotbraunen, festen Produktgemisches aus dem Kolben 1 gewonnen. Eine Probe des unbehandelten Produktgemisches wurde in einer 50%igen wäßrigen Acetonitrillösung gelöst, filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, und mit HPLC analysiert. Das HPLC- Chromatogramm des gefilterten Produktgemisches unter Anwendung der UV-Erfassung bei 254 nm ist in Fig. 19 dargestellt. Dieses Chromatogramm zeigt, daß das unbehandelte Produktgemisch wenigstens 120 neue Verbindungen enthielt. Das filtrierte Produktgemisch wurde dann durch HPLC fraktioniert, um das unreagierte Resorcinol und 1,2,3,4-Tetrahydro-1- naphthylamin zu entfernen. Die Fraktionen, die neue Verbindungen als Produkt enthielten, wurden gesammelt, und ihre biologische Aktivität wurde in kompetitiven Rezeptor- Bindungstests geprüft. Es wurde festgestellt, daß wenigstens eine Verbindung in diesem Produktgemisch für das Verbinden mit dem CB-1-Rezeptor von Cannabis und mit dem opioiden Rezeptor vom K-Typ aktiv ist. Dieses Beispiel zeigt die direkte Umwandlung von zwei flüssigen Reaktionsteilnehmern mit geringer Flüchtigkeit und einem flüssigen Reaktionsteilnehmer mit starker Flüchtigkeit in neue Produkte, die biologisch aktiv sind, durch Rückfluß aller Reaktionsteilnehmer innerhalb eines Plasmas, das von äußeren Elektroden aufrechterhalten wird.

BEISPIEL 7

Beispiel 6 wurde im wesentlichen wiederholt, außer daß 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (5,0 g) und Olivetol (4,5 g) in den Vakuumkolben 1 gegeben wurden, der Druck bei 66,7 Pa (0,50 Ton) gehalten wurde und die Reaktionszeit 4 Stunden betrug. Die resultierende Synthese hinterließ 8,8 g eines dunklen bernsteinfarben-braunen, halbfesten Produktes. Eine Probe des unbehandelten Produktgemisches wurde in einer 50%igen wäßrigen Acetonitrillösung gelöst, filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, und mit HPLC analysiert. Das HPLC-Chromatogramm des filtrierten Produktgemisches unter Anwendung der UV-Erfassung bei 254 nm ist in Fig. 20 dargestellt. Dieses Chromatogramm zeigt, daß das unbehandelte Produktgemisch wenigstens 129 neue Verbindungen enthielt. Das HPLC/MSn-Chromatogramm des filtrierten Produktgemisches ist in Fig. 21 dargestellt. Dieses Chromatogramm bestätigt die Erzeugung neuer Verbindungen mit Molekulargewichten im Bereich von 132 Dalton bis 570 Dalton. Dann wurde das filtrierte Produktgemisch durch HPLC fraktioniert, um das unreagierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin und Olivetol zu entfernen. Die Fraktionen, die neue Verbindungen als Produkt enthielten, wurden gesammelt, und ihre biologische Aktivität wurde bei Rezeptorbindungstests geprüft. Es wurde festgestellt, daß wenigstens eine Verbindung in diesem Produktgemisch für das Verbinden mit dem CB-1-Rezeptor von Cannabis und mit dem opioiden Rezeptor vom K- Typ aktiv ist.

BEISPIEL 8

Beispiel 6 wurde im wesentlichen wiederholt, außer daß in den Vakuumkolben 1 9-Vinylcarbazol (5,0 g) und 3,4-Dimethoxyphenethylamin (5,0 g) gegeben wurden, Argon mit 10,8 cm³ (STP)/min durch die Reaktionsteilnehmer-Einlaßöffnung 5 in den Reaktor eingeführt wurde, der Druck bei 133,3 Pa (1,0 Torr) lag, die Leistung 100 Watt betrug und die Reaktionszeit bei 4 Stunden lag. Die resultierende Synthese hinterließ 7,4 g einer viskosen, durchsichtigen, roten Lösung, die beim Abkühlen ein rotes, halbfestes Produkt bildete. Eine Probe des unbehandelten Produktgemisches wurde in einer 50%igen wäßrigen Acetonitrillösung gelöst, filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, und mit HPLC analysiert. Das HPLC-Chromatogramm des filtrierten Produktgemisches unter Anwendung der UV-Erfassung bei 254 nm ist in Fig. 22 dargestellt. Dieses Chromatogramm zeigt, daß das unbehandelte Produktgemisch wenigstens 126 neue Verbindungen enthielt. Dann wurde das filtrierte Produktgemisch durch HPLC fraktioniert, um das unreagierte 9-Vinylcarbhazol und 3,4-Dimethoxyphenethylamin zu entfernen. Die Fraktionen, die neue Verbindungen als Produkt enthielten, wurden gesammelt und in Rezeptorbindungstests auf ihre biologische Aktivität geprüft. Es wurde festgestellt, daß wenigstens eine, Verbindung in diesem Produktgemisch für das Verbinden mit einem opioiden Rezeptor vom K-Typ aktiv ist.

BEISPIEL 9

Beispiel 6 wurde im wesentlichen wiederholt, außer daß dem Vakuumkolben 1 Resorcinol (5,0 g) und Olivetol (4,5 g) zugesetzt wurden, der Druck bei 133,3 Pa (1,0 Torr) lag, die Leistung 250 Watt betrug und die Reaktionszeit bei 4 Stunden lag. Die resultierende Synthese hinterließ 8,8 g eines dunklen rotbraunen, öligen, flüssigen Produktes. Eine Probe des unbehandelten Produktgemisches wurde in einer 50%igen wäßrigen Acetonitrillösung gelöst, filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, und mit HPLC analysiert. Das HPLC-Chromatogramm des filtrierten Produktgemisches unter Anwendung der UV-Erfassung bei 254 nm ist in Fig. 23 dargestellt. Dieses Chromatogramm zeigt, daß das unbehandelte Produktgemisch wenigstens 237 neue Verbindungen enthielt. Dann wurde das filtrierte Produktgemisch durch HPLC fraktioniert, um das unreagierte Resorcinol und Olivetol zu entfernen. Die Fraktionen, die neue Verbindungen als Produkt enthielten, wurden gesammelt und ihre biologische Aktivität wurde in Rezeptorbindungstests geprüft. Es wurde festgestellt, daß eine Verbindung oder Verbindungen in diesem Produktgemisch für das Verbinden mit dem opioiden Rezeptor vom K-Typ aktiv ist bzw. sind.

Claims

1. Verfahren mm Bilden und Untersuchen organischer Verbindungen auf biologische Aktivität, gekennzeichnet durch die Schritte:

a) Einführen eines Ausgangsmaterials enthaltend wenigstens eine organische Verbindung in eine Plasmazone über eine Aufenthaltszeit von 0,001 bis 10 s zwecks Bildung eines Produktgemisches organischer Verbindungen enthaltend wenigstens eine organische Verbindung, welche nicht das Ausgangsmaterial ist; und

b) Untersuchen des Produktgemisches auf biologische Aktivität anhand der folgenden Schritte:

i) Inkontaktbringen des Produktgemisches mit einem Mittel, welches aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus einem Zellrezeptor; einem geklonten Zellrezeptor; einem Biopolymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Protein, einem Peptid, einem Kohlehydrat und einer Nukleinsäure; einem Modell-Komplexbildner für Biorezeptoren; einem Enzym; einer biologischen Membran; und einem Organismus; und

ü) Bestimmen, ob irgendeine Verbindung in dem Produktgemisch eine Aktivität zeigt, welche aus der Gruppe von Aktivitäten ausgewählt ist, welche umfaßt ein Verbinden, eine Hemmung der Bindung, eine Enzymhemmung eine Enzymanreicherung, eine Hemmung der Biopolymer-Wechselwirkung, eine Verstärkung der Biopolymer-Wechselwirkung, eine Translokation quer über eine biologische Membran, eine Hemmung einer Translokation quer über eine biologische Membran, eine Verstärkung der Genexpression, eine Hemmung der Genexpression, eine Hemmung des Wachstums oder der Aktivität eines Organismus und eine Verstärkung des Wachstums oder der Aktivität eines Organismus.

2. Verfahren nach Anspruch, 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Produktgemisch vor Schritt b) in Fraktionen geteilt wird und jede der Fraktionen auf eine biologische Aktivität untersucht wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial wenigstens eine organische Verbindung, welche eine biologische Aktivität besitzt, umfaßt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Plasmazone durch ein kontinuierliches elektrisches Feld erzeugt wird und das Ausgangsmaterial durch die Plasmazone hindurchtritt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufenthaltszeit des Ausgangsmaterials in der Plasmazone 0,01 bis 2 s beträgt, der Druck der Plasmazone 0,05 bis 10 Torr beträgt und die Entladungs-Leistungsdichte der Plasmazone zwischen 10 und 5.000 Watt pro Liter des Volumens der Plasmazone beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Ausgangsmaterial mit plasmaaktivierten Komponenten außerhalb der Plasmazone reagiert.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Plasmazone durch eine von einer hochenergetischen Lichtquelle ausgesendete Strahlung im Frequenzbereich von 10¹&sup0; bis 10²² Hz erzeugt wird und aus einem Laser, einer elektrischen Entladungslampe und einem Elektronenstrahl ausgewählt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Plasmazone durch einen Alpha-Teilchen-Strahl erzeugt wird.

9. Plasmaentladungsreaktor zum Bilden biologisch aktiver, organischer Verbindungen, gekennzeichnet durch die folgenden Komponenten:

a) ein Gefäß, das mit einer Vakuumquelle in Fluidverbindung steht und mit einem ein Ventil aufweisenden Reaktionsteilnehmer-Einlaß, einem Kondensator, einem Magnetrührer und einer Heizeinrichtung versehen ist;

b) eine mit dem Kondensator in Fluidverbindung stehende Kühlfalle;

c) wenigstens einer Quelle für die Plasmaentladung; und

d) einen Druckmesser.

10. Reaktor nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Plasmaentladungsquelle einen Abschnitt des Reaktors umgibt, welcher ausgewählt wird aus dem Reaktionsteilnehmer-Einlaß, dem Kondensator und einem Abschnitt des Reaktionsteilnehmer-Einlasses und einem Abschnitt des Kondensators.

11. Reaktor nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente a) durch einen mit einer Vakuumquelle in Fluidverbindung stehenden Verteiler ersetzt wird und mit wenigstens einem ein Ventil aufweisenden Reaktionsteilnehmer-Einlaß und einer Wärmequelle versehen ist.

12. Reaktor nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Quelle für die Plasmaentladung wenigstens eines der mit einem Ventil versehenen Reaktionsteilnehmer-Einlässe umgibt und eine vaiable Impedanzeinrichtung umfaßt.

13. Reaktor nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente a) durch einen mit einer Vakuumquelle in Fluidverbindung stehenden Verteiler ersetzt wird and mit wenigstens einem mit einem Ventil versehenen Reaktionsteilnehmer-Einlaß, einer Wärmequelle und wenigstens zwei koaleszierenden Filtern versehen ist.

14. Reaktor nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch einen Sprüheinlaß für feste Reaktionsteilnehmer.

15. Reaktor nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente a) durch einen mit einer Vakuumquelle in Fluidverbindung stehenden Verteiler ersetzt wird und mit zwei mit einem Ventil versehenen Reaktionsteilnehmer-Einlässen versehen ist und ferner gekennzeichnet durch ein Gefäß innerhalb des Verteilers zum Aufnehmen von Feststoffen und einen Schwingungsgenerator, welcher betriebsmäßig mit dem Gefäß verbunden ist.

16. Reaktor nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die wenigstens eine Plasmaentladungsquelle ein Paar Elektroden innerhalb des Verteilers zum Aufnehmen von Feststoffen aufweist, wobei die Elektroden einen Teil eines elektrischen Schaltkreises bilden, welcher eine Gleichstrom Spannungsquelle, wenigstens einen Kondensator und Schalter zwischen den Elektroden und dem wenigstens einen Kondensator und zwischen der Gleichstrom-Spannungsquelle und dem wenigstens einen Kondensator aufweist.