DE69708331T3 - Kombinatorische Synthese and Analyse von metallorganischen Verbindungen und Katalysatoren - Google Patents

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Howard Turner
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    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/00745—Inorganic compounds
    • B01J2219/0075—Metal based compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00718—Type of compounds synthesised
    • B01J2219/00745—Inorganic compounds
    • B01J2219/0075—Metal based compounds
    • B01J2219/00754—Metal oxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F110/00—Homopolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond
    • C08F110/02—Ethene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • C40B40/18—Libraries containing only inorganic compounds or inorganic materials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/10—Number of transducers
    • G01N2291/106—Number of transducers one or more transducer arrays
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation
    • Y10T436/2575—Volumetric liquid transfer

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft unter anderem Methoden zum Synthetisieren, Screening und Charakterisieren organmetallischer Verbindungen und Katalysatoren. Die Methoden der vorliegenden Erfindung liefern die kombinatorische Synthese, das Screening und die Charakterisierung von Bibliotheken trägergestützter organmetallischer Verbindungen und Katalysatoren. Die erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich auf das Herstellen und Screening von großen Anzahlen organmetallischer Verbindungen anwenden, die nicht nur als Katalysatoren (z. B. homogene Katalysatoren), sondern auch als Additive und Heilmittel verwendet werden können.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Hilfsligand-stabilisierte Metallkomplexe (d. h. organmetallische Komplexe) sind brauchbar als Katalysatoren, Additive, stöchiometrische Reagentien, Monomere, Festkörpervorläufer, Reagentien für Heilmittel und pharmazeutische Wirkstoffe. Das Hilfsligandensystem umfasst organische Substituenten, die sich an das Metallzentrum bzw. die Metallzentren binden, mit dem Metallzentrum bzw. den Metallzentren assoziiert bleiben und somit Gelegenheit zur Modifizierung der räumlichen Form, der elektronischen und chemischen Eigenschaften des aktiven Metallzentrums bzw. der aktiven Metallzentren des organometallischen Komplexes bieten.
  • Bestimmte organometallische Komplexe sind Katalysatoren für Reaktionen wie Oxidation, Reduktion, Hydrierung, Hydrosilylierung, Hydrocyanierung, Hydroformylierung, Polymerisation, Carbonylierung, Isomerisierung, Metathese, Kohlenstoff-Wasserstoff-Aktivierung, Kreuzkupplung, Friedel-Krafts-Acylierung und -Alkylierung, Hydratisierung, Dimerisierung, Trimerisierung und Diels-Alder-Reaktionen. Organometallische Komplexe können hergestellt werden, indem ein Hilfsligandvorläufer mit einem geeigneten Metallvorläufer in geeignetem Lösungsmittel bei geeigneter Temperatur kombiniert wird. Die Ausbeute, Aktivität und Selekti vität des organmetallischen Zielkomplexes hängt von mehreren Faktoren ab, zu denen die Form des Hilfsligandvorläufers, die Wahl des Metallvorläufers, die Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Temperatur, Zeit, usw.) und die Stabilität des gewünschten Produkts gehören. In einigen Fällen ist der resultierende organmetallische Komplex als Katalysator inaktiv, bis er mit einer dritten Komponente oder einem Cokatalysator ”aktiviert” wird. In vielen Fällen werden Drittkomponenten-”Modifizierungsmittel” aktiven Katalysatoren zugesetzt, um die Leistung zu verbessern. Die Wirksamkeit des Cokatalysators, der Typ und die Menge des Modifizierungsmittels und die Eignung des Hilfsligandvorläufers, Metallvorläufers und der Reaktionsbedingungen für die Bildung einer wirksamen Katalysatorspezies in hoher Ausbeute sind aus der Grundlehre nicht vorhersagbar. Bei Berücksichtigung der Anzahl der beteiligten Variablen und des Fehlens eines theoretischen Unterbaus überrascht es nicht, dass das Auffinden und Optimieren von Katalysatoren arbeitsintensiv und ineffizient ist.
  • Ein wichtiges Beispiel hierfür ist das Gebiet der Single-Site-Olefinpolymerisationskatalyse. Die aktive Stelle umfasst typischerweise einen Hilfsligand-stabilisierten, koordinativ ungesättigten Übergangsmetall-Alkyl-Komplex. Solche Katalysatoren werden oft durch die Umsetzung zweier Komponenten hergestellt. Die erste Komponente ist ein Hilfsligand-stabilisierter Übergangsmetallkomplex mit relativ niedriger Koordinationszahl (typischerweise zwischen drei und vier). Die zweite Komponente, die als der Aktivator oder Cokatalysator bekannt ist, ist entweder ein Alkylierungsmittel, eine Lewissäure, die in der Lage ist, einen negativ geladenen Abgangsgruppenliganden aus der ersten Komponente zu abstrahieren, ein Ionenaustauschreagenz, das ein verträgliches, nicht-koordinierendes Anion umfasst, oder eine Kombination derselben. Obwohl in den letzten 15 Jahren eine Reihe organometallischer Katalysatoren gefunden worden sind, ist dieses Auffinden ein arbeitsintensiver Prozess, der aus dem Synthetisieren einzelner, potentiell katalytischer Materialien und dem anschließenden Screening auf katalytische Aktivität besteht.
  • Die Entwicklung eines effizienteren, wirtschaftlicheren und systematischeren Ansatzes für die Synthese neuer organmetallischer Katalysatoren und zum Screening dieser Katalysatoren auf brauchbare Eigenschaften würde gegenüber dem Stand der Technik einen erheblichen Fortschritt bedeuten. Eine besonders vielversprechende Methode zur Vereinfachung des Auffindungsprozesses basiert auf Verfahren zur Erzeugung kombinatorischer Bibliotheken von Liganden und Katalysatoren und zum Screening der Verbindungen in diesen Bibliotheken auf katalytische Aktivität unter Verwendung eines effizienten parallelen oder raschen seriellen Nachweisverfahrens.
  • Die Technik der kombinatorischen Synthese von Bibliotheken organischer Verbindungen sind wohl bekannt. Pirrung et al. haben beispielsweise eine Technik zur Erzeugung von Anordnungen von Peptiden und anderen. Molekülen entwickelt, wobei zum Beispiel lichtgelenkte, im Raum adressierbare Synthesetechniken verwendet wurden ( US-A-5 143 854 und PCT Veröffentlichungsnummer WO 90/15070 ). Zusätzlich haben Fodor et al. automatisierte Techniken zur Durchführung lichtgerichteter, im Raum adressierbarer Synthesetechniken, lichtempfindliche Schutzgruppen, Maskierungstechniken und Methoden zum Erfassen von Fluoreszenzintensitätsdaten entwickelt (Fodor et al., PCT Veröffentlichungsnummer WO 92/10092 ). Außerdem haben Ellman et al. vor kurzem eine Technik zur kombinatorischen Synthese und zum Screening von Bibliotheken von Derivaten dreier therapeutisch bedeutender Klassen von organischen Verbindungen entwickelt, von Benzodiazepinen, Prostaglandinen und β-Turn-Mimetika (siehe. US-A-5 288 514 ).
  • Mit diesen verschiedenen Methoden der kombinatorischen Synthese können Anordnungen gebildet werden, die tausende oder Millionen unterschiedlicher organischer Elemente enthalten ( US-A-5 424 186 ). Die derzeit zur Herstellung dieser Bibliotheken verwendeten Festkörper-Synthesetechniken beinhalten ein stufenweises Vverfahren (d. h. sequentielle Kupplung von Bausteinen, um die interessierenden Verbindungen zu bilden). In dem Verfahren von Pirrung et al. werden beispielsweise Polypeptidanordnungen auf einem Substrat synthetisiert, indem durch Licht entfernbare Gruppen an der Oberfläche des Substrats befestigt werden, ausgewählte Bereiche des Substrats belichtet werden, um diese Bereiche zu aktivieren, ein Aminosäuremonomer mit einer durch Licht entfernbaren Gruppe an dem aktivierten Bereich befestigt wird und die Aktivierungs- und Befestigungsstufen wiederholt werden, bis Polypeptide mit der gewünschten Länge und den gewünschten Sequenzen synthetisiert sind. Das verfahren von Pirrung et al. ist ein sequentielles stufenweises Verfahren, das Befestigung, Maskierung, Entschützung, Befestigung usw. verwendet. Solche Techniken sind zur Erzeugung von Bibliotheken aus biologischen Polymeren und kleinen organischen Molekülen eingesetzt worden, um sie auf ihre Fähigkeit zur speziellen Bindung an und Blockierung von biologischen Rezeptoren zu screenen (d. h. Protein, DNA, usw.). Diese Festkörger-Synthesetechniken, die die sequentielle Zugabe von Bausteinen (d. h. Monomeren, Aminosäuren) zur Bildung der interessierenden Verbindungen beinhalten, können nicht ohne weiteres zur Herstellung vieler anorganischer und organischer Verbindungen verwendet werden. Infolge ihrer Beziehung zur Halbleiterfertigungstechnik sind diese Methoden zu dem Namen ”Synthese immobilisierter Polymere in sehr großem Maßstab” oder ”VLSIPS”-Technologie gekommen.
  • Schultz et al. wandten als erste kombinatorische chemische Techniken auf das Gebiet der Materialwissernschaft an (PCT WO 96/11878 ). Schultz et al. offenbaren insbesondere Methoden und Vorrichtungen zur Herstellung und Verwendung von Substrat, auf dem sich eine Anordnung unterschiedlicher Materialien in vordefinierten Bereichen befindet. Eine geeignete Anordnung von Materialien wird im Allgemeinen hergestellt, indem Komponenten von Materialien vordefinierten Bereichen auf dem Substrat zugeführt und die Recktanten simultan unter Bildung unterschiedlicher Materialien umgesetzt werden. Mit der Technik von Schultz et al. können viele Materialklassen kombinatorisch erzeugt werden, einschließlich beispielsweise anorganischer Materialien, intermetallischer Materialien, Metallegierungen, Keramikmaterialien, usw. Diese Materialien können nach ihrer Herstellung auf brauchbare Eigenschaften im Screening durchgemustert werden. Liu und Ellman, die im Bereich asymmetrischer Katalyse arbeiten, haben in J. Org. Chem. 1995, 60: 7, eine Festphasen-Synthesestategie für die Klasse der 2-Pyrrolidinmethanol-Liganden entwickelt und haben gezeigt, dass die Liganden direkt auf enantioselektive Additionen von Diethylzink-Reagenz an Aldehydsubstrate bewertet werden können, indem konventionelle analytische Methoden und nicht rasche parallele oder serielle Screening-Methoden verwendet wurden.
  • Aus dem oben gesagten geht hervor, dass ein Bedarf nach der Entwicklung von Verfahren zum Synthetisieren und Screening von Bibliotheken organometallischer Materialien auf katalytische Eigenschaften besteht. Diese Verfahren würden die Geschwindigkeit, mit der ein katalytischer Prozess gefunden und optimiert wird, deutlich erhöhen. Überraschenderweise liefert die vorliegende Erfindung solche Verfahren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung gibt ein Verfahren zur Herstellung und zum Screening einer Anordnung von trägergestützten aktivierten organometallischen Metall-Ligand-Verbindungen, um die Messung der Auswirkungen von Veränderungen in beispielsweise dem Ligandenkern, Substituenten an dem Ligandenkern, Identität und/oder Ladung des Metallions, Gegenionen, Aktivatoren, Reaktionsbedingungen, Lösungsmitteln, Additiven, Linkern und der Beschaffenheit des Trägers zu ermöglichen, umfassend das Herstellen einer kombinatorischen Anordnung räumlich abgesonderter trägergestützter organometallischer Metall-Ligand-Verbindungen, wobei in vordefinierten Bereichen eines Substrats eine erste organometallische Metall-Ligand-Verbindung trägergestützt wird und eine zweite organometallische Metall-Ligand-Verbindung trägergestützt wird, wobei sich die erste und die zweite trägergestützte organometallische Metall-Ligand-Verbindung voneinander unterscheiden und wobei der Träger von dem Substrat verschieden ist, und die organometallischen Metall-Ligand-Verbindungen durch ein chemisches Reagens aktiviert werden, und die Anordnung in den vordefinierten Regionen nach einer nützlichen Eigenschaft hinsichtlich einer Olefinpolymerisationsreaktion gescreent wird, an. Gemäß einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung somit ein Verfahren zum Herstellen und Screening einer Anordnung von Metall-Ligand-Verbindungen, bei dem
    • (a) eine räumlich unterteilte Anordnung von Liganden synthetisiert wird,
    • (b) ein geeigneter Metallvorläufer jedem Element der Anordnung von Liganden zugeführt wird, um eine Anordnung von MetallLigand-Verbindungen zu erzeugen,
    • (c) die Anordnung von Metall-Ligand-Verbindungen mit einem geeigneten Cokatalysator aktiviert wird,
    • (d) die Anordnung von Metall-Ligand-Verbindungen gegebenenfalls mit einer dritten Komponente modifiziert wird, und
    • (e) die Anordnung der Metall-Ligand-Verbindungen unter Verwendung einer parallelen oder raschen seriellen Screening-Technik ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus optischer Bilderzeugung, optischer Spektroskopie, Massenspektrometrie, Chromatographie, akustischer Bilderzeugung, akustischer Spektroskopie, Infrarot-Bilderzeugung und Infrarot-Spektroskopie auf eine brauchbare Eigenschaft im Screening durchgemustert wird.
  • Die Anordnung kann aus zwischen 10 und 106 unterschiedlichen Metall-Ligand-Verbindungen an bekannten Positionen auf dem Substrat bestehen. Gemäß bestimmten Ausführungsformen umfasst die Anordnung mehr als 50 unterschiedliche Metall-Ligand-Verbindungen an bekannten Positionen auf dem Substrat. In anderen Ausführungsformen umfasst die Anordnung mehr als 100 oder mehr als 500 unterschiedliche Metall-Ligand-Verbindungen. Gemäß weiteren Ausführungsformen umfasst die Anordnung mehr als 1000, mehr als 10 000 oder mehr als 106 unterschiedliche Metall-Ligand-Verbindungen an bekannten Positionen auf dem Substrat.
  • Andere Merkmale, Ziele und Vorteile der Erfindung und ihrer. bevorzugten Ausführungsformen gehen aus der folgenden detaillierten Beschreibung hervor.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Die 1A und 1B illustrieren Beispiele für Metallocenkatalysatoren auf Übergangsmetallbasis und Katalysatoren auf Basis der späten Übergangsmetalle, z. B. Zirconium beziehungsweise Nickel.
  • Die 2A und 2B illustrieren Sequenzen von Festphasenreaktionen, die verwendet werden können, um kombinatorische Variationen von Diimin- und/oder Diaminliganden zu erreichen.
  • Die 3A und 3B illustrieren verschiedene kombinatorische Wege zur Synthese verschiedener Ligandentypen.
  • Die 4A bis 4G zeigen Beispiele für Ligandenkerne, die unter Verwendung von Konzepten der kombinatorischen Chemie hergestellt werden können.
  • 5 zeigt eine Synthese eines beispielhaften Hilfsliganden auf einem Träger, wobei CN = 1 oder 2, Ladung = 0 oder –1.
  • 6 zeigt eine Synthese eines beispielhaften Hilfsliganden auf einem Träger, wobei CN = 1, 2 oder 3, Ladung = 0, –1 oder –2.
  • 7 zeigt eine Synthese eines beispielhaften Komplexes aus Hilfsliganden mit Metall auf einem Träger, wobei CN = 2, Ladung = –2, mit der Bezeichnung [2,2].
  • 8 zeigt eine Synthese zweier beispielhafter Hilfsliganden ohne Träger, wobei CN = 2, Ladung = 0, –1 oder –2.
  • 9 zeigt eine Synthese eines beispielhaften Hilfsliganden ohne Träger, wobei CN = 2, Ladung = –1 mit der Bezeichnung [2,1].
  • 10 zeigt eine Synthese eines beispielhaften Hilfsliganden ohne Träger mit funktionellem Linker, wobei CN = 2, Ladung = 0, –1, –2 oder –3.
  • 11 zeigt eine Synthese eines beispielhaften Hilfsliganden ohne Träger mit ”funktionslosem” Linker, wobei CN = 2, Ladung = 0, –1 oder –2.
  • 12 zeigt eine Synthese eines beispielhaften Hilfsliganden ohne Träger, wobei CN = 2 oder 3, Ladung = 0, –1, –2, –3 oder –4.
  • 13A und 13B zeigen beispielhafte Syntheseschemata, die. zur Positionierung acider Funktionalität auf den R-Gruppensubstituenten innerhalb der Anordnung oder Bibliothek brauchbar sind.
  • 14 zeigt die Synthese einer Bibliothek aus 48 Diimin-Liganden, die nachfolgend in eine Bibliothek von 96 Diimin-Metall-Verbindungen umgewandelt wird.
  • 15 zeigt eine verallgemeinerte Lösungsphasen-Synthese von Diiminen unter Verwendung von immobilisierten Katalysatoren, Protonenschwämmen und Reaktant-adsorbierenden Reagentien.
  • 16 zeigt eine Anordnung kommerziell erhältlicher Diketone zur Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung.
  • 17 zeigt Beispiele für immobilisierte Lewissäurekatalysatoren und Dehydratisierungsreagentien.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugten Ausführungsformen
  • Inhaltsverzeichnis
    • I. Glossar: Abkürzungen und Definitionen
    • II. Zusammenstellung kombinatorischer Bibliotheken A. Allgemeine Übersicht B. Syntheseträger und -substrate C. Liganden D. Linker E. Metalle F. Immobilisierte Reagentien G. Nicht-koordinierende Anionen (NCA) H. Diimin-Katalysatorbibliothek: Design und Synthese
    • III. Screening kombinatorischer Bibliotheken
    • IV. Beispiele
  • I. Glossar: Abkürzungen und Definitionen
  • Hier verwendete Abkürzungen und generalisierte chemische Formeln haben die folgenden Bedeutungen:
    • Cp
    η5-Cyclopentadienyl,
    Cp*
    η5-Pentamethylcyclopentadienyl,
    MAO
    Methylalumoxan,
    [Q]+[NCA]–
    reaktives Kation/nicht-koordinierendes Anion-Verbindung,
    EDG
    Elektronendonorgruppe,
    EWG
    elektronenziehende Gruppe,
    DME
    Dimethoxyethan,
    PEG
    Poly(ethylenglykol),
    DEAD
    Diethylazodicarboxylat,
    COD
    Cyclooctadien,
    DBU
    1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en,
    FMOC
    9-Fluorenylmethoxycarbonyl,
    HOBT
    1-Hydroxybenzotriazol,
    BTU
    O-Benzotriazol-N,N,N',N'-Tetramethyluroniumhexafluorphosphat,
    DIAD
    Diisopropylazodicarboxylat.
  • Andere hier verwendete Abkürzungen und chemische Formeln haben die Bedeutung, die der Fachmann ihnen normalerweise gibt.
  • Katalysator: Der Begriff ”Katalysator” bezeichnet hier eine Verbindung, die eine chemische Reaktion beschleunigt oder dazu führt, dass sie stattfindet. Die erfindungsgemäßen Katalysatoren sind formal organmetallische Verbindungen. Einige der erfindungsgemäßen organometallischen Verbindungen brauchen eine ”Aktivierung”, bevor sie katalytisch aktiv sind. Andere erfindungsgemäße organmetallische Verbindungen sind ”aktivatorfreie Katalysatoren” und erfordern keine Aktivierung, bevor sie katalytisch aktiv sind.
  • Ligand: Organmetallische Verbindungen werden konventionellerweise so dargestellt, dass sie ein zentrales Metallatom oder -ion aufweisen, das von anderen Atomen, Ionen oder kleinen Molekülen, welche als ”Liganden” bekannt sind, umgeben wird und an diese gebunden ist. Liganden sind entweder organisch (z. B. η1-Aryl, Alkenyl, Alkinyl, Cyclopentadienyl, CO, Alkyliden, Carben) oder anorganisch (z. B. Br–, Cl–, OH–, NO2 –, usw.) und können geladen oder neutral sein. Wie oft eine anorganische oder organische Gruppe als Ligand in einem Metallkomplex vorkommt, wird im Allgemeinen durch die Präfixe Di, Tri, Tetra, usw. angegeben. Mehrere Vorkommen komplexer organischer Liganden werden durch die Präfixe Bis, Tris, Tetrakis, usw. angegeben.
  • Der Begriff ”Hilfsligand” unterscheidet sich hier von einem ”Abgangsgruppenliganden”. Ein Hilfsligand bleibt mit dem Metallzentrum/den Metallzentren als integraler Bestandteil des Katalysators oder der organmetallischen Verbindung assoziiert. Hilfsliganden werden anhand der Zahl der Koordinationsstellen, die sie besetzen, sowie ihrer Formalladung definiert. Ein Abgangsgruppenligand ist ein Ligand, der in einer Ligandensubstitutionsreaktion ersetzt wird. Ein Abgangsgruppenligand kann durch einen Hilfsliganden oder eine Aktivatorkomponente ersetzt werden.
  • In den meisten Fällen sind die Formalismen der Zuweisung der Ladung des Liganden und der Anzahl der Koordinationsstellen, die er besetzt, leicht festzulegen und eindeutig. Wie bei den meisten chemischen Formalismen gibt es Beispiele, bei denen diese Zuweisungen interpretiert und diskutiert werden können. Dies ist bei dem η5-Cyclopentadienyl-(Cp)-Liganden der Fall, der 3 oder 1 Koordinationsstelle(n) an dem Metall besetzen soll, was von der Gesamtsymmetrie an dem Metallzentrum abhängt. Wenn die Symmetrie des Metallkomplexes am ehesten als oktaedrisch beschrieben werden kann, wird dem Cp-Liganden das Besetzen dreier Koordinationsstellen (eine Seite des Oktaeders) zugeordnet. Falls die Symmetrie des Metallkomplexes jedoch am besten als tetraedrisch, quadratisch-planar oder trigonal beschrieben werden kann, wird der Cp-Ligand als eine Kordinationsstelle besetzend angesehen. Für erfindungsgemäße Zwecke wird der Cp-Ligand formal als eine Koordinationsstelle an dem Metallkomplex besetzend angesehen.
  • Aktivator: Im Allgemeinen werden Aktivatoren zur Synthese verschiedener Katalysatoren verwendet. Aktivatoren führen dazu, dass ein metallisches Zentrum als Katalysator aktiviert wird, und können beispielsweise eine chemische Verbindung oder Energiequelle sein, die ein Metallzentrum aktiv macht und in bestimmten Ausführungsformen von einer Quelle auf einen Katalysatorvorläufer gerichtet wird, der sich in einem definierten Bereich auf einem Substrat befindet.
  • Wenn der Aktivator ein chemisches Reagenz ist, das einen Metallkomplex in einen Olefinpolymerisationskatalysator umwandelt, gehört der Aktivator im Allgemeinen zu einer von zwei allgemeinen Klassen von Mitteln: (1) Alkylierungsmittel und (2) Ionisierungsmittel.
  • ”Alkylierungsmittel” definieren hier Mittel, die durch Austausch unreaktiver Liganden, wie beispielsweise Halogenid oder Alkoxid, gegen reaktive sigma-gebundene Alkylgruppen, wie bei spielsweise Methyl- oder Ethylgruppen, funktionieren. Ein Beispiel für diesen Aktivierungstyp wird durch Umwandlung von Cp2*ScCl in Cp2ScMe (wobei Cp* = η5-C5Me5) mit MeLi gegeben. Im Allgemeinen funktioniert Aktivierung durch Alkylierung in Systemen, in denen das Metallzentrum des Katalysatorvorläufers in hohem Maße koordinativ ungesättigt ist und keine weitere Verringerung der Koordinationszahl benötigt, damit es als Katalysator wirkt. Dieser Aktivierungsmodus ist jedoch nicht auf derartige Metallzentren beschränkt.
  • ”Ionisierungsmittel” wirken als Aktivatoren, indem sie die Koordinationszahl des Übergangsmetallvorläufers um mindestens eine Koordinationsstelle verringern, um ionische Produkte zu bilden. Es gibt zwei Typen von Ionisierungsmitteln: (1) Lewissäuren und (2) Ionenaustausch-Aktivatoren.
  • ”Lewissäuren” wirken über Abstrahieren eines Abgangsgruppenliganden aus dem Metallzentrum unter Bildung eines verträglichen, nicht-koordinierenden Anions (”NCA”, das aus dem Abgangsgruppenliganden und der Lewissäure zusammengesetzt ist) und einem koordinativ ungesättigten, aktiven Übergangsmetallkation. ”Ionenaustausch-Aktivatoren” geben ein vorgebildetes, verträgliches, nicht-koordinierendes Anion an den Katalysatorvorläufer ab und nehmen von dem Katalysatorvorläufer ein koordinierendes Anion (wie eine Methyl- oder Halogenidgruppe) an. Ionenaustausch-Aktivatoren haben die allgemeine Formel Q+NCK–, wobei Q+ ein reaktives Kation und NCA– ein verträgliches, nicht-koordinierendes Anion ist. Die Lewissäuren und Ionenaustausch-Aktivatoren zur erfindungsgemäßen Verwendung schließen sowohl lösliche als auch trägergestützte (z. B. Siliciumdioxid-harzgebundene) Lewissäuren und Ionenaustauscher ein.
  • In einigen Fällen kann die Aktivierung auch durch eine Lewissäure oder Ionenaustauschverbindungen bewirkt werden. Betrachten wir beispielsweise zwei mögliche chemische Wege, die zur Synthese des Katalysators [Cp]2ZrCH3]+[B(C6F5)3CH3]– führen, wobei [B(C6F5)3CH3]– das ”verträgliche, nicht-koordinierende Anion” oder ”Gegenion” ist. Bei dem Lewissäure-Weg ist der Katalysatorvorläufer [Cp2Zr(CH3)2] und der Aktivator ist [B(C6F5)3]. Bei dem ”Ionenaustausch”-Weg ist der Katalysatorvorläufer [Cp2Zr(CH3)2] und der Aktivator ist [Ph3C]+[B(C6F5)3CH3]–. Diese Beispiele zeigen, dass der gesamte Aktivator oder ein Teil desselben das ”nicht-koordinierende Anion” oder ”Gegenion” werden kann.
  • ”Verträgliches, nicht-koordinierendes Anion”: Ein verträgliches, nicht-koordinierendes Anion ist ein Anion, das entweder nicht mit dem Metallkation koordiniert oder nur schwach mit dem Metallkation koordiniert ist, so dass es ausreichend labil bleibt, um durch eine neutrale Lewisbase oder das in dem katalytischen Zyklus umgewandelte Molekül verdrängt zu werden. Der Begriff ”verträgliches, nicht-koordinierendes Anion” bezieht sich speziell auf ein Anion, dass, wenn es in dem erfindungsgemäßen Katalysatorsystem als stabilisierendes Anion wirkt, kein anionisches Fragment auf das Metallkation überträgt, wodurch inaktive neutrale Produkte gebildet werden.
  • Organmetallische Verbindungen: Verbindungen mit Bindungen zwischen einem oder mehreren Metallatomen und einem oder mehreren Kohlenstoffatomen einer organischen Gruppe werden im klassischen Sinne als ”organmetallische Verbindungen” definiert. ”Organmetallisch” soll in dieser Patentschrift definitionsgemäß alle Hilfsligand-stabilisierten Metallkomplexe unabhängig davon einschließen, ob eine Metall-Kohlenstoff-Bindung vorhanden ist oder nicht. ”Organmetallische Verbindungen” unterscheiden sich hier von Katalysatoren dadurch, dass ihnen in einem ersten Screening brauchbare katalytische Aktivitätsniveaus fehlen. Diese Definition schließt eine Verbindung jedoch nicht aus, die anfangs in Bezug auf eine bestimmte Klasse von Reaktionen (z. B. Alkenpolymerisation) als organmetallische Verbindung ohne katalytische Aktivität eingeordnet war, jedoch später als katalytische Aktivität in einer anderen Klasse von Reaktionen (z. B. Alkinpolymerisation) zeigend identifiziert wurde.
  • Metallocene: Organmetallische Verbindungen, in denen ein Übergangsmetall wie beispielsweise Zirconium, Kobalt oder Nickel an mindestens eine substituierte oder ursubstituierte η5-Cyclopentadienylgruppe gebunden ist.
  • Substrat: Material mit starrer oder halbstarrer Oberfläche. In einigen Ausführungsformen ist mindestens eine Oberfläche des Substrats im Wesentlichen eben. In anderen Ausführungsformen wird das Substrat in physisch getrennte Synthesebereiche unterteilt. Die Unterteilung des Substrats in phykalisch getrennte Synthesebereiche kann beispielsweise mit Vertiefungen, Mulden, erhabenen Bereichen, geätzten Gräben oder dergleichen erreicht werden. In anderen Ausführungsformen können kleine Perlen oder Pellets auf der Oberfläche bereitgestellt werden, indem die Perlen beispielsweise in Vertiefungen, Mulden oder innerhalb von oder auf anderen Bereichen der Oberfläche des Substrats angeordnet werden. Alternativ können die kleinen Perlen oder Pellets selbst das Substrat sein. Ein geeignetes Substrat kann aus beliebigem Material gefertigt werden, das mit den Verfahren verträglich ist, die darin stattfinden sollen. Diese Materialien schließen organische und anorganische Polymere, Quarz, Glas, Siliciumdioxid, usw. ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Die Wahl eines geeigneten Substrats für bestimmte gegebene Bedingungen ist Fachleuten ersichtlich.
  • Syntheseträger: Ein Material wie beispielsweise Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, ein Harz oder Glas mit gesteuerten Poren (CPG), das so funktionalisiert ist, dass sich ein Ligand oder eine Ligandenkomponente reversibel oder irreversibel daran binden kann. Spezielle Beispiele für Syntheseträger schließen Merrifield-Harz und funktionalisiertes Kieselgel ein. Ein Syntheseträger kann innerhalb oder auf einem ”Substrat” gehalten werden. ”Syntheseträger”, ”Träger”, ”Perle” und ”Harz” werden hier austauschbar verwendet.
  • Vordefinierter Bereich: Ein vordefinierter Bereich ist ein lokalisierter, adressierbarer Bereich auf einem Substrat, der zur Bildung eines gewählten Materials verwendet werden kann und hier ansonsten alternativ als ”bekannter” Bereich, ”Reaktions”-Bereich, ”gewählter” Bereich oder einfach als ”Bereich” bezeichnet wird. Der vordefinierte Bereich kann jede zweckmäßige Form aufweisen, z. B. rund, rechteckig, elliptisch, keilförmig, usw. Außerdem kann der vordefinierte Bereich eine Perle oder ein Pellet sein, das mit der interessierenden Reaktantkomponente bzw. den interessierenden Reaktantkomponenten beschichtet ist. In dieser Ausführungsform kann die Perle oder das Pellet mit einer Markierung (einem Tag) identifiziert werden, wie beispielsweise einem geätzten binären Barcode (Streifencode), der zur Angabe der Vorgeschichte der Perle oder des Pellets verwendet werden kann (d. h. zur Angabe, welche Komponenten darauf abgesetzt wurden). Im Allgemeinen hat ein vordefinierter Bereich eine Größe von etwa 25 cm2 bis etwa 10 μm2. In einer bevorzugten Ausführungsform ist ein vordefinierter Bereich und damit der Bereich, auf dem jedes einzelne Material synthetisiert wird, kleiner als etwa 10 cm2. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist ein vordefinierter Bereich kleiner als 5 cm2. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist ein vordefinierter Bereich kleiner als 1 cm2. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist ein vordefinierter Bereich kleiner als 1 mm2. In weiteren bevorzugten Ausführungsformen haben die Bereiche eine Fläche kleiner als etwa 10 000 μm2. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform haben die Bereiche eine Größe kleiner als 10 μm2.
  • Linker: Der Begriff ”Linker” oder ”Linker-Arm” bezieht sich hier auf eine Gruppe, die zwischen dem Substrat und dem Liganden, Katalysator oder der organometallischen Verbindung angeordnet ist. Linker sind entweder spaltbar oder nicht spaltbar.
  • Metallion: Der Begriff ”Metallion” bezieht sich hier auf Ionen, die beispielsweise von einfachen Salzen (z. B. AlCl3, NiCl2, usw.), komplexen oder gemischten Salzen, die sowohl orga nische als auch anorganische Liganden umfassen (z. B. [(η5-C5Me5)IrCl2]2 , usw.), und Metallkomplexen (z. B. Gd(NTA)2, CuEDTA, usw), abgeleitet sind. Metallionen zur Verwendung zur Durchführung der vorliegenden Erfindung schließen beispielsweise Hauptgruppenmetallionen, Übergangsmetallionen, Lanthanidionen, usw. ein. Metallvorläufer mit der Wertigkeit Null, wie Ni(COD)2, sind in diese Definition eingeschlossen.
  • II. Zusammenstellung von kombinatorischen Bibliotheken
  • A. Allgemeine Übersicht
  • Die vorliegende Erfindung liefert Verfahren, Zusammensetzungen und Vorrichtungen, die für die kombinatorische Synthese, das Screening und die Charakterisierung trägergestützter organmetallischer Verbindungen und Hilfsligand-stabilisierter Katalysatoren (z. B. homogener und heterogener Katalysatoren) und Bibliotheken derselben verwendet werden. Vorzugsweise wird die Synthese und das Screening solcher Bibliotheken in einer räumlich selektiven, simultanen, parallelen oder rasch seriellen Weise durchgeführt. In der Ausführungsform, in der die Bibliothekssynthese parallel ausgeführt wird, wird vorzugsweise ein Parallelreaktor verwendet. Die hier gegebenen Erläuterungen liefern die ersten Verfahren zur Erzeugung und zum Screening von kombinatorischen Bibliotheken organmetallischer Verbindungen und Katalysatoren.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren liefern die Zusammenstellung von Bibliotheken organmetallischer Verbindungen und Katalysatoren. Die erfindungsgemäßen Katalysatoren gehören entweder zu einem Typ, der Aktivierung durch ein Aktivierungsmittel erfordert, oder sind aktivatorfreie Katalysatoren. Die Erfindung liefert auch Verfahren zur Synthese sowohl trägergestützter als auch trägerloser organometallischer Verbindungen und Katalysatoren. Die Bibliotheksverbindungen können an einen intermediären Syntheseträger gebunden sein, der sich selbst gegebenenfalls auf oder innerhalb eines Substrats befindet. Trägergestützte Bibliotheksverbindungen sind entweder direkt über eine funktionelle Gruppe, die an einen Ligandenkern gebunden ist, oder alternativ über einen Linker-Arm, der selbst ein Ligandenkern oder seitenständig von einem Ligandenkern ist, an den Syntheseträger gebenden. Wenn die Bibliothek Katalysatoren umfasst, kann die Bibliothek so zusammengestellt werden, dass die Katalysatoren homogen, heterogen oder eine Mischung derselben sind.
  • Gemäß einem Aspekt liefert die vorliegende Erfindung somit ein Verfahren zur Herstellung einer Anordnung von Metall-Ligand-Verbindungen, bei dem
    • (a) ein erster metallbindender Ligand und ein zweiter metallbindender Ligand auf einem Träger mit ersten und zweiten Bereichen eines Substrats synthetisiert werden,
    • (b) ein erstes Metallion an den ersten metallbindenden Liganden abgegeben wird und ein zweites Metallion an den zweiten metallbindenden Liganden abgegeben wird, um erste und zweite Metall-Ligand-Verbindungen zu bilden.
  • In dieser Ausführungsform werden Liganden durch die schrittweise Abgabe von Ligandenfragmenten und den zur Kupplung dieser Fragmente erforderlichen Reagentien zusammengesetzt. Sobald die Liganden synthetisiert sind, werden sie mit Metallionen unter Bildung von Metall-Ligand-Verbindungen umgesetzt.
  • Gemäß einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zum Immobilisieren intakter Liganden auf einem Substrat, indem die Liganden an reaktive Gruppen auf der Oberfläche des Substrats gebunden werden. Gemäß diesem Aspekt ist die Erfindung somit ein Verfahren zur Herstellung einer Anordnung von Metall-Ligand-Verbindungen, bei dem
    • (a) ein erster metallbindender Ligand und ein zweiter metallbindender Ligand an einen Träger mit ersten und zweiten Bereichen eines Substrats abgegeben werden,
    • (b) ein erstes Metallion an den ersten metallbindenden Liganden und ein zweites Metallion an den zweiten metallbindenden Liganden abgegeben wird, um eine erste Metall-Ligand-Verbindung und eine zweite Metall-Ligand-Verbindung zu bilden.
  • Die so synthetisierten Metall-Ligand-Verbindungen werden in einer anderen Ausführungsform mit einem Aktivierungsmittel umgesetzt. Bevorzugte Aktivatoren schließen Lewissäuren wie B(C6F5)3 und MAO und Zonenaustausch-Reagentien in der Form [Q]+[NCA]– wie [H(OEt)2]+[Bar4]– und [H(OEt2)]+[B(C6F5)4]– ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsformwerden die Aktivatoren unabhängig für jedes Mitglied der Bibliothek ausgewählt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfassen die aktivierten Metall-Ligand-Verbindungen Olefin-Polymerisationskatalysatoren. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Katalysatoren aktivatorfreie Katalysatoren.
  • Gemäß einem anderen Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen und Screening einer Anordnung von Metall-Ligand-Verbindungen, bei dem
    • (a) eine räumlich unterteilte Anordnung von Liganden auf Trägern synthetisiert wird,
    • (b) ein geeigneter Metallvorläufer an jedes Element der Anordnung von Liganden abgegeben wird, um eine Anordnung von Metall-Ligand-Verbindungen zu erzeugen,
    • (c) diese Anordnung organometallischer Komplexe mit einem Aktivator (z. B. geeignetem Cokatalysator) aktiviert wird,
    • (d) gegebenenfalls die Anordnung von Metall-Ligand-Verbindungen mit einer dritten Komponente modifiziert wird, und
    • (e) mit der Anordnung von Metall-Ligand-Verbindungen unter Verwendung paralleler oder rascher serieller optischer Bilderzeugung und/oder Spektroskopie, Massenspektrometrie, Chromatographie, akustischer Bilderzeugung/Spektroskopie, Infrarot-Bilderzeugung/Spektroskopie ein Screening auf eine brauchbare Eigenschaft durchgeführt wird.
  • Zahlreiche Ligandentypen können zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden (siehe 1 bis 13). In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Liganden neutrale zweizähnige Liganden. In einer anderen bevorzugten Ausführungs form sind die Liganden monoanionische zweizähnige Liganden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Liganden chelatbildende Diimin-Liganden. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die Liganden Salen-Liganden. Bevorzugte Liganden haben eine Koordinationszahl, die unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1, 2, 3 und 4. Diese bevorzugten Liganden haben eine Ladung, die unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0, –1, –2, –3 und –4. Bestimmte bevorzugte Liganden haben eine Ladung, die größer als ihre Koordinationszahl ist.
  • Die Liganden werden entweder direkt oder über eine Linker-Gruppe an einen Syntheseträger gebunden, oder: alternativ liegen sie in Lösung vor. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Liganden direkt an einen Syntheseträger gebunden. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden die Liganden über eine Linker-Gruppe an einen Syntheseträger gebunden.
  • Jede der funktionellen Gruppen an den Liganden oder den Linkem oder Komponenten der Liganden oder der Linker kann geschützt werden, um ein Eingreifen bei den Kupplungsreaktionen zu vermeiden. Das Schützen kann durch Standardmethoden oder Varianten derselben bewirkt werden. Es sind unzählige Schemata zum Schützen der meisten bekannten funktionellen Gruppen bekannt und werden von Fachleuten verwendet. Siehe beispielsweise T. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, New York, 1991.
  • Die chemischen Synthesestufen können unter Verwendung von Festphasen-, Lösungsphasen- oder einer Kombination aus Festphasen- und Lösungsphasen-Synthesetechniken durchgeführt werden. Ligand, Metall, Aktivator, Gegenion, Substrat, Syntheseträger, Linker an den Syntheseträger und Additive können als Teil der Bibliothek variiert werden. Die verschiedenen Elemente der Bibliothek werden typischerweise durch paralleles Abgeben von Reagentien an räumlich addressierbare Stellen oder nach bekannter kombinatorischer ”split and pool”-Technik (Aufspalten und Zusammenführen) variiert. Andere Techniken zum Zusammensetzen kombinatorischer Bibliotheken sind Fachleuten offensichtlich.
  • Siehe beispielsweise L. A. Thomson et al., ”Synthesis and Application of Small Molecule Libraries”, Chem. Rev. 1996, 96: 555 bis 600.
  • Eine beliebige Anzahl aus einem weiten Bereich von Metallionen sind zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignet. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Metallionen Übergangsmetallionen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die Metallionen Ionen von Pd, Ni, Pt, Ir, Rh, Co, Cr, Mo und W. Wenn das Metallion ein Übergangsmetallion ist, sind in einer bevorzugten Ausführungsform die metallbindenden Liganden neutrale zweizähnige Liganden und das Übergangsmetallion wird durch eine labile Lewisbase in dem Metallvorläufer stabilisiert. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die Liganden monoanionische zweizähnige Liganden und das Übergangsmetallzentrum wird durch einen labilen, anionischen Abgangsgruppenliganden im Metallvorläufer stabilisiert. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Liganden [2,2] – oder [2,1]-Liganden und jeder der Liganden wird mit einem Hauptgruppenmetall-Alkylkomplex in Kontakt gebracht, so dass die Liganden in der mono- oder diprotischen Form vorliegen. Ein besonders bevorzugter Metall-Alkyl-Komplex ist ein Trialkylaluminiumkomplex. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind die resultierenden Metall-Ligand-Verbindungen brauchbar für eine organische Umwandlung, die eine Lewissäurestelle erfordert, wie beispielsweise stereoselektive Kopplungsreaktionen, Olefinoligomerisierungsreaktionen und Olefinpolymerisationsreaktionen. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden die Aluminium-Ligand-Verbindungen durch einen Innenaustausch-Aktivator weiter modifiziert, um eine Anordnung Ligand-stabilisierter, kationischer Aluminiumverbindungen zu erzeugen. Ein bevorzugter Ionenaustauschaktivator ist [PhNMe2H][B(C6F5)4].
  • Die unter Verwendung von erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Katalysatoren können brauchbar sein, um viele unterschiedliche Reaktionen zu katalysieren, einschließlich Oxidation, Reduktion, Hydrierung, Hydrosilylierung, Hydrocyanierung, Polymerisationen (z. B. Olefine und Acetylen), Konvertierung von Wassergas zu Synthesegas, Oxo-Reaktion, Carboalkoxylierung von Olefinen, Carbonylierungsreaktionen (z. B. von Acetylenen und Alkoholen, usw.), Decarbonylierung, usw., jedoch nicht auf diese begrenzt.
  • Wie nachfolgend detaillierter beschrieben ist, werden die Bibliotheksverbindungen nach der Synthese der Bibliothek einem Screening auf eine brauchbare Eigenschaft unterzogen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die brauchbare Eigenschaft eine Eigenschaft, die eine Polymerisationsreaktion betrifft. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die brauchbare Eigenschaft eine mechanische Eigenschaft, eine optische Eigenschaft, eine physikalische Eigenschaft oder eine morphologische Eigenschaft. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die brauchbare Eigenschaft eine chemische Eigenschaft wie beispielsweise die Lebensdauer der Metall-Ligand-Verbindungen, die Stabilität dieser Verbindung unter spezifischen Reaktionsbedingungen, die Selektivität der Bibliotheksverbindungen für eine spezielle Reaktion, die Umwandlungseffizienz der Bibliotheksverbindungen in einer speziellen Reaktion oder die Aktivität der Bibliotheksverbindungen in einer speziellen Reaktion. Die Bibliothek kann unter Verwendung von vielen unterschiedlichen Techniken einem Screening auf Verbindungen mit brauchbaren Eigenschaften unterzogen werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Screening mit einem Verfahren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Raster-Massenspektrometrie, Chromatographie, Ultraviolett-Bilderzeugung, Bilderzeugung im sichtbaren Lichtbereich, Infrarot-Bilderzeugung, elektromagnetischer Bilderzeugung, Ultraviolett-Spektroskopie, Spektroskopie im sichtbaren Licht, Infrarot-Spektroskopie, elektromagnetischer Spektroskopie und akustischen Verfahren durchgeführt.
  • Im Allgemeinen erfordert die Analyse von Katalysatoren und organmetallischen Verbindung die Fähigkeit, jedes Mitglied rasch zu charakterisieren, um Verbindungen mit speziellen, erwünschten Eigenschaften zu identifizieren. Eine beispielhafte Verwendung der vorliegenden Erfindung besteht im Auffinden und Optimieren neuer Katalysatoren. In einer bevorzugten Ausfüh rungsform, bei der Katalysatoren synthetisiert werden, werden die Bestandteile der kombinatorischen Bibliothek durch Methoden mit hohem Durchsatz zur Messung solcher Eigenschaften wie Aktivität (d. h. Umsatz), Selektivität bei der Umwandlung von Recktanten in erwünschte Produkte und Stabilität während des Betriebs in einem weiten Bereich unterschiedlicher Substratkonzentrationen und Reaktionsbedingungen analysiert. Räumlich selektive Charakterisierungsmethoden schließen beispielsweise solche ein, die in der Lage sind, (i) Gasphasenprodukte und flüchtige Komponenten der Produkte der kondensierten Phase zu identifizieren und zu charakterisieren, (ii) Produkte der kondensierten Phase zu identifizieren und zu charakterisieren, und (iii) physikalische Eigenschaften der Katalysatorelemente in der Bibliothek zu messen. In ähnlicher Weise können Methoden mit hohem Durchsatz zur Messung anderer Eigenschaften als Katalyse (z. B. Bindung am Zielsubstrat, Löslichkeit, Hydrophilie, usw.) bei Bibliotheken aus sowohl organmetallischen Verbindungen als auch Katalysatoren verwendet werden.
  • Die Anordnung kann aus zwischen 10 und 106 unterschiedlichen Metall-Ligand-Verbindungen an bekannten Positionen auf dem Substrat bestehen. In bestimmten Ausführungsformen umfasst die Anordnung mehr als 50 unterschiedliche Metall-Ligand-Verbindungen an bekannten Positionen auf dem Substrat. In anderen Ausführungsformen umfasst die Anordnung mehr als 100 oder mehr als 500 unterschiedliche Metall-Ligand-Verbindungen. In anderen Ausführungsformen umfasst die Anordnung mehr als 1000, mehr als 10 000 oder mehr als 106 unterschiedliche Metall-Ligand-Verbindungen an bekannten Positionen auf dem Substrat.
  • Die Zusammenstellung kombinatorischer Bibliotheken aus organometallischen Verbindungen und Katalysatoren ermöglicht die rasche Bewertung der Effekte von Änderungen zahlreicher Charakteristika der Verbindungen selbst, der zur Herstellung der Verbindungen verwendeten Reaktionen und der Reaktionen, an denen die Verbindungen teilnehmen. Beispiele für Charakteristika und Eigenschaften (hier zusammen als ”Parameter” bezeichnet), die modifiziert werden können, schließen die Identität des Liganden kerns selbst, Substituenten an dem Ligandenkern, Identität und/oder Ladung des Metallions, Gegenion, Aktivator, Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel, Additive, Träger, Substrate und Linker ein, sind aber nicht auf diese beschränkt. Andere interessierende Parameter, deren Effekte durch Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren untersucht werden können, sind Fachleuten offensichtlich.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird pro addressierbarer Position nur ein Parameter variiert. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die synthetisierten Verbindungen Katalysatoren, und durch Variationen der verschiedenen Parameter werden optimale Spezies und Bedingungen für die Katalyse oder anderweitige Durchführung einer gewünschten Reaktion oder Reaktionsklasse identifiziert.
  • Kombinatorische Bibliotheken können zur Synthese von sowohl organmetallischen Verbindungen als auch Katalysatoren verwendet werden, um das optimale Metallion, die optimale Ladung des Metallions, die optimale Geometrie und/oder die optimale Koordinationszahl zu identifizieren, um interessierende Eigenschaften zu erreichen. In ähnlicher Weise kann die Bibliothek verwendet werden, um die Auswirkungen von Veränderungen der Gegenionen, Aktivatoren, Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel und Additive zu messen. Eigenschaften von Bibliotheksbestandteilen, die von Interesse sind, schließen beispielsweise katalytische Parameter, Löslichkeit, Leitfähigkeit, Hydrophilie, mechanische Eigenschaften und allgemeine pharmakologische Parameter (z. B. Bindung an Zielsubstrat, Pharmakokinetik, Verteilungsvolumen, Clearance, usw.) ein.
  • Ein spezifisches Beispiel für einen Verbindungstyp, der in kombinatorischem Format synthetisiert und analysiert werden kann, sind die Diimin-Ni- und -Pd-Komplexe, die von Brookhart gefunden wurden. Diese Katalysatorfamilie umfasst 1,2-Diiminligandengruppen, die an vierfach koordinierte Ni2 +- oder Pd2 +-Zentren gebunden sind. Diese Vorläufer werden dann mit Lewissäure wie MAO und Ionenaustauschreagentien der Form [Q]+[NCA]–, wie [H(OEt)2]+[BAr4]– und [H(OEt2)]+[B(C6F5)4] usw. aktiviert, um Poly merisationskatalysatoren zu bilden. Die Eigenschaften des Katalysators (z. B. Fähigkeit zur Erzeugung von Polymer mit bestimmtem Molekulargewicht, Polymerverzweigungsstatistik, usw.) hängen von der Wahl der Bestandteile des Katalysators ab. Die Verwendung kombinatorischer Bibliotheken ermöglicht die Optimierung der Beschaffenheit dieser Bestandteile.
  • Kombinatorische Bibliotheken können auch verwendet werden, um die optimalen Mittel zur Bindung einer organmetallischen Verbindung oder eines Katalysators an einen Träger (Silikat, Aluminat, Polystyrol, usw.) zu identifizieren. Die Katalysatoren oder organmetallischen Verbindungen werden direkt über eine funktionelle Gruppe an einen Liganden oder alternativ über einen Linker-Arm an den Syntheseträger gebunden. Linker-Arm-Parameter, die in einer Bibliothek variiert werden können, schließen beispielsweise Länge, Ladung, Löslichkeit, Labilität der Konformation und chemische Zusammensetzung ein. Substituenten dieser Linker können variiert werden, und spezielle Kombinationen von Katalysatoren, Linkern, Syntheseträgern, Metallen, Polymerisationsbedingungen, usw. können dann mit einem zweidimensionalen oder dreidimensionalen Anordnungsformat oder mit Perlenträgern direkt auf optimale katalytische Aktivität und Betriebsfähigkeit im Verfahren geprüft werden.
  • Die Optimierung von Verbindungsbestandteilen wie Metallion, Gegenion, Identität und Konzentration des Aktivators, usw. wird bewirkt, indem die Identität oder Konzentration des Bestandteils variiert wird, dessen Effekt auf die erzeugte Verbindung untersucht wird. Typischerweise wird der Parameter über die Anordnung adressierbarer Positionen variiert, die die Bibliothek umfasst. Zusätzlich zu den oben beschriebenen Bestandteilen kann die Beschaffenheit des Substrats auch über eine kombinatorische Strategie variiert werden.
  • Der Effekt bzw. die Effekte der Änderung der Charakteristika der Bestandteile einer kombinatorischen Bibliothek kann bzw. können direkt oder indirekt analysiert werden. In einer Ausführungsform werden daher die Struktur oder Eigenschaften der Bibliotheksverbindungen selbst untersucht. In einer weiteren Aus führungsform wird der Effekt der Bibliotheksverbindungen auf ein anderes Molekül oder System untersucht. Wenn beispielsweise eine Bibliothek von Polymerisationskatalysatoren synthetisiert wird, kann der Effekt der Variationen der Bestandteile in der Bibliothek bewertet werden, indem die Polymerprodukte analysiert werden, die unter Verwendung der Bestandteile der Katalysatorbibliothek hergestellt worden sind. Diese Analyse kann Katalysatorcharakteristika einschließlich beispielsweise Fähigkeit zur Erzeugung eines bestimmten Molekulargewichts, Copolymerisationsfähigkeit, Lebensdauer, Comonomerverträglichkeit, chemische Stabilität und Fähigkeit zur Bildung von Polymeren mit unterschiedlicher Topologie, Molekulargewichtsverteilung und/oder Mikrostruktur untersuchen. Andere Mittel zum Analysieren kombinatorischer Bibliotheken sind Fachleuten offensichtlich.
  • Bibliotheken können auf unterschiedlichen Substraten synthetisiert werden, die aus unterschiedlichen Materialien hergestellt sind oder unterschiedliche togologische Charakteristika aufweisen, und der Effekt der Beschaffenheit des Trägers auf die synthetisierten Verbindungen kann wie oben beschrieben untersucht werden. In bestimmten Ausführungsformen kann das Substrat auch einen Syntheseträger umfassen.
  • B. Syntheseträger und Substrate
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Bibliothek eine Anordnung von trägergestützten Metall-Ligand-Verbindungen. Im Allgemeinen werden für die Bibliothek von organometallischen Verbindungen oder Katalysatoren die Metall-Ligand-Verbindungen direkt an einen Syntheseträger gebunden, falls trägergestützte organmetallische Verbindungen oder Katalysatoren synthetisiert werden. In anderen Ausführungsformen werden die Metall-Ligand-Verbindungen über einen Linker-Arm an den Syntheseträger gebunden.
  • Die Struktur, die räumliche Form und die funktionellen Charakteristika des Substrats werden nur durch die Beschaffenheit und den Maßstab der Reaktionen beschränkt, die mit dem Substrat durchgeführt werden. In bestimmten Ausführungsformen umfasst das Substrat ein poröses Material. In anderen Ausführungsformen ist das Substrat ein nicht-poröses Material. Das Substrat kann im Wesentlichen eben sein oder kann Mulden oder erhabene Bereiche enthalten. Das Substrat kann integrale Mittel zum Flüssigkeits transport aufweisen, wie beispielsweise Löcher, Nadeln, Ventile, Pipetten oder Kombinationen derselben. Das Substrat kann auch Mittel zur Durchführung von Reaktionen unter einer inerten oder kontrollierten Atmosphäre umfassen. In einer Ausführungsform umfasst. das Substrat ferner eine Abdeckung, die Mittel zum Spülen des Substrats und seiner Inhalte mit einer speziellen Atmosphäre aufweist. In anderen Ausführungsformen enthält das Substrat Mittel, um die Materialien auf oder innerhalb des Substrats zu heizen, oder mit Licht, Schall oder ionisierender Strahlung zu behandeln. In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Substrat Mittel zum Bewegen des Materials innerhalb oder auf dem Substrat.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform hat das Substrat eine im Wesentlichen ebene obere Oberfläche mit einer Vielzahl von Vertiefungen oder Mulden von ausreichender Tiefe, so dass während der Reaktion mit einem oder mehreren zugefügten Reagentien eine Menge an Syntheseträger innerhalb der Vertiefungen oder der Mulden enthalten sein kann.
  • Das Substrat ist aus jedem Material gefertigt, das sich zu einer Konfiguration formen lässt, die das Synthetisieren und Screening der erfindungsgemäßen Bibliothek ermöglicht. Die einzige Einschränkung bei den zum Aufbau von Substraten brauchbaren Materialien liegt darin, dass sie mit den Reaktionsbedingungen verträglich sein müssen, denen sie ausgesetzt sein werden. Zur Durchführung der Erfindung brauchbare Substrate schließen organische und anorganische Polymere, Metalloxide (z. B. Siliciumdioxid, Aluminiumoxid), gemischte Metalloxide, Metallhalogenide (z. B. Magnesiumchlorid), Mineralien, Quarz, Zeolithe, Teflon, vernetztes, nicht-vernetztes oder dendrimeres Polyethylen, Polypropylencopolymere, Polypropylen, Polystyrol und Keramik ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Andere Konfigurationen für Substrate und Materialien, aus denen Substrate gefertigt werden können, sind Fachleuten offensichtlich. Lösliche Katalysatoren können auf anorganischen oder organischen Substraten adsorbiert werden, um brauchbare heterogene Katalysatoren zu bilden.
  • In einer beispielhaften zweidimensionalen kombinatorischen Bibliothek trägergestützter organmetallischer Verbindungen oder Katalysatoren sind die folgenden Substrat-Syntheseträger-Konfigurationen möglich: i) ein poröser Träger wird in Mulden angeordnet, wobei die Recktanten vom oberen Bereich der Mulde durch ein Loch im Boden der Mulde durch den Träger fließen (oder die Fließrichtung kann umgekehrt sein), ii) ein poröser Träger wird in Mulden angeordnet, wobei die Recktanten nur im oberen Bereich der Mulde hinein- und herausfließen, iii) ein nicht-poröser Träger wird in Mulden angeordnet, wobei die Recktanten vom oberen Bereich der Mulde durch ein Loch im Boden der Mulde um das Substrat herum fließen (oder die Fließrichtung kann umgekehrt sein), iv) ein nicht-poröser Träger wird in Mulden angeordnet, wobei die Recktanten nicht vom oberen Bereich zum Boden der Mulde durchfließen, sondern nur zum oberen Bereich der Mulde und aus diesem hinaus, oder v) ein nicht-poröser oder poröser Träger, der nicht in Mulden enthalten ist, wobei die Recktanten direkt auf der Substratoberfläche in räumlich adressierbarer Weise abgesetzt werden.
  • In Ausführungsformen, in denen ein Syntheseträger an das Substrat gebunden werden soll, wird das Substrat funktionalisiert, um diese Bindung zu ermöglichen. In Ausführungsformen, in denen der Ligand synthetisiert wird, indem Ligandenfragmente auf dem Substrat zusammengebracht werden, wird das Substrat funktionalisiert, um die Bindung eines ersten Ligandenfragments zu ermöglichen. In Ausführungsformen, in denen der Syntheseträger nicht an das Substrat gebunden wird, kann das Substrat entweder funktionalisiert oder nicht funktionalisiert sein.
  • Funktionalisierbare Substrate sind in der Technik bekannt. Beispielsweise sind Glasplatten funktionalisiert worden, damit Oligonukleotide daran gebunden werden können (siehe z. B. Southern, Chem. Abstr., 1990, 113: 152979r). Ein weiteres Verfahren. zum Funktionalisieren von Glas wird von T. M. Brennan et al.
  • ( US-A-5 474 796 ) gelehrt, bei dem polare Silane verwendet werden, die entweder eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe enthalten. Organische Polymere lassen sich auch funktionalisieren. Zum Beispiel kann Polypropylen durch beispielsweise Oxidation mit Chromsäure oberflächenderivatisiert und nachfolgend in hydroxy- oder aminomethylierte Oberflächen umgewandelt werden, die Anker für Liganden, Ligandenfragmente oder Syntheseträger liefern. Andere Polymere zur Verwendung in der Durchführung der vorliegenden Erfindung schließen beispielsweise hochvernetztes Polystyrol/Divinylbenzol ein, das durch Chlormethylierung und nachfolgende Modifikationen der funktionellen Gruppe oberflächenderivatisiert werden kann. Nylonoberflächen können auch derivatisiert werden, da sie eine Ausgangsoberfläche aus Hexylaminogruppen zur Verfügung stellen.
  • Ähnlich dem Substrat kann der Syntheseträger ein organisches polymeres Material oder anorganisches Material einschließlich, aber nicht begrenzt auf Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Quarzglas, Zeolithe, Teflon, usw. sein. In Abhängigkeit von dem Material, aus dem der Syntheseträger zusammengesetzt ist, kann es sich um ein poröses, strukturiertes oder festes Material handeln, das flach sein oder in Form von Perlen oder beliebigen anderen geometrischen Formen vorliegen kann. Syntheseträger, die beispielsweise funktionalisiertes Polystyrol, Polyacrylamid und Glas mit kontrollierten Poren umfassen, sind in der Technik bekannt. J. Jones, ”Amin Acid and Peptide Synthesis”, Oxford Science Publications, Oxford, 1992; S. Narang, Hrsg., ”Synthesis and Applications of DNA and RNA”, Academic Press Inc., New. York, 1987, und dort genannte Literaturstellen. Außerdem eignen sich Verfahren, die zur Funktionalisierung von Substraten geeignet sind, auch zum Funktionalisieren von Materialien, die als Syntheseträger verwendet werden sollen. Sind Substrat oder Syntheseträger erst einmal funktionalisiert, wird ein Ligand oder eine Ligandenkomponente daran gebunden.
  • C. Liganden
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist allgemein anwendbar auf alle Liganden, die zur Bindung an Metallionen in der Lage sind. Die kombinatorische Variation des Liganden kann über eine Festphasen- oder Lösungsphasenreaktion oder -reaktionen bewirkt werden. Alternativ kann eine Sequenz, die eine Kombination von Festphasen- und Lösungsphasenreaktionen umfasst, zum Synthetisieren einer Anordnung von metallbindenden Liganden verwendet werden. Ligandencharakteristika, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren variiert werden können, schließen die Anzahl der Koordinationsstellen an dem Metall, die der Ligand besetzen kann, die Ladung und den elektronischen Einfluss des Liganden, die Geometrie, die der Ligand dem Metall aufzwingt, die Geometrie, die das Metall dem Liganden aufzwingt, usw. ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. In der Technik sind unzählige metallbindende Liganden bekannt, und andere Liganden und Ligandenparameter, die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren variiert werden können, sind für Fachleute offensichtlich. Siehe beispielsweise J. P. Collman et al., Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, California, 1987, USA, und dort genannte Referenzen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform besteht der allgemeine Ansatz in 1) Synthese von Ligandenbibliotheken, die Liganden (z. B. Hilfsliganden) umfassen, die in der Lage sind, Metallalkylkomplexe mit niedriger Koordinationszahl (z. B. drei bis fünf) in einer Vielfalt geometrischer Konfigurationen (z. B. trigonal, tetraedrisch, quadratisch-planar, quadratisch-pyramidal, pentagonal und bipyramidal) zu stabilisieren, 2) Bildung von Metallkomplexen aus diesen Bibliotheken, 3) gegebenenfalls Umsetzen von Bibliotheken der Metallkomplexe mit verschiedenen Aktivatoren und/oder Modifizierungsmitteln, und 4) Screening der resultierenden Bibliotheken von Metallkomplexen auf verschiedene Eigenschaften und Charakteristika, beispielsweise Olefinpolymerisationsaktivität, Polymerisationsleistungscharakteristika, usw. In einer alternativen Ausführungsform können die aktivierten Metallkomplexe auf einer Bibliothek von Trägern und/oder Linkern immobilisiert und dann auf verschiedene Eigenschaften (z. B. Olefinpolymerisationsaktivität, Polymerisationsleistungscharakteristika) untersucht werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Metall ein Übergangsmetallion.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Hilfsligand an das Metallzentrum gebunden und stabilisiert es in einer niedrigen Koordinationszahl und nimmt nicht direkt an der katalytischen Chemie teil. Obwohl typischerweise niedrigere Zahlen von Koordinationsstellen bevorzugt sind, werden Ausführungsformen, die größere Zahlen von Koordinationsstellen verwenden, nicht ausgeschlossen. Wenn die Zahl der Koordinationsstellen drei und höher beträgt, kann die Metall-Ligand-Verbindung mehr als eine Geometrie aufweisen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die Koordinationsstellen des Hilfsliganden 1, 2, 3 oder 4 und die Ladung an den Liganden ist 0, –1, –2, –3 oder –4. Andere Hilfsliganden schließen solche ein, in denen die Ladung die Anzahl der von ihnen besetzten Stellen übersteigt. Aufgrund der Beschaffenheit ihrer Struktur haben bestimmte Liganden mehr als eine mögliche Koordinationszahl und/oder mehr als eine mögliche Ladung. Die Ladung und/oder Koordinationszahl eines Liganden kann beispielsweise dann unterschiedlich sein, wenn er an unterschiedliche Metalle gebunden wird, wie ein frühes oder spätes Übergangsmetallion. Beispielsweise kann auch ein Ligand, der unter stark basischen Bedingungen, z. B. n-Butyllithium, deprotoniert und mit einem Metallion in Kontakt gebracht worden ist, eine andere Koordinationszahl und/oder Ladung haben als derselbe Ligand bei Umsetzung mit einem Metallion unter milderen Bedingungen.
  • Beispiele für Liganden, Metall-Ligand-Komplexe und Katalysatorfamilien, die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, schließen die folgenden ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt:
    • (1) Monoanionische Hilfsliganden mit einer Stelle, wie Cp*MR2 +NCA–, (wobei M für das Metall steht, R Alkyl ist und NCA– = nicht-koordinierendes Anion), und Mono-Cp-Systeme in Kombination mit Methylalumoxan (MAO);
    • (2) Dianionische Hilfsliganden mit zwei Stellen, die beispielsweise Bis-Cp-Systeme (genannt in US-A-4 752 597 und US-A-5 470 927 ), Mono-Cp-Systeme, bei denen ein Hilfsligand auf Heteroatombasis die zweite Stelle besetzt (genannt in US-A-5 064 802 ), Nicht-Cp-bis-Amid-Systeme (genannt in US-A-5 318 935 und US-A-5 495 036 ) und verbrückte Bis-Amido-Liganden und Gruppe IV Katalysatoren, die durch Liganden stabilisiert sind (genannt in Organometallics, 1995, 14: 3154–3156 und J. Am. Chem. Soc., 1996, 118: 10008–10009).
    • (3) Monoanionische Hilfsliganden mit zwei Stellen einschließlich beispielsweise Cp(L)CoR+X– und verwandten Systemen (genannt in WO 96/13529 ).
    • (4) Neutrale Hilfsliganden mit zwei Stellen, beispielsweise die Ni2+- und Pd2+-Systeme. Siehe beispielsweise Johnson et al., J. Am. Chem. Soc., 1995, 117: 6414–6415, und WO 96/23010 .
    • (5) Neutrale Hilfsliganden mit drei Stellen,
    • (6) Monoanionische Hilfsliganden mit drei Stellen,
    • (7) Dianionische Hilfsliganden mit drei Stellen,
    • (8) Trianionische Hilfsliganden mit drei Stellen,
    • (9) Neutrale, monoanionische und dianionische Hilfsliganden mit vier Stellen und
    • (10) Hilfsliganden, bei denen die Ladung die Anzahl der besetzten Stellen übersteigt (siehe beispielsweise US-A-5 504 049 ).
  • Eine Anwendung der vorliegenden Erfindung besteht in dem Herstellen und Screening einer großen Anzahl von Liganden, die Komponenten von organmetallischen Verbindungen oder Katalysatoren sind. Liganden, die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, enthalten als Teil des Bindungsbereichs ihres strukturellen Gerüsts Gruppen wie beispielsweise Alkyl, Carben, Carbin, Cyanid, Olefin, Keton, Acetylen, Allyl, Nitrosyl, Diazo, Dioxo, Dischwefel, Diselen, Schwefelmonoxid, Schwefeldioxid, Aryl, Heterocyclen, Acyl, Carbonyl, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, Phosphin, Phosphido und Hydrid. Zusätzliche Atome und Gruppen, die einen metallbindenden Bereich aufweisen, sind in der Technik bekannt und zur Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar. Siehe beispielsweise J. P. Collman et al., Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, California, 1987, USA, und dort zitierte Literaturstellen.
  • Die Bibliotheken der Hilfsliganden werden, wie oben erklärt, unter Verwendung kombinatorischer Chemieformate hergestellt. Innerhalb der Bibliothek kann ein weiter Bereich von Ligandencharakteristika variiert werden. Charakteristika, die innerhalb der Bibliothek variabel sind, schließen beispielsweise den Raumbedarf des Liganden, den elektronischen Charakter, die Hydrophobie/Hydrophilie, Geometrie, Chiralität, Anzahl der Koordinationsstellen an dem Metall, die der Ligand besetzt, Ladung an sowohl dem Ligandenkern als auch seinen Substituenten sowie die Geometrie ein, die der Ligand dem Metall aufzwingt.
  • Zwei-, drei- und vierzähnige Ligandensysteme, die sich für die kombinatorische Synthese anbieten, können beispielsweise aus den folgenden Ligandenfragmenten aufgebaut werden, die nach ihrer Ladung aufgeführt sind.
  • Die Synthese der Ligandenbibliotheken kann kombinatorisch (parallel oder split-pool-Verfahren) unter Verwendung von Varianten bekannter synthetischer organisch-chemischer Verfahren durchgeführt werden. Neutrale Ligandenfragmente schließen Amin (R3N), Phosphin (R3P), Arsin (RR3As), Stilbine (R3Sb), Ether (R2O), Thioether (R2S), Selenoether (R2Se), Telluroether (R2Te), Ketone (R2C=O), Thioketone, Imine (R2C=NR), Phosphinimine (R3P=NR, RP=NR, R2C=PR), Pyridine, Pyrazole, Imidazole, Furane, Oxazole, Oxazoline, Thiophene, Thiazole, Isoxazole, Isothiazole, Arene, Nitrile (R-C≡N), Isocyanate (R-N≡C), Acetylen, Olefine ein.
  • Monoanionische Ligandenfragmente schließen Amide (NR2), Phosphid (PR2), Silyl (SiR3), Arsido (AsR2), SbR2, Alkoxy (OR), Thiol (SR), Selenol (SeR), Tellurol (TeR), Siloxy (OSiR3), Cyclopentadienyl (C5R5), Boratobenzole (C5BR6), Pyrazoylborate, Carboxylat (RCO2 –), Acyl (RCO), Amidate, Alkyl, Aryl, Triflate (F3CSO3 –), Thiocarboxylate (RCS2 –), Halogenid, Nitrat und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt.
  • Dianionische Ligandenfragmente schließen Cyclooctatetraenyl (R8C8 2–), Alkylidene (R2C), Borylide (C4BR5), Imido (RN), Phosphido (RP), Carbolid, Oxid, Sulfid, Sulfat, Carbonat und dergleichen ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt.
  • Trianionische Ligandenfragmente schließen Alkylidine (R-C≡), -P3– (Phosphide), -As (Arsenide), Phosphite ein.
  • Mehrzähnige Liganden können im Allgemeinen aufgebaut werden, indem Ligandenfragmente über eine oder mehrere der seitenständigen R-Gruppen verbrückt werden. Spezifische Beispiele für zweizähnige neutrale Liganden [2,0], die aus der oben gegebenen Liste von Ligandenfragmenten aufgebaut werden können, schließen Diimine (abgeleitet von zwei Iminfragmenten), Pyridylimine (abgeleitet von einem Pyridin und einem Iminfragment), Diamine (abgeleitet von zwei Aminfragmenten), Iminamine (abgeleitet von einem Imin und einem Amin), Iminthioether (abgeleitet von einem Imin und einem Thioether), Iminether (abgeleitet von einem Imin und einem Ether), Iminphosphine (abgeleitet von einem Imin und einem Phosphin), Bisoxazolin (abgeleitet von zwei Oxazolinen), Diether (abgeleitet von zwei Ethern), Bisphosphiniminen (abgeleitet von zwei Phoshiniminen), Diphosphine (abgeleitet von zwei Phosphinen) und Phosphinamin (abgeleitet von einem Phosphin und einem Amin) ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Andere zweizähnige neutrale Ligandensysteme können in ähnlicher Weise aus der oben beschriebenen Liste neutraler Ligandenfragmente aufgebaut werden.
  • Zweizähnige monoanionische Liganden [2,1] können aufgebaut werden, indem ein neutrales Ligandenfragment mit einem monoanionischen Ligandenfragment aus den oben beschriebenen Listen verbrückt wird. Beispiele schließen Salen und andere Alkoxyiminliganden (abgeleitet von Imin- und Alkoxyligandenfragmenten), Amidoamine (abgeleitet von einem Amid und einem Amin) und Amidoether (abgeleitet von einem Amid und einem Ether) ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Andere zweizähnige Monoaminliganden können in ähnlicher Weise aufgebaut werden.
  • Zweizähnige dianionische Liganden [2,2] können aufgebaut werden, indem entweder zwei monoanionische Ligandenfragmente oder ein dianionisches Ligandenfragment und ein neutrales Ligaredenfragment kombiniert werden. Spezifische Beispiele schließen Dicyclopentadienylliganden (abgeleitet von zwei Cyclopentadie nylligandenfragmenten), Cyclopentadienylamidoliganden (abgeleitet von Cyclopentadienyl- und Amidligandenfragmenten), Imidothioetherliganden (abgeleitet von Imido- und Thioetherligandenfragmenten), Imidophosphinliganden (abgeleitet von Imid- und Phosphinligandenfragmenten) und Alkoxyamidliganden (abgeleitet von Alkoxid- und Amidligandenfragmenten) ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Andere zweizähnige Diaminliganden können in ähnlicher Weise aufgebaut werden.
  • Zweizähnige Liganden mit Ladungen größer als –2 können aufgebaut werden, indem monoanionische Ligandenfragmente mit di- oder trianionischen Ligandenfragmenten kombiniert werden, oder indem zwei dianionische Ligandenfragmente kombiniert werden. Beispiele schließen Bisimidoliganden (abgeleitet von zwei Imidliganden) und Carbin-Ether-Liganden (abgeleitet von Carbin- und Etherligandenfragmenten) ein.
  • Dreizähnige neutrale Liganden [3,0] können durch Kombinieren drei neutraler Ligandenfragmente aus der oben beschriebenen Liste aufgebaut werden. Beispiele schließen 2,5-Diiminopyridylliganden (abgeleitet von zwei Imin- und einem Pyridylligandenfragmenten), Triimidazoylphosphine (abgeleitet von drei Imidazolligandenfragmenten, die an ein zentrales Phosphoratom gebunden sind), Trispyrazoylalkane (abgeleitet von drei Pyrazolliganden, die an ein zentrales Kohlenstoffatom gebunden sind) ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Andere dreizähnige Liganden (z. B. [3,1], [3,2], [3,3] können in ähnlicher Weise aufgebaut werden.
  • In bevorzugten Ausführungsformen sind die Koordinationszahlen (CN) des Hilfsliganden unabhängig 1, 2, 3 oder 4 und die Ladung an den Liganden ist unabhängig 0, –1, –2, –3 oder –4. Der Hilfsligand oder das Ligandenfragment müssen nicht negativ gela den sein, beispielsweise sind positiv geladene Liganden wie Tropylium (C7H7 +) zur Durchführung der Erfindung auch brauchbar.
  • Die momentan bevorzugten ”Familien” von Koordinationszahlen und Ladungen sind (i) CN = 2, Ladung = –2, (ii) CN = 2, Ladung = –1, (iii) CN = 1, Ladung = –1, (iv) CN = 2, Ladung = neutral, (v) CN = 3, Ladung = –1, (vi) CN = 1, Ladung = –2, (vii) CN = 3, Ladung = –2, (viii) CN = 2, Ladung = –3, (ix) CN = 3, Ladung = –3, (x) CN = 3, Ladung = 0, (xi) CN = 4, Ladung = 0, (xii) CN = 4, Ladung = –1, und (xiii) CN = 4, Ladung = –2. In den anderen Ausführungsformen hat der Hilfsligand eine Ladung, die die Anzahl der Koordinationsstellen übersteigt, die er am Metallion besetzt.
  • Andere bevorzugte Ausführungsformen von Ligandenfamilien, die sich für kombinatorische Synthesestrategien anbieten und hier aufgeführt werden, sind (1) Hilfsligand auf einem Träger, wobei CN = 2, Ladung = neutral mit der Bezeichnung [2,0], (2). Hilfsligand auf einem Träger, wobei CN = 2, Ladung = –1 mit der. Bezeichnung [2,1], (3) Hilfsligand mit Metallkomplex auf einem Träger, wobei CN = 2, Ladung = –2 mit der Bezeichnung [2,2], (4) Hilfsligand ohne Träger, wobei CN = 2, Ladung = –1 mit der Bezeichnung [2,1], (5) Hilfsligand ohne Träger, wobei CN = 2, Ladung = –2 mit der Bezeichnung [2,2], (6) Hilfsligand ohne Träger mit funktionellem Linker, wobei CN = 2, Ladung = –2 mit der Bezeichnung [2,2], (7) Hilfsligand ohne Träger mit ”funktionslosem” Linker, wobei CN = 2, Ladung = –2 mit der Bezeichnung [2,2] und (8) Hilfsligand ohne Träger, wobei CN = 3, Ladung = –3 mit der Bezeichnung [3,3].
  • 3 beschreibt einen anderen möglichen Weg für die Katalysatorvorläufersynthese unter Verwendung des Ansatzes der kombinatorischen Synthese. Allgemein kann man sich andere Bibliotheken von Ligandenkernen vorstellen, die unter Verwendung ähnlicher. Anwendungen der kombinatorischen Chemie hergestellt werden können. Beispiele schließen die in den 4A bis G gezeigten Ligandenkerne ein.
  • Ein wichtiges Beispiel ist die Anordnung der aciden Funktionalität in den R-Gruppensubstituenten innerhalb einer Biblio thek. Die acide Funktionalität kann ausgeprägte Auswirkungen auf die katalytische Leistung des Polymerisationskatalysatorsystems haben, einschließlich der Verbesserung der Fähigkeit des Katalysators, polare funktionale Comonomere schnell einzubauen. Späte Übergangsmetallkatalysatoren wie die Brookhart-Katalysatoren tolerieren bestimmte polare funktionelle Comonomere, die Polymerisationsgeschwindigkeit ist jedoch aufgrund von intramolekularer Koordination der polaren Funktionalität an das Metallzentrum (siehe 13A) erheblich herabgesetzt. Eine geeignete Anordnung einer aciden Gruppe auf dem Hilfsliganden würde mit dem Metallzentrum hinsichtlich der Koordination der polaren funktionalen Gruppe konkurrieren und die Polymerisationsgeschwindigkeit beschleunigen, indem eine freie Koordinationsstelle am Metallzentrum erzeugt wird, wie in 13B abgebildet ist. Geeignete acide Funktionalitäten schließen dreiwertige Borgruppen, dreiwertige Aluminiumgruppen, Carbonsäuren und Schwefelsäuren ein Der Einschluss von acider Funktionalität in die R-Gruppen des Hilfsligandensystems ist ein allgemeines Konzept, das sich auf alle erfindungsgemäßen Ligand/Metall-Komplexe anwenden lässt.
  • Die erfindungsgemäßen Liganden, insbesondere die Diiminliganden, können entweder symmetrisch oder asymmetrisch sein. Die symmetrischen Liganden enthalten zwei Gruppen, die jeweils von identischen Iminen abgeleitet sind. Im Unterschied dazu enthalten die asymmetrischen Liganden zwei Gruppen, die jeweils von nicht-identischen Iminen abgeleitet sind. Verschiedene Synthesewege können verwendet werden, um zu den asymmetrischen Liganden zu kommen. Es kann beispielsweise eine Carbonylgruppe des Diketons geschützt werden, während die Andere mit einem Amin umgesetzt wird. Nach dem Entschützen wird die zweite Carbonylgruppe mit einem zweiten Amin umgesetzt. Ein weiterer brauchbarer Reaktionsweg besteht in der Zugabe einer ungefähr stöchiometrischen Menge eines ersten Amins, gefolgt von der Zugabe einer ähnlichen Menge eines zweiten Amins. Andere Wege zu symmetrischen und asymmetrischen Liganden sind für Fachleute ersichtlich.
  • Die von dem Hilfsligandenkern seitenständigen R-Gruppen werden aufgrund der Charakteristika gewählt, die sie den organo metallischen Verbindungen verleihen. R-Gruppen beeinflussen die Reaktivität und Stabilität von Katalysatoren und organometallischen Verbindungen, binden sich jedoch nicht direkt und irreversibel an das Metallzentrum. Die Größe und elektronische Beschaffenheit der R-Gruppen kann variiert werden, um den Raumbedarf um das Metallzentrum und die elektronischen Eigenschaften der Ligand-Metall-Verbindung zu ändern. R-Gruppen, die chiral sind, können dem Ligand-Metall-Komplex Chiralität verleihen. Weitere R-Gruppen werden zur Einstellung der Hydrophobie/Hydrophilie der Ligand-Metall-Verbindung verwendet.
  • Die R-Gruppen an den Liganden sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, substituiertem Aryl, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Acyl, Halogen, Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino, Acylamino, Silyl, Germyl, Stannyl, Siloxy, Phosphino, Aryloxy, Aryloxyalkyl, substituiertem Aryloxyalkyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl, Heteroarylalkyl, substituiertem Heteroarylalkyl, Heterocyclen, substituierten Heterocyclen, Heterocyclo-Alkyl, substituiertem Heterocyclo-Alkyl, S-Aryl- und S-Alkylmerkaptanen.
  • Der Begriff ”unabhängig ausgewählt” wird hier zur Angabe verwendet, dass die R-Gruppen, z. B. R1, R2 und R3, identisch oder unterschiedlich sein können (z. B. können R1, R2 und R3 alle substituierte Alkylreste sein, oder R1 und R2 können substituiertes Alkyl und R3 kann Aryl sein, usw.). Benachbarte R-Gruppen können unter Bildung cyclischer Strukturen gekoppelt sein.
  • Eine benannte R-Gruppe hat im Allgemeinen die Struktur, die in der Technik R-Gruppen mit diesem Namen zugeordnet wird. Zur Veranschaulichung werden repräsentative, oben genannte R-Gruppen hier nachfolgend definiert. Diese Definitionen sollen die dem Fachmann bekannten Definitionen ergänzen und verdeutlichen, jedoch nicht ausschließen.
  • Der Begriff ”Alkyl” wird hier zur Bezeichnung eines verzweigten oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrestes verwendet. Wenn die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wird sie als ”niederes Alkyl” bezeichnet. Geeignete Alkylreste schließen beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, 2-Propenyl (oder Allyl), n-Butyl, t-Butyl, i-Butyl (oder 2-Methylpropyl), usw. ein. Der Begriff schließt in seiner hier gegebenen Bedeutung ”substituierte Alkyle” ein.
  • ”Substituiertes Alkyl” bezieht sich auf Alkyl wie unmittelbar beschrieben, einschließlich einer oder mehrerer funktioneller Gruppen wie niederes Alkyl, Aryl, Acyl, Halogen (d. h. Halogenalkyle, z. B. CF3), Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Acylamino, Acyloxy, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Mercapto, sowohl gesättigte als auch ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, Heterocyclen und dergleichen. Diese Gruppen können an jedes Kohlenstoffatom in der Alkylgruppe gebunden sein.
  • Der Begriff ”Aryl” wird hier zur Bezeichnung eines aromatischen Substituenten verwendet, der ein einzelner aromatischer Ring oder mehrere aromatische Ringe sein kann, die miteinander kondensiert, kovalent verbunden oder über eine gemeinsame Gruppe wie eine Methylen- oder Ethylengruppe verbunden sind. Die gemeinsame Verbindungsgruppe kann auch Carbonyl sein, wie in Benzophenon. Der aromatische Ring bzw. die aromatischen Ringe kann bzw. können unter anderem substituiertes oder ursubstituiertes Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Diphenylmethyl und Benzophenon einschließen.
  • ”Substituiertes Aryl” bezieht sich auf Aryl wie unmittelbar beschrieben, einschließlich einer oder mehrerer funktioneller Gruppen wie niederes Alkyl, Acyl, Halogen, Alkylhalogene (z. B. CF3), Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Acylamino, Acyloxy, Mercapto und sowohl gesättigte als auch ungesättigte cyclische Kohlenwasserstoffe, die mit dem aromatischen Ring bzw. den aromatischen Ringen kondensiert, an diese(n) kovalent gebunden oder über eine gemeinsame Gruppe wie Methylen- oder Ethylengruppe verbunden sind. Die Verbindungsgruppe kann auch Carbonyl sein, wie in Cyclohexylphenylketon.
  • Der Begriff ”Acyl” wird zur Beschreibung eines Ketonsubstituenten, -C(O)R, verwendet, wobei R Alkyl oder substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl wie zuvor definiert ist.
  • Der Begriff ”Amin” wird hier zur Bezeichnung der Gruppe -NRR' verwendet, wobei R und R' unabhängig Wasserstoff, niederes Alkyl, substituiertes niederes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl oder Acyl sein können. Wenn. eine Aminogruppe über das Stickstoffatom an ein Metall gebunden ist, wird es als ”Amido”-Ligand. bezeichnet.
  • Der Begriff ”Alkoxy” wird hier zur Bezeichnung der -OR Gruppe verwendet, wobei R Alkyl, substituiertes niederes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl ist, wobei die substituierten Alkyl-, Aryl- und substituierten Arylgruppen wie hier beschrieben sind. Geeignete Alkoxyreste schließen beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, t-Butoxy, usw. ein.
  • Der Begriff ”Mercapto” definiert hier Gruppen mit der allgemeinen Struktur R-S-R', wobei R und R' gleich oder unterschiedlich sind und Alkyl, Aryl oder heterocyclisch wie hier beschrieben sind.
  • Der Begriff ”gesättigter cyclischer Kohlenwasserstoff” bezeichnet Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, usw. und substituierte Analoga dieser Strukturen.
  • Der Begriff ”ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoff” wird zur Beschreibung einer einwertigen nicht-aromatischen Gruppe mit mindestens einer Doppelbindung verwendet, wie Cyclopenten, Cyclohexen, usw. und substituierte Analoga derselben.
  • Der Begriff ”Heteroaryl” wird hier zur Beschreibung aromatischer Ringe verwendet, in denen ein oder mehrere Kohlenstoff atome des aromatischen Rings bzw. der aromatischen Ringe durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind. Heteroaryl bezieht sich auf Strukturen, die ein einziger aromatischer Ring, mehrere aromatische Ring(e) oder ein oder mehrere aromatische Ringe sein können, die an ein oder mehrere nicht-aromatische Ring(e) gekoppelt sein können. In Strukturen mit mehreren Ringen können die Ringe miteinander kondensiert, kovalent verbunden oder an eine gemeinsame Gruppe wie Methylen- oder Ethylengruppe gebunden sein. Die gemeinsame Verbindungsgruppe kann auch Carbonyl sein, wie in Phenylpyridylketon. Ringe wie Thiophen, Pyridin, Isoxazol, Phthalimid, Pyrazol, Indol, Furan, usw. oder benzokondensierte Analoga dieser Ringe sind hier durch den Begriff ”Heteroaryl” definiert.
  • ”Heteroarylalkyl” definiert eine Untergruppe von ”Alkyl”, wobei die Heteroarylgruppe über eine Alkylgruppe wie hier definiert gebunden ist.
  • ”Substituiertes Heteroaryl” bezieht sich auf Heteroaryl wie gerade beschrieben, wobei der Heteroarylkern mit einer oder mehreren funktionalen Gruppen substituiert ist, wie niederem Alkyl, Acyl, Halogen, Halogenalkyle (z. B. CF3), Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Acylamino, Acyloxy, Mercapto, usw. Substituierte Analoga von heteroaromatischen Ringen wie Thiophen, Pyridin, Isoxazol, Phthalimid, Pyrazol, Indol, Furan, usw. oder benzokondensierte Analoga dieser Ringe sind hier durch den Begriff ”substituiertes Heteroaryl” definiert.
  • ”Substituiertes Heteroarylalkyl” definiert eine Untergruppe des oben beschriebenen ”substituierten Alkyls”, wobei die Alkylgruppe wie hier definiert die Heteroarylgruppe an den Kern bindet.
  • Der Begriff ”Heterocyclus” wird hier zur Beschreibung einer einwertigen gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen Gruppe mit einem einzigen Ring oder mehreren kondensierten Ringen aus 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus Stickstoff, Phosphor, Schwefel oder Sauerstoff im Ring verwendet. Solche Heterocyclen sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Morpholin, Piperidin, Pyrrolidin, usw.
  • Der Begriff ”substituierter Heterocyclus” wird hier zur Beschreibung einer Untergruppe von ”Heterocyclen” verwendet, wobei der heterocyclische Kern mit einer oder mehreren funktionalen Gruppen wie Alkyl, Acyl, Halogen, Halogenalkylen (z. B. CF3), Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Acylamino, Acyloxy, Mercapto, usw. substituiert ist.
  • Der Begriff ”Heterocyclo-Alkyl” definiert eine Untergruppe von ”Alkyl”, wobei eine Alkylgruppe wie hier definiert die heterocyclische Gruppe mit dem Kern verbindet.
  • Der Begriff ”substituiertes Heterocyclo-Alkyl” definiert eine Untergruppe von ”Heterocyclo-Alkyl”, wobei der heterocyclische Kern mit einer oder mehreren funktionellen Gruppen wie niederem Alkyl, Acyl, Halogen, Halogenalkylen (z. B. CF3), Hydroxy, Amino, Alkoxy, Alkylamino, Acylamino, Acyloxy, Mercapto, usw. substituiert ist.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Anordnung von Ligandengruppen auf einem Substrat synthetisiert. Diese Anordnung ist eine kombinatorische Anordnung räumlich getrennter Substrat- oder Syntheseträger-gebundener Ligandengruppen. Jeder der zuvor diskutierten Ligandentypen ist für diese Synthesestrategie geeignet. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Anordnung von Ligandengruppen jedoch neutrale zweizähnige Liganden oder chelatbildende Diiminliganden. Nach seiner Synthese kann die Anordnung von Ligandengruppen an ein Metallion (z. B. Übergangsmetallion, Hauptgruppenmetallion und Lanthanidion) gebunden werden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird eine Metall-Ligand-Anordnung oder -Bibliothek so hergestellt, dass jedes Mitglied der Ligand-Anordnung mit einem Metallionvorläufer in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels in Kontakt gebracht wird, wobei die Metall-Ligand-Anordnung neutrale zweizähnige Ligandengruppen umfasst und der Metallvorläufer durch mindestens eine labile neutrale Lewisbase stabilisiert wird. Übergangsmetallionvorläufer sind besonders bevorzugt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Ligandengruppen Diiminliganden und der Übergangsmetallvorläufer ist aus einem Gruppe-10-Übergangsmetall ausgewählt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Liganden monoanionische zweizähnige Ligandengruppen und der Übergangsmetallvorläufer wird durch mindestens einen labilen anionischen Abgangsgruppenliganden stabilisiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung können hier beschriebene Ligandenbibliotheken mit Hauptgruppenmetallvorläufern umgesetzt werden, um Katalysatorbibliotheken zu erzeugen. Solche Katalysatorbibliotheken werden für eine Viel zahl organischer Umwandlungen verwendet, die Lewissäurestellen erfordern, einschließlich stereoselektiver Kupplungsreaktionen (wobei eine chirale Lewissäure erforderlich ist), Olefinoligomerisierung und Olefinpolymerisation. Ein Beispiel für solche Reaktionen beinhaltet die Reaktion von Trialkylaluminium mit [2,2]- oder [2,1]-Ligandenbibliotheken, wobei jedes Mitglied der Ligandenbibliothek in der di- beziehungsweise monoprotischen Form vorliegt. Diese Reaktion erzeugt organometallische Bibliotheken, die zweizähnige Liganden umfassen, die an Mono- oder Dialkylaluminiumzentren gebunden sind. Diese Bibliotheken können durch Umsetzung mit Ionenaustauschaktivator wie [PhN-Me2H]+[B(C6F5)4]– weiter modifiziert werden, um Ligand-stabilisierte kationische Aluminiumreagentien zu erzeugen, die als Katalysatoren für organische Kopplungsreaktionen, Olefinoligomerisierung und Olefinpolymerisation wirken können. Beispiele für solche [2,2]- und [2,1]-Reaktionen sind nachfolgend in Schema 1 gezeigt:
  • Figure 00420001
    Schema 1
  • Diese Verbindungen sind brauchbar als Katalysatoren in beispielsweise der Polymerisation organischer Monomere. Organische Monomere schließen Ethylen, Propylen, Buten, Isobutylen, Hexen, Methacrylat, Methylvinylether, Diene, usw. ein, sind je doch nicht auf diese beschränkt. Die Reaktionen können in der Gasphase oder in Lösung entweder auf dem Substrat oder Syntheseträger oder von diesen getrennt durchgeführt werden. Die Fähigkeit, katalytische Eigenschaften einer Metall-Ligand-Verbindung auf dem Syntheseträger zu untersuchen, ermöglicht die Herstellung von Bibliotheken von Katalysatoren, die an eine Vielfalt von Syntheseträgern gebunden sind, wie Polystyrole, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, usw.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird ein Polymergemisch so hergestellt, dass mindestens zwei Mitglieder der Metall-Ligand-Bibliotheken mit mindestens einem Cokatalysator und mindestens einem Monomer in Kontakt gebracht werden. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden Olefine, Diolefine und acetylenisch ungesättigte Monomere so polymerisiert, dass mindestens zwei Mitglieder der Metall-Ligand-Bibliothek mit mindestens einem Cokatalysator und mindestens einem Monomer in Kontakt gebracht werden.
  • Eine weitere beispielhafte Bibliothek umfasst Diiminliganden mit der folgenden allgemeinen Formel (I). Diese Bibliotheken können durch Lösungs- oder Festphasentechnik oder eine Kombination derselben hergestellt werden.
  • Figure 00430001
  • Substituentengruppen R2, R2, R3 und R4 können aus vielen unterschiedlichen organischen Fragmenten wie oben diskutiert aus gewählt werden. Die Rolle des R-Gruppensubstituenten besteht in der Modifizierung der sterischen, stereochemischen, Löslichkeits- und elektronischen Eigenschaften des Ligandensystems. Die R-Gruppe kann polar oder unpolar sein und neutrale, saure oder basische Funktionalitäten umfassen. Geeignete R-Gruppen schließen die oben beschriebenen und auch Organometalloidreste wie beispielsweise Silyl- oder Germylreste ein. Das Molekulargewicht des R-Gruppensubstituenten liegt im Allgemeinen im Bereich von 1 bis 10 000 Dalton. Polymere oder oligomere R-Gruppen mit Molekulargewichten größer als 10 000 können auch hergestellt werden.
  • Die oben beschriebenen Diimin-Ligandenbibliotheken können mit einer Vielzahl metallischer Vorläufer in. Kontakt gebracht werden, um organmetallische Bibliotheken herzustellen. In einem Verfahren wird die Liganden-Bibliothek mit einem koordinativ ungesättigten metallischen Vorläufer oder metallischen Vorläufer, der mit einem schwach gebundenen Abgangsgruppenliganden komplexiert ist, in Kontakt gebracht, wie nachfolgend in Schema 2 gezeigt wird.
    Figure 00440001
    Schema 2 , wobei L eine neutrale Lewisbase ist, n eine ganze Zahl größer als oder gleich Null ist,
    z eine ganze Zahl größer als oder gleich Null ist,
    ”a” die Anzahl verdrängter L-Gruppen wiedergibt und a + z = n, M Metall ist,
    X ein anionischer Ligand wie Halogenid, Kohlenwasserstoff oder Hydrid ist, und
    m die Anzahl an Liganden X wiedergibt und eine ganze Zahl größer als oder gleich Null ist.
  • Metallkatalysatoren, die nicht-koordinierende Anionen umfassen, können synthetisiert werden, indem ein Metallvorläufer mit niedriger Wertigkeit mit der protonierten Form einer Ligandenbibliothek in Kontakt gebracht wird. Beispielsweise können Diimin-stabilisierte Übergangsmetallkatalysatoren nach einem Zweistufenverfahren hergestellt werden, bei dem 1) die Diiminbibliothek mit der Brönstedtsäure eines nicht-koordinierenden Anions umgesetzt wird, um eine Iminiumsalzbibliothek zu bilden, und 2) die Iminiumsalzbibliothek mit einem geeigneten metallischen Vorläufer mit niedriger Wertigkeit in Kontakt gebracht wird. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist nachfolgend in Schema 3 abgebildet.
  • Figure 00450001
    Schema 3
  • In bestimmten Ausführungsformen werden die erfindungsgemäßen Liganden als reine Stereo-, Regio- oder Konformationsisomere hergestellt, oder alternativ können die Liganden eine Mischung von Isomeren sein. Zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignete Metalle schließen Cr, Mo, W, Pd, Ni, Pt, Ir, Rh, Co, usw. ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Aktivatoren schließen MAO, [H(OEt2)]+[BAr4]–, usw. ein., sind jedoch nicht auf diese beschränkt. Zur Verwendung in erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Lösungsmittel schließen Hexan, CH2Cl2, Toluol, CHCl3, usw. ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt.
  • Die oben beschriebenen Techniken werden verwendet, um mehr als 3, mehr als 10, mehr als 20, mehr als 50, mehr als 100, mehr als 200, mehr als 500, mehr als 1000, mehr als 10 000, mehr als 100 000 unterschiedliche Verbindungen zu synthetisieren. Chemische Synthesestufen können mit einer Kombination aus Festphasen- und Lösungsphasenstufen auf Syntheseträgern wie Nadeln, Perlen oder in Mulden durchgeführt werden. Die Technik zum Variieren von Liganden kann entweder durch paralleles Abgeben von Reagentien an räumlich adressierbare Stellen oder durch die bekannte kombinatorische ”Split-and-Pool”-Technik durchgeführt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Methoden umfassen auch Ausführungsformen, in denen die Bindung zwischen dem Liganden und dem Substrat oder Syntheseträger in der Länge und/oder chemischen Zusammensetzung variiert wird.
  • D. Linker
  • Kombinatorische Bibliotheken können auch verwendet werden, um die optimale Bindung eines organometallischen Katalysators an festen Träger (z. B. Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, Polystyrol, usw.) zu identifizieren. In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden Linkergruppen zwischen den Syntheseträger und den Liganden und/oder das Substrat und den Syntheseträger geschoben. Eine weite Vielfalt spaltbarer und nicht-spaltbarer Linker-Gruppen sind bekannt und werden von Fachleuten auf dem Gebiet der Chemie verwendet. Sie können erfindungsgemäß verwendet werden, um Ligarad- und organmetallische Bibliotheken zusammenzustellen. Die Länge und Struktur der Linker sind potentielle Variablen, die die Katalysatorleistung beeinflussen können und ein Element beim Bibliotheks-Design darstellen können. Beispiele für zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignete Linker sind detailliert in der PCT-Veröffentlichung US 94/05597 ( WO 94/27498 ) beschrieben.
  • E. Metalle
  • Die erfindungsgemäßen Ligandenbibliotheken können, wenn sie erst einmal gebildet sind, mit Metallionen in Kontakt gebracht werden, um organmetallische Verbindungen herzustellen. Diese Verbindungen sind typischerweise Katalysatoren. Die Metallionen liegen in Form einfacher Salze, gemischter Salze oder organometallischer Verbindungen vor.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verfahren zum Auffinden eines aktiven Katalysators verwendet werden, können alle Klassen von Metallionen verwendet werden. Allgemeine Klassen von Metallionen zur Verwendung zur Durchführung der vorliegenden Erfindung schließen Übergangsmetallionen, Lanthanidionen, Hauptgruppenmetalle und Actinidionen ein, sind jedoch nicht auf diese. begrenzt.
  • F. Immobilisierte Reagentien
  • Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung zur Erzeugung kombinatorischer Lösungsbibliotheken ist es nützlich, ein oder mehrere immobilisierte Reagentien zu verwenden, die unterschiedliche Aufgaben haben. Somit ist erfindungsgemäß die Verwendung von beispielsweise immobilisierten Basen, Säuren, Protonenschwämmen, Oxidationsmittel, Reduktionsmitteln, Acylierungs- und Alkylierungskatalysatoren und dergleichen eingeschlossen. Viele dieser immobilisierten Mittel sind Fachleuten bekannt und werden von ihnen verwendet.
  • G. Nicht-koordinierende Anionen (NCA)
  • Die Anwesenheit von Anionen, die nicht oder schwach mit dem Metallzentrum koordinieren, in einem Katalysator ist in der Technik bekannt, um verbesserte Katalysatorreaktivität im Vergleich zu solchen Katalysatoren zu erreichen, in denen das Anion mit dem Metallzentrum koordiniert ist (siehe beispielsweise US-A-5 198 401 , US-A-5 278 119 , US-A-5 502 017 und US-A-5 447 895 ).
  • Anionen, die raumerfüllend, in hohem Maße stabil und mit dem kationischen Metallzentrum nicht-koordinierend sind sowie starke Lewis-Acidität und hohe Reaktivität zeigen, sind bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung besonders nützlich. In bevorzugten Ausführungsformen sind die nicht-koordinierenden Anionen borhaltige Strukturen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen sind die nicht-koordinierenden Anionen Bortetraarylstrukturen, in denen die vier Arylstrukturen mit einem oder mehreren elektronenziehenden Substituenten (z. B. Fluor) und mindestens einer raumerfüllenden R-Gruppe substituiert sind, um die Löslichkeit und die Wärmebeständigkeit der organmetallischen Verbindung oder des Katalysatorsystems zu erhöhen. Beispielhafte R-Gruppen sind die gleichen, die zuvor im Kontext von Liganden diskutiert wurden. In bevorzugten Ausführungsformen sind die R-Gruppen C1- bis C20-Alkyl oder C1- bis C20-alkylsubstituierte Gruppe 14 Metalloide (z. B. Silicium, Germanium oder Zinn). Andere nicht-koordinierende Ionen, die zur Durchführung der Erfindung brauchbar sind, sind Fachleuten offensichtlich.
  • H. Diimin-Katalysatorbibliothek-Design und -Synthese
  • Nachdem die Prinzipien und Verfahren zur kombinatorischen Synthese von Anordnungen von Liganden und organmetallischen Verbindungen in allgemeiner Form beschrieben worden sind, gehen wir nun auf Design und Synthesetechnik zur Erzeugung von Lösungs- und Festphasen-Bibliotheken von Diiminliganden und organometallischen Komplexen ein.
  • 14 illustriert das Design einer Ligand- und Ligand-Metall-Festphasen-Bibliothek mit 96 Mulden unter Verwendung von Merrifield-Harz und der im Beispielteil beschriebenen Chemie.
  • Die Bibliothek ist aus 48 Diiminliganden zusammengesetzt, die aus einem an Merrifield-Harz gebundenen Diketonvorläufer und 48 substituierten Anilinen abgeleitet sind. Der an Merrifield-Harz. gebundene Diketonvorläufer wird jedem der 96 Mulden in der Mikrotitrierplatte zugefügt. Ein Überschuss von jedem Anilin wird in der Mikrotitrierplatte zu zwei der Mulden gegeben, und die Reaktionen wurden gemäß den Protokollen durchgeführt und aufgearbeitet, die im Beispielteil beschrieben sind. Ni- und Pd-Metallionenvorläufer wurden mit jedem resultierenden harzgebundenen Diimin kombiniert, um den gewünschten Katalysatorvorläufer herzustellen. Die Katalysatorvorläufer können mit geeigneten Aktivatoren aktiviert und unter Verwendung der erfindungsgemäß beschriebenen Techniken einem Screening auf Aktivität und Leistung unterzogen werden.
  • Auch Lösungsphasen-Diiminligand- und Katalysatorbibliotheken können unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden. Kombinatorische Chemie in der Lösungsphase wird durch Verwendung von Festphasenreagentien erheblich erleichtert, die entweder Reaktionen katalysieren, Reagentien abgeben oder Nebenprodukte und/oder nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien adsorbieren. Der allgemeine Ansatz, sofern er die Parallelsynthese von Diiminliganden und den entsprechenden metallischen Komplexen betrifft, ist in 15 gezeigt und in Abschnitt 1.1 des experimentellen Teils beschrieben. Variation der Substitution des Liganden am Grundgerüst (d. h. R1 und R2) kann durch Verwendung einer großen Vielfalt an kommerziell erhältlichen 1,2-Diketonen bewirkt werden. Beispiele hierfür sind in 16 gezeigt. Die Lösungsphasen-Iminkondensation kann beispielsweise durch viele Festphasen-immobilisierte Lewissäurekatalysatoren/Dehydratisierungsmittel (17) katalysiert werden. Beispiele schließen ein:
    [PS]-CH2-O-TiCl3;
    [PS]-CH2-O-AlCl2;
    [PS]-SO2-O-TiCl3;
    [PS]-SO2-O-AlCl2;
    [PS-PEG]-TiCl4;
    [PS-PEG]-AlCl3;
    [SiO2]-(O)4-n-TiCln und
    [SiO2]-(O)3-n-AlCln.
  • In einer Ausführungsform werden diese Katalysator zusammen mit einem Festphasen-Protonenabfangreagenz wie [PS]-CH2-Piperidin verwendet.
  • Das selektive Abfangen von überschüssigem Anilin in Gegenwart von Diiminen kann mit einer Vielfalt von Festphasenreagentien bewirkt werden. Beispiele schließen ein:
    [PS]-C(O)Cl + [PS]-CH2-Piperidin;
    [PS]-SO2Cl + [PS]-CH2-Piperidin;
    [PS]-NCO und
    [PS]-NCS.
  • III. Screening von kombinatorischen Bibliotheken
  • Der Erfolg von kombinatorischer Chemie hängt von der Fähigkeit ab, erstens Sammlungen (Bibliotheken) von molekularen Verbindungen (Mitgliedern) zu synthetisieren, wobei jedes Mitglied eine unverwechselbare elementare Zusammensetzung aufweist, und zweitens jedes Mitglied rasch zu charakterisieren, um Verbindungen mit spezifischen gewünschten Eigenschaften zu identifizieren. Demzufolge wird in einer bevorzugten Ausführungsform die Anordnung von Materialien auf einem einzigen Substrat synthetisiert. Durch Synthetisieren der Anordnung von Materialien auf einem einzigen Substrat lässt sich das Screening der Anordnung auf Materialien mit brauchbaren Eigenschaften leichter durchführen.
  • Die Bibliothek von Verbindungen wird als solche, nach der Synthese der Bibliothek, einem Screening auf eine brauchbare Eigenschaft unterzogen. Eigenschaften, nach denen im Screening durchgemustert werden kann, schließen beispielsweise elektrische, thermische, mechanische, morphologische, optische, magnetische, chemische, usw. ein. in einer bevorzugten Ausführungsform ist die brauchbare Eigenschaft eine Eigenschaft, die mit einer Polymerisationsreaktion verknüpft ist. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die brauchbare Eigenschaft eine mechanische Eigenschaft, eine optische Eigenschaft, eine physikalische Eigenschaft oder eine morphologische Eigenschaft. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen ist die brauchbare Eigenschaft eine chemische Eigenschaft wie beispielsweise die Lebensdauer der Metall-Ligand-Verbindungen, die Stabilität dieser Verbindungen unter spezifischen Reaktionsbedingungen, die Selektivität der Bibliotheksverbindungen für eine spezielle Reaktion, die Umwandlungseffizienz der Bibliotheksverbindungen in einer speziellen Reaktion oder die Aktivität der Bibliotheksverbindungen in einer speziellen Reaktion. Andere Eigenschaften, nach denen im Screening durchmustert werden kann, sind in der folgenden Tabelle I beschrieben. Jedes Material, von dem gefunden wurde, dass es eine brauchbare Eigenschaft besitzt, kann nachfolgend im Großmaßstab hergestellt werden. Der Einfachheit halber werden die erfindungsgemäßen Analysenerfahren im Allgemeinen beispielhaft dargestellt, indem auf ihre Verwendung mit Bibliotheken katalytischer Verbindungen verwiesen wird. Diese Verwendung soll den Anwendungsbereich der analytischen Methoden nicht einschränken, die auch auf die Analyse von Bibliotheken organmetallischer Verbindungen anwendbar sind. Tabelle I: Beispiele für Eigenschaften, die sich im Screening erfassen lassen
    elektrische Eigenschaften Superleitfähigkeit
    kritischer Strom
    kritisches Magnetfeld
    Leitfähigkeit
    spezifischer Widerstand für Widerstandfilme
    Dielektrizitätskonstante
    Durchschlagfestigkeit
    dielektrischer Verlust
    Vorspannungsstabilität
    Polarisierung
    absolute Dielektrizitätskonstante
    Piezoelektrizität
    Elektromigration
    thermische Eigenschaften Ausdehnungskoeffizient
    Wärmeleitfähigkeit
    Temperaturschwankung
    Flüchtigkeit und Dampfdruck
    mechanische Eigenschaften Spannung
    Anisotropie
    Adhäsion
    Härte
    Dichte
    Duktilität
    Elastizität
    Porosität
    Morphologie kristallin oder amorph
    Mikrostruktur
    Oberflächentopographie
    Kristallitorientierung
    optische Eigenschaften Brechungsindex
    Absorption
    Doppelbrechung
    Spektralcharakteristika
    Streuung
    Frequenzmodulation
    Emission
    magnetische Eigenschaften Sättigungsflussdichte
    magnetischer Widerstand
    Magnetostriktion
    Koerzitivkraft
    Permeabilirät
    chemische Eigenschaften Zusammensetzung
    Komplexbildung
    Acidität/Basizität
    Katalyse
    Verunreinigungen
    Reaktivität mit Substrat
    Korrosion- und Erosionsbeständigkeit
  • Die in Tabelle I aufgeführten Eigenschaften können unter Verwendung eines weiten Bereichs von Verfahren und Vorrichtungen, die Fachleuten bekannt sind, im Screening durchmustert werden. Solche Verfahren schließen diejenigen aus der Gruppe bestehend aus Raster-Massenspektrometrie, Chromatographie, Ultravio lett-Bilderzeugung, Bilderzeugung im sichtbaren Lichtbereich, Infrarot-Bilderzeugung, elektromagnetischer Bilderzeugung, Ultraviolett-Spektroskopie, Spektroskopie im sichtbaren Licht, Infrarot-Spektroskopie, elektromagnetischer Spektroskopie und akustischen Verfahren ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt. Außerdem schließen Rastersysteme, die zum Screening der in Tabelle I beschriebenen Eigenschaften verwendet werden können, die folgenden ein, sind jedoch nicht auf diese begrenzt: Raster-Raman-Spektroskopie, Raster-NMR-Spektroskopie, Raster-Sondenspektroskopie einschließlich beispielsweise Oberflächenpotentialmessung, Tunnelstrom, atomare Kraft, akustische Mikroskopie, Scherbeanspruchungsmikroskopie, ultraschnelle Photoanregung, Mikroskop mit elektrostatischer Kraft, tunnelinduziertes Photoemissionsmikroskop, Mikroskop mit magnetischer Kraft, Mikroskop mit mikrowellenfeldinduzierter Oberflächenoberwellenerzeugung, nicht-lineare Wechselspannungs-Tunnelmikroskopie, Nahfeld-Rasterlichtmikroskopie, inelastisches Elektronentunnelspektrometer, usw., Lichtmikroskopie mit unterschiedlicher Wellenlänge, Raster-Lichtellipsometrie (zur Messung der Dielektrizitätskonstante und Dichte von Mehrschichtenfilmen), Raster-Wirbelstrommikroskop, Elektronen (beugungs) mikroskop, usw.
  • In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform wird ein Rasternachweissystem verwendet. In einer Ausführungsform wird das Substrat mit einer darauf befindlichen Anordnung von Materialien fixiert und der Detektor hat eine X-Y-Bewegung. In dieser Ausführungsform wird das Substrat in einer verschlossenen Kammer nahe dem Detektor angeordnet. Der Detektor (z. B. ein HF-Resonator, ein supraleitender Quanteninferometerdetektor, usw.) wird an einer starren Messlatte mit niedriger Wärmeleitfähigkeit befestigt, die bei Raumtemperatur mit einem X-Y-Positioniertisch mit einem Abtastbereich von bis zu 1 Zoll (2,54 cm) und einer räumlichen Auflösung von 2 μm gekoppelt ist. Die Position des Detektors wird mit Schrittmotoren (oder Servomotoren) gesteuert, die mit einem computergesteuerten Stellungsregler verbunden sind. Gemäß einer anderen Ausführungsform ist der Detektor ortsfest und. das Substrat mit einer darauf befindlichen Anordnung von Materialien führt die R-θ-Bewegung aus. In dieser Ausführungsform wird das Substrat auf einer rotierenden Bühne (z. B. einem Stirnrad) angeordnet, das durch eine Zahnstange angetrieben wird, die mit einem Mikrometer und einem Schrittmotor gekoppelt ist. In jeder dieser Ausführungsformen können die Temperatur des Detektors und des Substrats beispielsweise durch Heliumtauschergas herabgesetzt werden. Das Abtastsystem kann bei Temperaturen im Bereich von 600 K bis herunter zu 4,2 K (bei Eintauchen in flüssiges Helium) betrieben werden.
  • Die Verwendung der kombinatorischen Chemie zum Auffinden und Optimieren neuer Katalysatoren wird durch die Verwendung von Methoden mit hohem Durchsatz zum Messen solcher Eigenschaften wie Aktivität (d. h. Umsatz, Selektivität bei der Umwandlung von Recktanten in gewünschte Produkte, und Stabilität während des Betriebs in einem weiten Bereich von Substratkonzentrationen und Reaktionsbedingungen) verbessert. Zu räumlich selektiven Charakterisierungsverfahren gehören jene, die in der Lage sind, (i) Gasphasenprodukte und flüchtige Komponenten der Produkte der kondensierten Phase zu identifizieren und zu charakterisieren, (ii) Produkte der kondensierten Phase zu identifizieren und zu charakterisieren, und (iii) physikalische Eigenschaften der Katalysatorelemente in der Bibliothek zu messen.
  • Die hier beschriebenen positionsselektiven (Auflösung 0,01 bis 10 mm) Verfahren mit hohem Durchsatz (0,1 bis mehr als 1000 Bibliothekselemente pro Sekunde) schließen mehrere grundsätzlich unterschiedliche Ansätze ein, einschließlich Raster-Massenspektroskopie und Chromatographie, Ultraviolett-, VIS-, Infrarot- und andere elektromagnetische Bilderzeugung und -Spektroskopie und akustische Verfahren. Verfahren zur Messung der katalytischen Aktivität und Spezifität können beispielsweise direkte Messung von Produktkonzentrationen oder indirekte Messung der Reaktionswärme einschließen. Parallel-Screening-Verfahren gehen von dem allgemeinen Ansatz der Integration positionssensitiver Photonendetektoren in das Messsystem aus, während serielle Verfahren mit gesteuertem Abtasten der Bibliothek oder Detektor/Quelle relativ zu einer anderen arbeiten.
  • Die Aktivität von jeder der Verbindungen innerhalb einer Anordnung wird unter Verwendung von einer oder mehreren von einer Anzahl von optischen, thermischen oder Massenspektraltechniken gemessen. In einer Ausführung wird die Tatsache, dass die exotherme oder endotherme Beschaffenheit einer Reaktion zu Temperaturdifferenzen in örtlicher Nähe zu dem Bereich einer Verbindung führt, zur parallelen Identifizierung der aktiven Stellen innerhalb einer Anordnung von Verbindungen verwendet, indem diese Temperaturänderung mit Infrarot-Bilderzeugungstechniken überwacht wird. Die gleiche Technik kann auch verwendet werden, um die Stabilität jedes Katalysators in einer Anordnung von Verbindungen parallel quantitativ anzugeben. Durch Messen der Aktivitätsabnahme im Zeitverlauf für jede Stelle innerhalb der Anordnung kann die Lebensdauer der Katalysatoren quantitativ angegeben werden.
  • Selektivitätsmessungen innerhalb einer kombinatorischen Anordnung von Katalysatoren werden unter Verwendung von Techniken wie Ultraviolett/VIS/Infrarot-Bilderzeugung und/oder -Spektroskopie, Chromatographie oder Massenspektrometrie gemessen. Eines der gängigsten Verfahren der Erfindung ist die Verwendung von Raster-Massenspektrometrie zur lokalen Messung der relativen Konzentrationen von Reaktanten und Produkten in enger Nähe zu einer Katalysatorverbindung in der Bibliothek. Ein solches System kann unter Verwendung von Laser-Desorptionstechniken verbessert werden, die Flüssigkeit, gebundene Reaktanten und/oder Produkte in räumlich lokalisiertem Format verdampfen und das Ansaugen von Chemikalien in das Raster-Massenspektrometrie-Messsystem erleichtern.
  • Optische Verfahren werden zur Charakterisierung von Aktivität und Selektivität verwendet. Infrarot-Spektroskopie oder spektroskopische Bilderzeugung werden zur Überwachung der relativen Konzentration von Endgruppen und gesättigten Grundgerüstmonomereinheiten in einer Polymerkette eines Polymers verwendet. Auf diese Weise können durchschnittliches Molekulargewicht und durchschnittliche Zusammensetzung eines Copolymers in einem Bibliothekelement abgeschätzt werden. UV/VIS-spektroskopische Tech niken werden beispielsweise zur Analyse von Reaktionen verwendet, an denen Verbindungen mit einem geeigneten Chromophor (z. B. aromatische und ungesättigte Verbindungen) beteiligt sind. Ein weiteres Beispiel ist die partielle Oxidation von Benzol zu Phenol, die zu unterschiedlichen elektronischen Absorptionsspektren des Produkts führt. In diesem Fall liefert Benzol einen eigenen spektroskopischen Fingerabdruck, der sich von dem des Phenols unterscheidet, und daher können die relativen Mengen jeder Verbindung mittels UV/VIS-Spektroskopie gemessen werden.
  • Rasche chromatographische Analysen von Recktanten und Produkten, die entweder separat oder als Mischungen vorliegen, werden zur parallelen Bewertung von Produktumwandlung, Produktidentität, Isomerenreinheit, usw. verwendet. Fließgeschwindigkeiten von Produktpolymerlösungen durch vertikale Rohre werden auch zur Messung der Viskosität und somit des Molekulargewichts des Polymers eingesetzt, wenn es um Polymerisationsreaktionen geht. Außerdem kann Massenspektroskopie zur Gasphasencharakterisierung verwendet werden.
  • Zusätzlich zu dem Vorhergehenden werden Fachleute leicht erkennen, dass zahlreiche andere Verfahren und Vorrichtungen zum Screening die Bibliotheken von Verbindungen auf brauchbare Eigenschaften verwendet werden können. Solche Verfahren und Vorrichtungen liegen innerhalb des Bereichs der Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese trägergestützter Ligandenmoleküle und ihre nachfolgende Umwandlung in organmetallische und Katalysatorverbindungen. In den folgenden Beispielen werden detailliert die Synthese zweier repräsentativer Klassen von Liganden, Diiminen und Pyridyliminen, unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verfahren beschrieben. Es werden repräsentative Beispiele für Lösungs- und Festphasentechniken gegeben. Die Verwendung dieser beiden allgemeinen Ligandenklassen zur weiteren Beschreibung der Erfindung soll als Beispiel dienen und den Bereich der Erfindung oder der Liganden, organometallischen Verbindungen oder Katalysatoren, die mit den erfindungsgemäßen Verfahren zusammengesetzt werden können, weder definieren noch einschränken.
  • IV. Beispiele
  • Beispiel 1 erläutert die Lösungsphasensynthese von Bis-Imin-Liganden. Beispiel 2 erläutert das Konzept der kombinatorischen Festphasensynthese von Diiminliganden. Beispiel 3 erläutert die Anwendung der erfindungsgemäßen Verfahren auf die Festphasensynthese von Diiminliganden, wobei das Diimin auf dem Träger synthetisiert wird. Beispiel 4 erläutert die Nützlichkeit. der erfindungsgemäßen Katalysatoren zum Polymerisieren von Olefinen. Die erfindungsgemäß hergestellten trägergestützten Katalysatoren wurden anhand ihrer Fähigkeit zum Polymerisieren von Ethylen zu Polyethylen) bewertet. Die Polymerisation höherer Olefine wie Hexen wurde auch untersucht. Beispiel beschreibt detailliert die Herstellung eines Pyridyl-Imin-Liganden und seines Nickelkomplexes. Der Katalysator wurde verwendet, um Hexen und Ethylen zu polymerisieren. Beispiel 6 erläutert Reaktionsschemata, die zur Herstellung einer Auswahl von [2,0]-, [2,1]- und [2,2]-Ligandenbibliotheken verwendet werden können. Diese [2,0]-, [2,1] – und [2,2]-Ligandenbibliotheken können unter Verwendung von Lösungs- oder Festphasentechnik aus einem Gerüst auf Salen-Basis hergestellt werden.
  • Beispiel 1
  • Beispiel 1 beschreibt detailliert die Lösungsphasensynthese von Bis-Imin-Ligandkomponenten einer kombinatorischen Bibliothek von Liganden. Es wurden allgemeine Strategien für Aryl-bis-Imin mit sowohl Elektronendonor- als auch elektronenziehenden Gruppen an der Arylgruppe entwickelt.
  • 1.1 Synthese von [(2,4,6-Me3Ph)2DABMe2]NiBr2 über Lösungsphasentechnik
  • a. Synthese von harzgebundenem Lewissäurekatalysator PS-CH2-O-TiCl3
  • Zu 10 g Hydroxymethylpolystyrol (1,12 mmol OH/g Harz), das in 100 ml wasserfreiem CH2Cl2 aufgequollen wurde, wurden 4,24 g (2,24 mmol) TiCl4 gegeben und diese Suspension wurde unter N2 unter gelindem Rühren 1 h bis zum Rückfluss erhitzt. Das Harz wur de unter N2 filtriert, 5 Mal mit 50 ml wasserfreiem CH2Cl2 gewaschen und dann 24 h im Hochvakuum getrocknet. Chloridanalyse (9,98%) zeigte eine Beladung von 0,94 mmol TiCl3/g Harz.
  • b. Synthese von Anilin-Abfangreagenz PS-SO2Cl
  • Zu 10 g PS-SO2-OH (Amberlyst 15, mit MeOH gewaschen und im Vakuum getrocknet, ca. 5 mmol OH/g Harz). in 50 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurden 3 g (25 mmol) SOCl2 gegeben. Diese Mischung wurde 18 h unter N2 bis zum Rückfluss erhitzt. Das Harz wurde unter N2 filtriert, mit 5 Mal 50 ml wasserfreiem CH2Cl2 gewaschen, dann. 24 h im Hochvakuum getrocknet. Die Chloridanalyse (16,05%) zeigte eine Beladung von 4,53 mmol SO2Cl/g Harz.
  • c. Ligandensynthese
  • Zu einer Suspension von 250 mg (0,24 mmol) PS-CH2-OTiCl3 und 93 mg (0,25 mmol) PS-CH2-Piperidin in 5 ml wasserfreiem CH2Cl2 wurden 676 mg (0,05 mmol) 2,4,6-Trimethylanilin gegeben, gefolgt von 8,6 mg (0,1 mmol) 2,3-Butandion. Diese Mischung wurde 24 h bei RT geschüttelt, dann filtriert und zwei Mal mit 1 ml wasserfreiem CH2Cl2 gewaschen. GC-Analyse zeigte 2,4,6-Trimethylanilin und das Produkt (2,4,6-Me3Ph)2DABMe2 im Verhältnis von ungefähr 3:1.
  • d. Abfangen von überschüssigem Anilin
  • Zu der 3:1-Mischung aus 2,4,6-Trimethylanilin und (2,4,6-Me3Ph)2DABMe2 wurden 111 mg PS-SO2Cl. und 185 mg PS-CH2-Piperidin gegeben und diese Mischung wurde 12 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Harz wurde filtriert und zwei Mal mit 0,5 ml CH2Cl2 gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, um 285 mg (89%) (2,4,6-Me3Ph)2DABMe2 als gelbe Kristalle zu ergeben.
  • e. Synthese des {(2,4,6-Me3Ph)2DABMe2)NiBr2-Komplexes
  • Eine Suspension von 285 mg (0,89 mmol) (2,4,6-Me3Ph)2DABMe2 und 274 mg (0,89 mmol) (DME)NiBr2 in 5 ml CH2Cl2 wurde 24 h im Ultraschallbad bei RT geschüttelt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und drei Mal mit 1 ml CH2Cl2 ge waschen, um 456 mg (95%) [(2,4,6-Me3Ph)2DABMe2]NiBr2 als rotes Pulver zu ergeben.
  • 1.2 Herstellung von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)(Et)C2H4Ph-Nickel(II)dibromid
  • Figure 00590001
    Schema 4
  • (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Et)C2H4Ph (0,50 g, 1,17 mmol) und (DME)NiBr2 (0,36 g, 1,17 mmol) wurden in 8 ml trockenem CH2Cl2 unter Stickstoff aufgelöst und 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende rötlich-braune Lösung wurde eingeengt und der verbleibende Rest wurde aus CH2Cl2/Hexan umkristallisiert, um 0,40 g (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Et)C2H4Ph-Nickel(II)dibromid als rötlich-braune Kristalle in 53% Ausbeute zu ergeben. Analyse (berechnet) für C30H36N2NiBr2: C 55, 88, H 5, 62, N 4,34. Gefunden: C 55,08, H 5,55, N 4,21.
  • 1.3 Lösungsphasensynthese (spektroskopische Modellverbindungen)
  • Verbindungen mit allen Strukturmerkmalen der immobilisierten Verbindungen wurden zusammen mit den immobilisierten Verbindungen hergestellt. Die Modellverbindungen ermöglichten die Bestimmung der richtigen spektroskopischen Parameter der immobilisierten Analoga. Außerdem haben diese Verbindungen eine katalytische Aktivität, die derjenigen ähnlich ist, die die analogen immobilisierten Metall-Ligand-Verbindungen zeigen.
  • 1.3(a) Alkylierung von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et mit Benzyl-, bromid
  • Figure 00600001
    Schema 5
  • Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et (2,00 g, 5,99 mmol) in 15 ml trockenem THF unter Stickstoff wurde LDA (4,40 ml, 6,59 mmol, 1,5 M in THF) gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 0°C wurde Benzylbromid (0,86 ml, 7,19 mmol) zugegeben und die resultierende Lösung wurde 3 h bei 0°C und 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der verbleibende ölige Rückstand wurde in 50 ml Et2O aufgenommen und zwei Mal mit 50 ml H2O gewaschen. Die Et2O-Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde mit CH2Cl2 durch einen Kieselgelpfropfen gegeben und ein weiteres Mal eingeengt, um 2,54 g des gewünschten Produkts in 95% Ausbeute als gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR, 300 MHz (CDCl3), δ 7,23-7,28 (m, 3H), 7,19 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,98 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 2,87 (br s, 4H), 2,64 (q, 2H, J = 7,6 Hz) 2,37 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,14 (s, 6H), 2,06 (s, 6H), 1,12 (t, 3H, J = 7,6); 13C-NMR, 75 MHz (CDCl3), δ 171,97, 169,97, 145,85, 145,56, 141,15, 132,28, 132,20, 128,66, 128,28, 128,15, 125,97, 124,37, 32,76, 31,28, 22,24, 20,67, 18,22, 18,06, 11,24; IR (C=N) bei 1635 cm–1.
  • 1.3 (b) Hydrolyse von (2,4'6-Me3Ph)2DAB(Et)C2H4Ph
  • Figure 00610001
    Schema 6
  • Eine gerührte Lösung von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Et)C2H4Ph (0,20 g, 0,47 mmol) und Oxalsäure (0,20 g, 2,35 mmol) in 10 ml THF/H2O (5:1 Vol./Vol.) wurde 8 h auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Verdünnen mit 30 ml Et2O wurde die organische Phase zwei Mal mit 10 ml H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. GC/MS-Analyse zeigte 1-Phenyl-3,4-hexandion und 2,4,6-Trimethylanilin als die einzigen nachweisbaren Spezies in der rohen Reaktionsmischung. Reines 1-Phenyl-3,4-hexandion (89 mg) wurde in > 95% als farbloses 61 erhalten, indem die rohe Mischung durch einen Kieselgelpfropfen gegeben wurde. 1H-NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,20-7,31 (m, 5H), 3,14 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,01 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,75 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 1,07 (t, 3H, J = 6,6 Hz); 13C-NMR, 75 MHz, (CDCl3) δ 199,44, 198,25, 140,19, 128,20, 128,06, 125,94, 37,34, 29,10, 28,67, 6,53; IR (C=O) bei 1712 cm–1.
  • 1.3(c) Alkylierung von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et mit (1-(Bromethyloxy)-2-methoxyethan
  • Figure 00620001
    Schema 7
  • Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et (0,50 g, 1,48 mmol) in 15 ml trockenem THF unter Stickstoff wurde LDA (1,09 ml, 1,65 mmol; 1,5 M in THF) gegeben. Nach vierstündigem Rühren bei 0°C wurde 1-(Bromethyloxy)-2-methoxyethan (0,24 ml, 1,79 mmol) mit Bu4NI (0,27 g, 0,75 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde auf 50°C erwärmt und 10 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 30 ml Et2O verdünnt und drei Mal mit 15 ml H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit 20% Et2O/Hexan (Rf = 0,45) chromatographiert, um 0,93 g des gewünschten Produkts als gelbes Öl in 45% Ausbeute zu erhalten. 1H-NMR, 300 MHz, (CDCl3) δ 6,81 (s, 2H), 3,33 (s, 4H), 3,25-3,32 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 4H), 2,20 (s, 6H), 1,94 (s, 12H), 1,54-1,69 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz). 13C-NMR, 75 MHz (CDCl3) δ 171,97, 170,35, 145,65, 145,52, 132,15, 128,56, 128,53, 124,36, 71,72, 70,95, 69,48, 58,89, 27,33, 25,51, 22,19, 20,61, 18,06, 11,11.
  • 1.3 (d) Herstellung von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(1-methoxyethoxypropyl)Et-Nickel(II)dibromid
  • Figure 00630001
    Schema 8
  • (2,4,6-Me3Ph)2DAB(1-methoxyethoxypropyl)ethan (0,29 g, 0,67 mmol) und (DME)NiBr2 (0,21 g, 0,67 mmol) wurden in 6 ml trockenem CH2Cl2 unter Stickstoff aufgenommen und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und eingeengt, um rohes (2,4,6-Me3Ph)2DAB(1-methoxyethoxypropyl)ethyl-Nickel(II)dibromid zu ergeben, das durch Umkristallisieren aus CH2Cl2/Hexan gereinigt wurde, um in 80% Ausbeute 0,35 g reines Produkt als rötlich-brauner Feststoff zu ergeben. Analyse berechnet für C28H40N2O2NiBr2: C 51,33, H 6,15, N 4,27. Gefunden: C 52,01, H 6,26, N 3,91.
  • 1.3 (e) Herstellung von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Et)C2H4Ph-Palladium(II)(Me)Cl
  • Figure 00640001
    Schema 9
  • (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Et)C2H4Ph (0,23 g, 0,65 mmol) und (COD)PdMeCl (0,17 g, 0,65 mmol) wurden in 8 ml trockenem CH2Cl2 unter Stickstoff gelöst und 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierende orangerote Lösung wurde eingeengt und der verbleibende Rückstand aus CH2Cl2/Hexan umkristallisiert, um 0,30 g (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Et)C2H4Ph-Palladium(II)(Me)Cl als orangen Feststoff in 80% Ausbeute zu ergeben. Analyse berechnet für C31H39N2PdCl: C 64,02, H 6,76, N 4,81. Gefunden: C 63,47, H 6,70, N 4,62.
  • 1.4 Kombinatorische Lösungsphasen-Synthese
  • Katalytische Bis-Imin-Bildung funktioniert gut bei Anilin derivaten, die Elektronendonorgruppen enthalten (X = EDG). Aniline, die elektronenziehende Gruppen enthalten (X = EWG), sind jedoch viel weniger nukleophil und unter Standardbedingungen (Eintrag 1, Tabelle 2) wird keine Bis-Imin-Bildung beobachtet.
  • Daher wurde nach Bedingungen gesucht, um die Bis-Imin-Bildung bei einem Anilinderivat mit deutlichem Elektronendefizit (X = 3,5-CF3) zu initiieren. Das allgemeine Schema ist in Schema 10 gezeigt. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
    Figure 00650001
    Schema 10 Tabelle 2
    Eintrag A Äquivalent B Äquivalent Katalysator (Äquivalent) Bedingungen C Ausbeute (GC/MS)
    1 1 20 HCO2H (10) CH2Cl2/MeOH, RT, 12 h 0%
    2 1 20 H2SO4 (10) CH2Cl2/MeOH, RT, 12 h 20%
    3 1 20 (CO2H)2 (10) CH2Cl2/MeOH, RT, 12 h 65%
    4 1 20 (CO2H)2 (10) Si(OEr)4, RT, 12 h 60%
    5 1 13 TiCl4 (2) CH2Cl2, RT, 12 h 80%
    6 1 15 TiCl4 (5) CH2Cl2, RT, 12 h 95%
  • Beispiel 2
  • Beispiel 2 veranschaulicht das Konzept der kombinatorischen Festphasen-Synthese von Diiminliganden. Durch den nachfolgend beschriebenen Ansatz wird die Alkylierung eines Diiminliganden mit 1% vernetztem (Brommethyl)polystyrol durchgeführt. Das trä gergestützte Diimin wird hydrolysiert, um das entsprechende harzgebundene Diketon zu ergeben, das als Ausgangsmaterial zum Synthetisieren eines umfangreichen Bereichs chemisch unterschiedlicher Bis-Imin-Liganden dient. Die analogen Lösungsphasen-Reaktionen werden parallel durchgeführt und werden spektroskopisch vollständig charakterisiert. Sie dienen zur Beschaffung spektroskopischer Daten (1H- und 13C-NMR, FTIR, Raman-IR), um die Charakterisierung der gewünschten harzgebundenen Verbindungen zu unterstützen.
  • 2.1 Kombinatorische Festphasen-Strategie
  • Dieser Ansatz beinhaltet die Parallelsynthese organmetallischer Bibliotheken, die auf einem Polymerträger immobilisiert sind. Zu den Vorteilen dieses Ansatzes gehört, dass die immobilisierten Substrate einem großen Überschuss an Reagentien ausgesetzt und die Reaktionen effektiv zur Vollendung getrieben werden. Dann werden überschüssige Reagentien und/oder Nebenprodukte durch Filtration von dem gewünschten immobilisierten Substrat entfernt und nachfolgend wird eingehend gewaschen.
  • 2.2 Herstellung von (Brommethyl)polystyrol
  • Figure 00660001
    Schema 11
  • (Hydroxymethyl)polystyrol (2,50 g, 2,84 mmol, 0,80 mmol/g) und Triphenylphosphindibromid (2,40 g, 5,68 mmol) wurden unter Stickstoff kombiniert und 20 ml trockenes THF wurden zugesetzt.
  • Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Harz abfiltriert und ausgiebig mit THF (3 × 20 ml), DMF (3 × 20 ml), CH2Cl2 (3 × 20 ml) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um 2,75 g (Brommethyl)polystyrol als beigefarbenes Harz zu ergeben. Basierend auf der Bromidanalyse (4,65% Br) wurde eine Beladungskapazität von 0,58 mmol/g berechnet.
  • 2.3 Alkylierung von (2,4'6-Me3Ph)2DAB(Me)Et mit (Brommethyl)polystyrol
  • Figure 00670001
    Schema 12
  • Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et (0,50 g, 1,49 mmol) in 15 ml trockenem THF unter Stickstoff wurde LDA (1,09 ml, 1,49 mmol, 1,5 M in THF) gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei 0°C wurde (Brommethyl)polystyrol (1,06 g, 0,75 mmol) zugegeben und die resultierende Suspension wurde 3 h bei 0°C und 10 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wurde abfiltriert, mit THF (2 × 10 ml); H2O (2 × 20 ml), CH2Cl2 (2 × 20 ml) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um 0,60 g des gewünschten leuchtendgelben Harzes zu ergeben. Basierend auf der Stickstoffanalyse (1,07% N) wurde die Beladungskapazität dieses Harzes zu 0,38 mmol/g berechnet. Bei einem Einzelperlen-FTIR wurde eine starke Absorption bei 1635 cm–1 (C=N) beobachtet.
  • 2.4 Hydrolyse von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et(Methyl)Polystyrol
  • Figure 00680001
    Schema 13
  • Eine gerührte Suspension von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et(Methyl)Polystyrol (1,0 g, 0,38 mmol) und Oxalsäure (340 mg, 3,80 mmol) in 17 ml THF/H2O (5:1 Vol./Vol.) wurde 12 h auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Verdünnen mit 30 ml Et2O wurde das Harz abfiltriert und das Filtrat wurde mit zwei Mal mit 10 ml H2O gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 24 mg 2,4,6-Trimethylanilin in 98% Ausbeute zu ergeben, das gemäß GC/MS-Analyse und 1H-NMR > 99% rein war. Die Perlen wurden im Hochvakuum getrocknet, um 850 mg (2,3-Pentandion)(methyl)polystyrol zu ergeben. Im Einzelperlen-FTIR wurde eine starke Extinktion bei 1712 cm–1 (C=O) beobachtet.
  • 2.5 Alkylierung von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et mit (Brom)PEG-Polystyrol
  • Figure 00690001
    Schema 14
  • Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et (0,70 g, 2,09 mmol) in 15 ml trockenem THF unter Stickstoff wurde LDA (1,63 ml, 2,44 mmol, 1,5 M in THF) gegeben. Nach vierstündigem Rühren bei 0°C wurden (Brom)PEG-Polystyrol (2,33 g, 0,70 mmol, 0,30 mmol/g) und Bu4NI (0,77 g, 2,09 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung auf 50°C erwärmt und weitere 8 h gerührt. Danach wurde das Harz abfiltriert und ausgiebig mit THF (3 × 20 ml), H2O (3 × 20 ml) und MeOH (3 × 20 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 2,37 g (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)EtPEG-Polystyrol als gelbes Harz erhalten. Basierend auf der Stickstoffanalyse (0,71% N) wurde eine Beladungskapazität von 0,25 mmol/g berechnet. Rotation um den magischen Winkel (MAS) 1H-NMR, 400 MHz, (CDCl3) δ 6,87 (br s, 2H), 3,51 (br s, 211), 2,76 (br s, 2H), 2,51 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,28 (s, 6H), 2,01 (s, 12H), 1,74 (br s, 2H), 1,03 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
  • 2.6 Hydrolyse von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-PEG-Polystyrol
  • Figure 00700001
    Schema 15
  • (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-PEG-Polystyrol (0,50 g, 0,12 mmol, 0,25 mmol/g) und Oxalsäure (0,10 g, 1,12 mmol) wurden in 20 ml THF/H2O (5:1, Vol./Vol.) aufgenommen und unter gelindem Rühren 8 h auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Verdünnen mit 25 ml Et2O wurde das Harz abfiltriert und das Filtrat mit H2O (2 × 10 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, um 16 mg 2,4,6-Trimethylanilin in quantitativer Ausbeute zu ergeben, das gemäß GC/MS-Analyse und 1H-NMR > 99% rein war. Die Perlen wurden im Hochvakuum getrocknet, um 450 mg beigefarbenes 2,3-Pentandion-PEG-Polystyrolharz zu ergeben. Rotation um den magischen Winkel (MAS) 1H-NMR, 400 MHz, (CDCl3) δ 2,80 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
  • 2.7 Herstellung von (2'4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-Nickel(II)dibromid-PEG-Polystyrol
  • Figure 00710001
    Schema 16
  • (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-PEG-Polystyrol (0,40 g, 0,10 mmol, 0,25 mmol/g) und (DME)NiBr2 (0,15 g, 0,50 mmol) wurden in 10 ml trockenem CH2Cl2 unter Stickstoff aufgenommen und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wurde dann ausgiebig mit CH2Cl2 und wasserfreiem Aceton gewaschen, um 0,42 g (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-Nickel(II)dibromid-PEG-Polystyrol als dunkles rötlich-braunes Harz zu ergeben. Die Beladungskapazität dieses Harzes wurde basierend auf der Nickelanalyse (3,40% Ni) als 0,54 mmol/g und bezogen auf die Bromanalyse (8,67% Br) als 0,57 mmol/g berechnet, wodurch gezeigt wird, das ein Teil des restlichen Nickel(II)dibromids mit dem PEG-Polystyrol-Grundgerüst koordiniert war.
  • 2.8 Herstellung von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-Palladium(II)(Me)Cl-PEG-Polystyrol
  • Figure 00720001
    Schema 17
  • (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-PEG-Polystyrol (0,50 g, 0,12 mmol, 0,25 mmol/g) und (COD)PdMeCl (0,16 g, 0,63 mmol) wurden in 7 ml trockenem CH2Cl2 unter Stickstoff aufgenommen und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Harz wurde dann ausgiebig mit CH2Cl2 gewaschen, um 0,51 g (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)EtPd(II)(Me)Cl-PEG-Polystyrol als rötlich-oranges Harz zu ergeben. Rotation um den magischen Winkel (MAS) 1H-NMR, 400 MHz, (CDCl3) δ 6,97 (br s, 2H), 6,92 (br s, 2H), 2,75 (br s, 2H), 2,45 (br s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,21 (br s, 6H), 1,62 (br s, 2H), 1,03 (br s, 3H), 0,36 (s, 3H)
  • 2.9 Herstellung von (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)EtPalladium(II)(Me)Cl(Methyl) Polystyrol
  • Figure 00730001
    Schema 18
  • (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et(Methyl)-Polystyrol (0,30 g, 0,11 mmol, 0,38 mmol/g) und (COD)PdMeCl (0,15 g, 0,57 mmol) wurden unter Stickstoff kombiniert und in 8 ml trockenem CH2Cl2 aufgenommen. Nach zehnstündigem Rühren wurde das Harz ausgiebig mit CH2Cl2 gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um 0,32 g (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-Palladium(II)(Me)Cl(Methyl)-Polystyrol als rötlich-oranges Harz zu ergeben. Die Beladungskapazität dieses Harzes wurde basierend auf der Palladiumanalyse (4,15% Pd) als 0,32 mmol/g und basierend auf der Chloranalyse (3,39% Chlor) als 0,39 mmol/g berechnet.
  • Beispiel 2 zeigt die Synthese repräsentativer Diiminliganden unter Verwendung der erfindungsgemäßen kombinatorischen Festphasenverfahren. Die Diimine aus Beispiel 2 wurden ohne Träger synthetisiert und nachfolgend an den Träger gebunden, bevor zusätzliche Modifikationen eingegangen wurden. Nach der Hydrolyse der an den Träger gebundenen Diimine wurde ein Diketon hergestellt, das zur Herstellung zusätzlicher Diiminliganden verwendet wurde.
  • Beispiel 3
  • Beispiel 3 erläutert die Anwendung der erfindungsgemäßen Techniken auf die Festphasensynthese von Diiminliganden, wobei das Diimin auf dem Träger synthetisiert wird.
  • 3.1 Festphasen-Bis-Imin-Bildung
  • Figure 00740001
    Schema 19
  • Zu einer Suspension von 2,3-Pentandion (Methyl) Polystyrol (0,10 g, 0,08 mmol) in 5 ml trockenem CH2Cl2 wurde 3,5-Bis(trifluormethyl)anilin (0,25 ml, 1,60 mmol) und TiCl4 (0,80 ml, 0,80 mmol, 1,0 M in CH2Cl2) gegeben. Die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, danach wurde das Harz abfiltriert und ausgiebig mit CH2Cl2 (3 × 10 ml), MeOH (3 × 10 ml), H2O (3 × 10 ml) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um 0,11 g des gewünschten Harzes zu ergeben. Die Beladungskapazität dieses Harzes wurde basierend auf der Stickstoffanalyse (0,43% N) als 0,15 mmol/g berechnet.
  • Beispiel 3 zeigt, dass Diimine direkt auf einem Harz gebildet werden können, das mit einem Diketon funktionalisiert worden ist.
  • Beispiel 4
  • Beispiel 4 erläutert die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Katalysatoren bei der Polymerisation von Olefinen. Die trägergestützten Katalysatoren wurden anhand ihrer Fähigkeit bewertet, Ethylen zu Polyethylen) zu polymerisieren. Die Polymerisation höherer Olefine wie Hexen wurde auch untersucht.
  • 4.1 Polymerisation von Ethylen
  • Figure 00750001
    Schema 20
  • Der obige harzgebundene Nickel(II)dibromidkomplex (0,16 g, 0,03 mmol) wurde in 10 ml trockenem Toluol suspendiert, daraufhin wurde MAO zugegeben (2,00 ml, 300,0 mmol, 10 Gew.% in Toluol). Das Harz wurde sofort dunkelblau. Nach einstündigem Rühren wurde eine Minute Ethylengas durch die Suspension geblasen und dann wurde das Reaktionsgefäß mit einem Druck von 5 psi (34,47 kPa) verschlossen. Ein interner Temperaturfühler maß über einen Zeitraum von 20 Minuten eine Exotherme von 29°C. Nach Rühren für weitere 1,5 h sank die Temperatur langsam wieder auf Raumtemperatur und die viskose Lösung wurde filtriert und die Perlen mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und dann mit MeOH gequencht. Daraufhin bildete sich sofort weißes, kautschukartiges Poly(ethylen). Dieses Material wurde abfiltriert und getrocknet, um 1,60 g (Poly)ethylen zu ergeben. Die Perlen wurden im Hochvakuum getrocknet und ergaben 1,60 g Mate rial, das einer 10-fachen Massenzunahme der Polystyrolperlen entspricht.
  • Ein identisches Verfahren wurde durchgeführt, mit der Ausnahme, dass der MAO-aktivierte Katalysator mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen wurde. Nachdem der MAO-Überschuss abfiltriert worden war, wurde der harzgebundenen Katalysator vor der Einbringung von Ethylen in 10 ml Toluol aufgenommen. Es wurde das gleiche Ergebnis wie zuvor beschrieben erhalten. Wenn dieses gewaschene Harz in 10 ml trockenem Hexan anstelle von Toluol aufgenommen wurde, wurde weniger (Poly)ethylen auf der Perle sowie in dem Filtrat erhalten, wobei beide 0,26 g wogen.
  • Das obige Beispiel zeigt, das die erfindungsgemäßen trägergestützten Katalysatoren die Polymerisation von Olefinen katalysieren können.
  • 4.2 Polymerisation von Ethylen mit (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-Nickel(II)dibromid-PEG-Polystyrol
  • Figure 00760001
    Schema 21
  • Das obige harzgebundene Nickel(II)dibromid-Harz (0,20 g, 0,02 mmol, 0,10 mmol/g) wurde in 20 ml trockenem Toluol suspendiert, woraufhin MAO zugegeben wurde (2,00 ml, 300,0 mmol, 10 Gew.% in Toluol). Das Harz wurde sofort dunkelblau. Nach eistündigem Rühren wurde Ethylengas eine Minute durch die Suspension geblasen und dann wurde das Reaktionsgefäß mit einem Druck von 5 psi (34,47 kPa) verschlossen. Ein interner Temperaturfühler maß eine Exotherme von 3°C über einen Zeitraum von 45 Minuten. Nach Rühren für weitere 1,5 h sank die Temperatur langsam wieder auf Raumtemperatur und die Lösung wurde filtriert und die Perlen mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen. Die Perlen wurden im Hochvakuum getrocknet und ergaben 0,67 g Material entsprechend einer dreifachen Massenzunahme der Polystyrolperlen. Das Filtrat ergab kein Polyethylen.
  • 4.3 Polymerisation von Ethylen mit (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-Palladium(II)(Me)Cl-PEG-Polystyrol
  • Figure 00770001
    Schema 22
  • Das obige harzgebundene Palladium(II)(Me)Cl-Harz (0,20 g, 0,02 mmol, 0,10 mmol/g) wurde in 20 ml trockenem CH2Cl2 suspendiert, woraufhin NaB(Ar')4F zugegeben wurde (18 mg, 0,02 mmol). Das Harz wurde über einen Zeitraum von einer Stunde rötlichbraun, daraufhin wurde Ethylengas eine Minute durch die Suspension geblasen. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem Druck von 5 psi (34,47 kPa) verschlossen. Während des Verlaufs der Reaktion wurde keine Exotherme beobachtet. Nach Rühren für weitere 1,5 h wurde die Lösung filtriert und die Perlen wurden mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen. Die Perlen wurden im Hochvakuum getrocknet und ergaben 0,25 g Material entsprechend einem 20% Massenzuwachs der Polystyrolperlen. Das Filtrat ergab kein Polyethylen.
  • 4.4 Polymerisation von Ethylen mit (2,4,6-Me3Ph)2DAB(Me)Et-Palladium(II)(Me)Cl(Methyl)-Polystyrol
  • Figure 00780001
    Schema 23
  • Das obige harzgebundene Palladium(II)(Me)Cl-Harz (0,10 g, 0,03 mmol, 0,32 mmol/g) wurde in 25 ml trockenem CH2Cl2 suspendiert, woraufhin NaB(Ar')4F zugegeben wurde (30 mg, 0,03 mmol). Das Harz wurde über einen Zeitraum von einer Stunde rötlichbraun, daraufhin wurde Ethylengas eine Minute durch die Suspension geblasen. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem Druck von 5 psi (34,47 kPa) verschlossen. Während des Verlaufs der Reaktion wurde eine Exotherme von 23°C beobachtet. Nach Rühren für weitere 1,5 h wurde die Lösung filtriert und die Perlen wurden mit Toluol (3 × 10 ml) gewaschen. Die Perlen wurden im Hochvakuum getrocknet und ergaben 0,25 g Material entsprechend einem 100% Massenzuwachs der Polystyrolperlen. Die Aufarbeitung des Filtrats ergab 2,28 g Polyethylen als farbloses Gummi. Gelpermeationschromatographie (Toluol, 23°C, Polystyrolreferenz): Mn = 18 518, Mw = 31 811, Mw/Mn = 1,72.
  • Beispiel 5
  • Dieses Beispiel illustriert Reaktionsschemata, die zur Herstellung einer Auswahl von [2,0]-, [2,1]- und [2,2]-Ligandenbibliotheken verwendet werden können. Diese [2,0]-, [2,1]- und [2,2]-Ligandenbibliotheken können unter Verwendung von Lösungs- oder Festphasen-Technik aus einem Gerüst auf Salen-Basis unter Verwendung des in Schema 14 beschriebenen Syntheseverfahrens hergestellt werden, wobei R1 und R2 wie im obigen Abschnitt definiert sind, in dem Diimin-Bibliotheken beschrieben sind.
  • Figure 00790001
    Schema 24
  • Schema 24 beschreibt eine Chemie, die sowohl für Lösungs- als auch für Festphasentechnik relevant ist. Wird diese Chemie über Festphasen-Chemie durchgeführt, dann ist das Gerüst an ein festes Teilchen gebunden, das in der obigen Darstellung durch den Ball dargestellt wird.
  • Die [2,0]-Ligandenbibliotheken können unter Verwendung der Verdrängungs- oder oxidativen Additionsverfahren, die oben für die Diiminsysteme beschrieben wurden, in organmetallische Bibliotheken umgewandelt werden. Die [2,1]-Ligandenbibliotheken können unter Verwendung von oxidativen Additions- oder Metathesereaktionen in organmetallische Bibliotheken umgewandelt werden. Oxidative Addition der Heteroatom-Proton-Bindung an einen Metallvorläufer mit niederer Wertigkeit, um einen Hydrid- oder Kohlenwasserstoffligand-Metallkomplex zu bilden, ist ein wirksames Verfahren zur Erzeugung reaktiver organometallischer Biblio theken. Metathesereaktionen sind auch zur Herstellung organmetallischer Bibliotheken aus [2,1]-Ligandenbibliotheken brauchbar. Die in der obigen Figur beschriebenen Brönstedt-aciden Bibliotheken können direkt in Metathesereaktionen verwendet werden, indem diese Bibliotheken mit Metallreagentien (einschließlich Hauptgruppenalkylverbindungen wie Trimethylaluminium) in Kontakt gebracht werden, die Abgangsgruppenliganden enthalten, die das acide Proton am [2,1]-Liganden abstrahieren können. Alternativ können die [2,1]-Ligandenbibliotheken unter Bildung von Metallsalzbibliotheken deprotoniert werden, die mit Metallkomplexen weiter umgesetzt werden können, um eine Metathese-Reaktion einzugehen. Andere Metathesereaktionen wie solche, die zum Verlust von Zinn- oder Silylnebenprodukt führen, kann man sich auch vorstellen.
  • Organmetallische Bibliotheken auf Diamidbasis können aus Diaminoligandbibliotheken hergestellt werden, die oxidative Additions- oder Metathesereaktionen ähnlich den oben beschriebenen verwenden. Die Diamino-Ligandenbibliotheken können unter Verwendung des in 2B, 7 und 11 beschriebenen Syntheseverfahrens hergestellt werden.
  • Vierzähnige [4,0]-Ligandenbibliotheken können aufgebaut werden, indem zwei [2,0]-Ligandenfragmente wie in Schema 15 illustriert kombiniert werden. Ein Beispiel für eine solche Kombination ist in der folgenden Abbildung illustriert. [4,0]-Ligand-Metall-Bibliotheken können hergestellt werden, indem der [4,0]-Ligand mit einem geeigneten Übergangsmetallvorläufer in ähnlicher Weise wie bei der Herstellung von [2,0]-Bis-Imin-Metall-Bibliotheken in Kontakt gebracht wird.
  • Figure 00810001
    Schema 25
  • Es sei darauf hingewiesen, dass die obige Beschreibung der Erläuterung dienen und nicht einschränkend verstanden werden soll. Viele Ausführungsformen sind dem Fachmann beim Lesen der obigen Beschreibung ersichtlich. Der Bereich der Erfindung soll daher nicht unter Bezugnahme auf die obige Beschreibung festgelegt werden, sondern ist unter Bezugnahme auf die angefügten Patentansprüche zusammen mit dem vollständigen Bereich der Äquivalente zu bestimmen, zu dem die Patentansprüche berechtigen.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung und zum Screening einer Anordnung von trägergestützten aktivierten organometallischen Metall-Ligand-Verbindungen, um die Messung der Auswirkungen von Veränderungen in beispielsweise dem Ligandenkern, Substituenten an dem Ligandenkern, Identität und/oder Ladung des Metallions, Gegenionen, Aktivatoren, Reaktionsbedingungen, Lösungsmitteln, Additiven, Linkern und der Beschaffenheit des Trägers zu ermöglichen, umfassend das Herstellen einer kombinatorischen Anordnung räumlich abgesonderter trägergestützter organometallischer Metall-Ligand-Verbindungen, wobei in vordefinierten Bereichen eines Substrats eine erste organometallische Metall-Ligand-Verbindung trägergestützt wird und eine zweite organometallische Metall-Ligand-Verbindung trägergestützt wird, wobei sich die erste und die zweite trägergestützte organometallische Metall-Ligand-Verbindung voneinander unterscheiden und wobei der Träger von dem Substrat verschieden ist, und die organometallischen Metall-Ligand-Verbindungen durch ein chemisches Reagens aktiviert werden, und die Anordnung in den vordefinierten Regionen nach einer nützlichen Eigenschaft hinsichtlich einer Olefinpolymerisationsreaktion gescreent wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die erste organometallische Metall-Ligand-Verbindung auf einen ersten Träger trägergestützt wird und die zweite organometallische Metall-Ligand-Verbindung auf einen zweiten Träger trägergestützt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem die erste und die zweite organometallische Metall-Ligand-Verbindung auf dem ersten und dem zweiten Träger synthetisiert werden.
  4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem sich das Metall in der zweiten organometallischen Metall-Ligand-Verbindung von dem Metall in der ersten organometallischen Metall-Ligand-Verbindung unterscheidet.
  5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die erste organometallische Metall-Ligand-Verbindung in einem ersten Bereich eines Substrats trägergestützt wird und die zweite organometallische Metall-Ligand-Verbindung in einem zweiten Bereich des Substrats trägergestützt wird.
  6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Metall in der ersten organometallischen Metall-Ligand-Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hauptgruppenmetallen und Übergangsmetallen.
  7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Liganden eine Koordinationszahl (CN) haben, die unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1, 2 und 3.
  8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Liganden eine Ladung haben, die unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 0, –1, –2, –3 und –4.
  9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Liganden eine Koordinationszahl (CN) und Ladung haben, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: (i) CN = 2, Ladung = –2, (ii) CN = 2, Ladung = –1, (iii) CN = 1, Ladung = –1, (iv) CN = 2, Ladung = neutral, (v) CN = 3, Ladung = –1, (vi) CN = 1, Ladung = –2, (vii) CN = 3, Ladung = –2, (viii) CN = 2, Ladung = –3 und (ix) CN = 3, Ladung = –3.
  10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Metalle von Metallverbindungen mit der Formel LnMXm abgeleitet sind, in der L eine neutrale Lewisbase ist, n eine Ganzzahl größer als oder gleich Null ist, M ein Metall ist, X ein anionischer Ligand ist und m eine Ganzzahl größer als oder gleich Null ist.
  11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem die Liganden Hilfsliganden sind.
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