DE69630116T2

DE69630116T2 - System umd verfahren zum erstellen eines hierarchischen biologischen modells

Info

Publication number: DE69630116T2
Application number: DE69630116T
Authority: DE
Inventors: S. Kenneth KORNMAN; K. Pamela FINK; Samuel Holtzman; Thomas S. Paterson
Original assignee: Interleukin Genetics Inc; Entelos Inc
Current assignee: Interleukin Genetics Inc; Entelos Holding Corp
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-12
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2016-04-13
Also published as: US5808918A; EP0827611A4; EP0827611A1; ATE250778T1; JPH11509655A; US5657255C1; DK0827611T3; DE69630116D1; EP1353288A2; AU5484596A; US5657255A; EP0827611B1; WO1996032684A1; EP1353288A3; US5808918C1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft das Modellieren, und insbesondere ein dynamisches, interaktives Modelliersystem, das biologische Systeme von der zellulären oder subzellulären Ebene bis zur Ebene von Menschen- oder Patientenpopulationen modelliert.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Entwicklung neuer Arzneien wird typischerweise durch den Bedarf oder die Möglichkeit modelliert, die Lebensqualität eines Individuums zu beeinflussen. Die Entwicklung fokussiert auf der Identifizierung und Auswahl von Verbindungen mit dem Potential, einen oder mehreren Mechanismen zu beeinflussen, von denen angenommen wird, daß sie bei der Veränderung spezifischer klinischer Aspekte von Krankheitsprozessen wesentlich sind.
Die Entwicklung von Arzneien wird ebenso durch aufregende Forschungsdaten im Hinblick auf zelluläre und subzelluläre Phänomene motiviert. Häufig haben die Daten jedoch nur einen isolierten und ziemlich engen Blick auf ein Gesamtsystem. Solche Daten können keinen integrierten Überblick über das vollständige biologische System bereitstellen. Darüberhinaus sind die engen Ergebnisse, über die berichtet wird, nicht immer vollkommen genau, wenn man sie auf die Ebene des ganzen Körpers übersetzt.
Gegenwärtige Verfahren zum Gewinnen von Daten für biologische Prozesse erfordern extrem zeitaufwendige Laborexperimente, die zu Tierversuchen und klinischen Versuchen führen. Aus diesen Versuchen und Experimenten werden Daten erhalten, die gewöhnlich auf einen sehr engen Teil des biologischen Systems fokussieren. Obwohl Schlußfolgerung durch Assimilieren von experimentellen Daten und veröffentlichter Information gezogen werden können, ist es schwierig, wenn nicht unmöglich, die Beziehung zwischen all den verfügbaren Daten und Erkenntnissen zusammenzustellen. In der Tat ist das menschliche Gehirn nur in der Lage, näherungsweise sieben Faktoren auf einmal zu betrachten, und ihm fehlt die Fähigkeit, eine zeitliche Rückkopplung in Systemen zu berücksichtigen. Darüberhinaus führt der Einbau von vielen Unwägbarkeiten ebenso wie von einer Rückkopplung oft zu einer Übersimplifizierung oder einer artifiziellen Aufteilung durch das menschliche Gehirn, die zu irreführenden Schlußfolgerungen führen kann.
Sandblad und Meinzer (Methods of Information in Medicine, 1992; 31: 36–43) offenbaren einen Modellier-Rahmen zum Entwickeln von Verfahren zum Bauen von Modellen mit komplexen Kontrollstrukturen, die schließlich die Formulierung von dynamischen Systemen in der Biologie ermöglichen sollen. Es wird nicht offenbart, daß der Modellier-Rahmen von Sandblad et al. mit einem Modell mit unterschiedlichen Ebenen assoziiert ist, noch wird eine menschliche Schnittstelle offenbart. Darüberhinaus wird keine Rücküberprüfung gegen ein biologisches Bezugsmuster offenbart.
Frühere Modellier-Anstrengungen zum Entwerfen von Medikamenten haben sich typischerweise auf das Erschaffen von molekularen Modellen eines vorgeschlagenen Medikaments oder eines Medikamenten-Target konzentriert. Die molekularen Modelle sind darauf angelegt, bestimmte Kriterien zu erfüllen, von denen geglaubt wird, daß sie eine erwünschte Auswirkung auf der molekularen Ebene haben. Die erwünschte Auswirkung wird im allgemeinen durch Untersuchungen der interessierenden Biologie auf der molekularen Ebene mittels Laborexperimenten bestimmt.
Arzneien, die unter Verwendung dieses Typs der Modellierung entworfen worden sind, stellen entweder Verfeinerungen existierender Arzneien oder einen Versuch dar, eine Arznei für einen neuen Teil der Krankheit zu entwickeln, der aufgrund von Schlußfolgerungen vorgeschlagen wurde, die aus klinischen Versuchen und Laborexperimenten gezogen worden waren. Die Komplexität der Information stellt jedoch nicht immer ein klares und konsistentes Bild dar, aus dem genaue Schlußfolgerungen gezogen werden können, und die resultierenden Designer-Arzneien reflektieren oft diese Ungenauigkeit.
Typischerweise erzielen Designer-Arzneien oft gewünschte Ziele, die mit besonderen Schlußfolgerungen und Beobachtungen auf einer zellulären oder subzellulären Ebene in Beziehung stehen, können aber versagen, wenn sie klinisch getestet werden, da der Designprozeß die Nuancen des vollständigen biologischen Systems nicht berücksichtigen kann. Erst nach zahlreichen teuren klinischen Versuchen auf trial-and-error-Basis und einem konstanten Umentwerfen der klinischen Verwendung der Arznei, unter Berücksichtigung von Lektionen, die anhand der jüngsten klinischen Versuche gelernt wurden, hat eine Arznei adäquate Sicherheit und Wirksamkeit endlich realisiert. Dieses Verfahren des Entwerfens und Umentwerfens von klinischen Studien, vielfachen klinischen Studien und, in einigen Fällen, des vielfachen Umentwerfens der Arznei erfordert große Ausgaben an Zeit und Geld. Sogar dann kann die Anstrengung möglicherweise keine vermarktbare Arznei erzeugen.
Diese Szenario hat einen abschreckenden Effekt auf Anstrengungen, eine Arznei für alles außer einem extrem großen Segment der Population zu erzeugen. Biologische Abnormalitäten, die durch eine Arznei behandelbar sein können, werden möglicherweise nicht erforscht, da der potentielle Markt für die Arznei nicht die Ausgaben an Ressourcen rechtfertigt, die zum Entwerfen, Testen und Erhalten der Zulassung für die Arznei notwendig sind.
Wegen der anfänglichen hohen Kosten der klinischen Versuche, des Experimentierens und der Zulassung durch die Regierung, fokussiert die Arzneientwicklung heute auf großen Patientenpopulationen. Sogar dann ist jedoch die Entwicklung extrem spekulativ. Zusammengefaßt sind die laufenden Unkosten für die Arzneientwicklung sehr hoch und schwer zu rechtfertigen außer für die größten Patientenpopulationen.
Klinische Versuche sind typischerweise darauf angelegt, isoliert eine einzelne Variable zu betrachten und eine Placebo-Kontrollgruppe als eine Grundlinie zu verwenden, von der ausgehend die Variable gemessen wird. Beobachtungen aus einer klinischen Studie versuchen Schlußfolgerungen aus offensichtlichen Unterschieden zwischen der Kontrollgruppe und der experimentellen Gruppe zu ziehen. Diese Beobachtungen berücksichtigen jedoch nicht die multi-variable dynamische Natur der Patienten individuell oder als eine Gruppe. Solche Variationen erhöhen gewöhnlich die Variabilität der Daten und erfordern große Testpopulationen, um die Variabilität in einer angemessenen statistischen Weise zu behandeln.
Ein typischer Zyklus für eine klinische Studie kann Jahre dauern; das Entwerfen der Studien kann sechs Monate dauern, die Durchführung der Studie kann ein Jahr dauern, und die Analyse der Resultate kann weitere sechs Monate dauern. Nach Jahren des Testens unterliegen die Ergebnisse möglicherweise immer noch Zweifeln. Zusätzlich kann eine Studie eine von mehreren laufenden Studien sein, die notwendig sind, um die Variablen zu adressieren, die mit einem bestimmten Forschungsgebiet assoziiert sind.
Aufgrund der Einzel-Variablen-Natur des Geschäfts der Arzneientwicklung führen die Berichtsdaten zu einem großen Maß an Unsicherheit. Jede Studie bietet eine sehr beschränkte, oft zweifelhafte Einsicht in das vollständige System. Letztendlich können die unterschiedlichen Studien kein vollständiges Bild des gesamten biologischen System bereitstellen, da die Studien Information von unterschiedlichen Perspektiven und Annahmen entwickeln.
Was daher benötigt wird, ist ein alternatives System und Verfahren, das Informationen im Hinblick auf komplexe biologische Systeme in effizienter Weise entdeckt und übermittelt.
KURZER ABRISS DER ERFINDUNG
Es ist deshalb eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wie in den angehängten Ansprüche definiert, ein System und Verfahren zum Modellieren von biologischen Systemen und Krankheitsprozessen bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein System und ein Verfahren zum Modellieren von biologischen Systemen auf eine Weise, die die dynamische und multivariable Natur der Systeme widerspiegelt, bereitzustellen.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein System und ein Verfahren zum Darstellen eines biologischen Systems auf eine hierarchische Weise mit variierenden Komplexitätsebenen bereitzustellen.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein hierarchisches Modelliersystem bereitzustellen, das interaktiv ist.
Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Arzneientwicklung bereitzustellen, das auf dem vorliegenden Modellierverfahren und -system beruht.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zum Entwickeln von klinischen Studien-Designs durch die Anwendung des vorliegenden Modellierverfahrens und -systems.
Diese Aufgaben werden durch das vorliegende dynamische Computer-basierende System gelöst, das miteinander in Beziehung stehende biologische Ergebnisse und Hypothesen auf den zellulären und subzellulären Ebenen simuliert, um klinische Ergebnisse, die sich als Anzeichen und Symptome einer Krankheit manifestieren, besser vorherzusagen und erfolgreich zu ändern. Die vorliegende Erfindung stellt ein interaktives Werkzeug bereit, um neue Arznei-Targets helfen zu identifizieren, ein besseres Verständnis von biologischen Schlüsselmechanismen zu entwickeln und das Potential zum Beeinflussen von wichtigen klinischen Ergebnissen zu beurteilen. Das funktionelle Computermodell integriert alle biologischen Beziehungen, von denen bekannt ist, daß sie existieren, und die für den jeweiligen interessierenden Krankheitsprozeß relevant sind. Die Integration stellt ein dynamisches ausführbares Modell bereit, das zeitliche Veränderungen auf jeder Ebene der Systemhierarchie widerspiegelt. Zum Beispiel sind der Verlauf des Fortschritts einer individuellen Krankheit und die Auswirkung einer individuellen Behandlung auf den Fortschritt durch das System demonstrierbar.
Das vorliegende System und Verfahren erkennen, daß der Körper in Ebenen wachsender Komplexität von der subzellulären Ebene zur zellulären Ebene zu den Gewebe/Organsystemen zu dem ganzen äußeren Körper eines intakten Tieres organisiert ist. Auf jeder Ebene erzeugen miteinander in Beziehung stehende und redundante Mechanismen mit komplexen Rückkopplungsschleifen Antworten, die die klinischen Ergebnisse beeinflussen. Viele dieser Mechanismen werden in individuellen Patienten durch genetische und Umgebungsfaktoren modifiziert.
Wie oben erwähnt, ist die gegenwärtige Arzneientwicklung typischerweise das Ergebnis von neuen, aufregenden Beobachtungen auf der zellulären und subzellulären Ebene. Die vorliegende Erfindung berücksichtigt, daß, obwohl diese Beobachtungen potentielle Targets für die Entdeckung neuer Arzneien identifizieren, die Mechanismen, auf die gezielt wird, selten unabhängig sind. Eine Veränderung in einem System kann aufgrund komplexer Beziehungen auf höheren Komplexitätsebenen sich fortpflanzende Effekte haben, die die Wirksamkeit von Arzneien, Nebenwirkungen und Arzneientwicklungsprofilen bestimmen werden.
Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden anhand der folgenden detaillierten Beschreibung deutlich werden, die in der Zusammenschau mit den beigefügten Zeichnungen die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Blockdiagramm, das ein Beispiel einer Softwarehierarchie zeigt, die als eine Grundlage für die Modellerzeugung verwendet werden könnte;
2 ist ein Blockdiagramm, das verknüpfte fundamentale Modelleinheiten auf Ebenen und die Verknüpfung der fundamentalen Modelleinheiten zwischen den Ebenen zeigt;
3 ist ein Blockdiagramm, das die typische Ansicht und Struktur einer niedrigen Ebene des Modells zeigt;
4 ist ein Blockdiagramm, das zeigt, was als eine interaktive Ansicht und Struktur einer mittleren Ebene der Hierarchie angesehen werden könnte;
5 ist ein Beispiel einer interaktiven Ansicht und Struktur einer weiteren Ebene der Modellhierarchie;
6 zeigt den Gesamtfluß an Betriebsschritten zum Sammeln von Information, Entwickeln einer Darstellung des Systems, Erzeugung eines Modells, Laufenlassen des Modells und Verwendung des Modells;
7 zeigt ein Beispiel eines Wissensdiagramms;
8 zeigt ein Beispiel der Verknüpfung zweier Modelle; und
9 zeigt ein Computersystem, auf dem die vorliegende Erfindung ausgeübt werden kann.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
Die detaillierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird hierin offenbart. Es sollte jedoch verstanden werden, daß die offenbarte Ausführungsform lediglich beispielhaft für die Erfindung ist, die in verschiedenen Formen verkörpert sein kann. Deshalb sollen die hierin offenbarten Details nicht als beschränkend, sondern lediglich als Grundlage zum Lehren eines Fachmanns interpretiert werden, wie die Erfindung gemacht und/oder verwendet werden soll.
Die vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren und Vorrichtung bereit, die die kritische integrierte Bewertung von miteinander in Konflikt stehenden Daten und alternativen Hypothesen ermöglicht. Ein Modell wird entwickelt, das nicht nur chemische Prozesse auf der niedrigsten Ebene darstellt, sondern ebenso die größeren biologischen Systeme, die auf diese chemischen Prozesse einwirken. Dies sorgt für einen multi-variablen Überblick über das System, im Gegensatz zu dem alten Einzelvariablen-System. Die vorliegenden Erfindung stellt ebenso Beobachtungen über Forschungsdisziplinen hinweg durch die Synthese von Information aus zwei oder mehreren Disziplinen in ein einzelnes Modell bereit oder durch Verknüpfen zweier Modelle, die jeweils unterschiedliche Disziplinen darstellen.
Die Modelle können dahingehend gebaut werden, daß sie einzelne Patienten oder spezifische Patientengruppen simulieren und nicht die allgemeine Population insgesamt. Durch Simulation einzelner Patienten kann die individuelle Empfindlichkeit und Umgebungsfaktoren direkt mit der Biologie und den klinischen Ergebnissen verknüpft werden. Simulationen im Hinblick auf spezifische Patientengruppen stellen ebenso einen Weg bereit, um die Muster von Faktoren auf der Patientenebene zu erforschen, die das biologische Verhalten beeinflussen können. Das Modell beinhaltet ebenso kritische anatomische Betrachtungen, die für das interessierende biologische Gebiet oder System relevant sind. Durch Beurteilen der Lokalisierung spezifischer Mechanismen, die mit der Anatomie assoziiert sind, werden bestimmte Einschränkungen auf die biologischen Wechselwirkungen offenbart.
Das Modell ist hierarchisch und spiegelt das einzelne System und die anatomischen Faktoren wider, die für die durch das Modell zu erforschenden Punkte relevant sind. Der Grad an Einzelheiten, auf dem die Hierarchie beginnt, und der Grad an Einzelheiten, auf dem die Hierarchie endet, werden im großen und ganzen durch die individuelle beabsichtigte Verwendung des Modells diktiert. Da Arzneien oft auf der subzellulären Ebene wirken, wird die niedrigste Ebene der Hierarchie oft die subzellulären Ebene sein. Und da das Individuum die häufigste Entität von Interesse im Hinblick auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Arznei ist, wird das Individuum in der Form von klinischen beobachtbaren Größen oft auf der höchsten Ebene der Hierarchie dargestellt, wie in 3, Element 66, gezeigt.
Innerhalb jeder Hierarchieebene gibt es fundamentale Modelleinheiten (FMU), die relevante biologische Information und Prozesse auf der jeweiligen Ebene darstellen. Eine FMU spiegelt typischerweise eine bestimmte Beziehung zwischen mehreren Faktoren wider, die die Ebene beeinflussen. Jede Ebene umfaßt typischerweise viele FMUs, die miteinander verknüpft sein können. Die Ebenen wiederum sind miteinander verknüpft, so daß Daten und Information, die auf einer Ebene entwickelt werden, auf die anderen Ebenen in Übereinstimmung mit dem Modell weitergeleitet werden.
1 ist ein Blockdiagramm, das ein Beispiel einer Softwarehierarchie zeigt, die als eine Grundlage für die Modellerzeugung verwendet werden könnte. Die niedrigste Ebene ist das grundlegende Modellentwicklungswerkzeug 124, wie etwa EXTEND^TM von Imagine That! Gemäß der offenbarten Ausführungsform schließt eine zweite Ebene 122 Zell-Pools und Regulatoren ein. Ein Zell-Pool ist eine Population von Zellen eines bestimmten Typs oder die sich in einem bestimmten Zustand befindet. Regulatoren kontrollieren den Einfluß und Ausfluß eines Zell-Pools. Die nächste Ebene 120 umfaßt Zell-Pool-Kontrolleinheiten (Controllers) und Chemikalienerzeugung. Eine Zell-Pool-Kontrolleinheit ist ein Zell-Pool und seine Regulatoren (in der Form von Chemikalienkonzentrationen in der Umgebung des Zell-Pools).
Die nächste Ebene 118 umfaßt Zellklassen. Eine Zellklasse ist eine Gruppe von verwandten Zell-Kontrolleinheiten, gewöhnlich von einem bestimmten Zelltyp, aber in unterschiedlichen Zuständen, plus den Chemikalien, die durch die verschiedenen Zell-Pools produziert werden, und den Chemikalien, die die Produktion kontrollieren.
Es sollte beachtet werden, daß die Ebenen 118, 120 und 122 auf Wissensdiagrammen (KDs) basieren, die in größeren Einzelheiten unten beschrieben werden. Anders gesagt, diese Ebenen implementieren die KDs, die in den vorläufigen Studien des Modell-Designs entwickelt werden. Diese Beziehung wird durch den Kasten 126 angezeigt.
Die nächste Ebene 116 stellt eine Systemfunktion oder eine System/Körperantwort/Funktion dar, die eine Sammlung von Zellklassen ist, die eine koordinierte biologische Funktion ausmachen, wie etwa eine Immunantwort oder das Re-modellieren von Knochen. Schließlich stellt die Ebene 114 das Modell dar, das die Summe der Teile unten ist. Das Modell ist eine Sammlung von System/Körperantwort/Funktions-darstellenden Schlüsselbestandteilen der interessierenden biologischen Prozesse (z. B. Krankheit).
Ein Beispiel für die Hierarchie könnten Zell-Pools und Regulatoren auf der niedrigsten Ebene, Zellklassen und Chemikalienerzeugung auf der nächsten Ebene, Zelltypen auf der nächsten Ebene, die menschliche/anatomische Antwort auf der nächsten Ebene, die Manifestierung der Krankheit auf der nächsten Ebene und klinische Anzeichen und Symptome auf der letzten Ebene sein. Dies führt zu einer oberen Schicht, die immer mit den wesentlichen klinischen Ergebnissen verknüpft ist.
2 ist ein Blockdiagramm, das miteinander verknüpfte fundamentale Modelliereinheiten (FMUs) 140 auf den Ebenen 132, 134, 136 und 138, sowie die Verknüpfung der FMUs 140 zwischen den Ebenen zeigt. Die Linien, die die FMUs 140 auf und zwischen den Ebenen 132, 134, 136 und 138 verknüpfen, stellen Beziehungen zwischen den einzelnen Entitäten dar. Obwohl 2 vier Ebenen zeigt, sollte bedacht werden, daß ein Modell eine oder mehrere Ebenen umfassen kann, abhängig von der Komplexität des zu modellierenden Systems. Typischerweise wird das Modell aus drei oder mehreren Ebenen bestehen, aber ein Modell aus einer oder zwei Ebenen ist sicherlich möglich.
3 ist ein Blockdiagramm, das eine typische Ansicht und Struktur 68 der Entitäten zeigt, die die höchste Ebene des Modells ausmachen. Diese bestimmte Beispielsebene umfaßt Patient 56, Oberfläche der Stelle A 58, Bakterien A 52, Bakterien B 54, Entzündung der Stelle A 60, Ausgabe 62, Anheftungsstelle 64 und klinisch beobachtbare Größen 66. Es sollte berücksichtigt werden, daß die Zeichnungen in der vorliegenden Beschreibung nur Informationen hinsichtlich des Erschaffens und der Verwendung eines hierarchischen biologischen Modells übermitteln und nicht biologisch genau sein sollen.
Eine typische Entität auf einer Ebene kann eine oder mehrere Eingaben, ein graphisches Element, das die Synthese dieser Eingaben darstellt, und eine oder mehrere Ausgaben umfassen. Eine Entität kann ebenso nur eine oder mehrere Ausgaben oder eine oder mehrere Eingaben haben. Wenn man zum Beispiel Bakterien A 52 als ein Beispiel nimmt, werden die Eingaben durch die vertikalen Blöcke zur Linken der doppelten Kreise dargestellt. Die doppelte Kreisgraphik stellt die Synthese der Eingaben dar, und die vertikalen Blöcke zur Rechten stellen die Ausgaben der Synthese dar.
Die Information auf der Ansicht 68 ist dahingehend interaktiv, daß ein Benutzer in der Lage ist, nicht nur die individuellen Elemente, die gezeigt werden, zu verändern, sondern ebenso die zugrundeliegende Information, die die Elemente repräsentieren, modifizieren kann. Zum Beispiel, wenn der Benutzer die Doppelkreisdatei, die Bakterien A 52 darstellt, auswählte und öffnete, würde eine Darstellung auf einer niedrigeren Ebene des Modells auf dem Bildschirm aufgehen, die es dem Benutzer ermöglicht, mehr Einzelheiten darüber zu untersuchen, wie die durch die Doppelkreisgraphik dargestellte Synthese erzielt wird. Die physikalische Erscheinung der Graphiken, die die Synthese von den Eingaben zu den Ausgaben darstellt, kann durch den Benutzer angepaßt werden, um Bedeutung im Hinblick auf die bestimmte Synthese, die durchgeführt und durch die Graphik dargestellt wird, zu übermitteln. Die Synthese kann zum Beispiel eine mathematische Handhabung der Daten sein, die in den Block eingegeben werden.
Die Anheftungsstelle A 64 zeigt mehrere funktionelle Blöcke, die angeheftet sind, um eine größere Entität zu bilden. Man beachte ebenso, daß einige der Ausgaben auf dieser Ebene ebenso Eingaben auf dieser Ebene sind. Zum Beispiel ist die Allergie hx-Ausgabe vom Patient 56 eine Eingabe an der Anheftungsstelle A 64. Diese interne Wechselwirkung ist ein Merkmal von biologischen Systemen, das das Verständnis einer einzelnen Entität nur beschränkt sinnvoll macht. Die vorliegende Erfindung kombiniert diese Entitäten, um ein vollständiges Modell des biologischen Systems zu erzeugen.
Der Ausgabeblock 62 sorgt für eine visuelle Ausgabe der Variablen, die eingegeben werden. Dies stattet einen Benutzer mit der Fähigkeit aus, verschiedene Eingaben oder Ausgaben zu greifen und sie zusammen in graphischer Form oder auf eine andere Bedeutung tragende Art darzustellen, die die Beziehung zwischen den Daten übermittelt.
Es sollte bedacht werden, daß, obgleich jede numerierte Entität als eine FMU angesehen werden könnte, eine FMU auch aus einer Gruppe von solchen Entitäten bestehen könnte. Die Wendung "fundamentale Modelleinheit" soll nur eine bequeme Terminologie dazu sein, um auf Entitäten Bezug zu nehmen, die das Modell ausmachen.
4 ist ein Blockdiagramm, das eine interaktive Ansicht und Struktur 94 der Hierarchieebene unterhalb der in 3 gezeigten Ebene zeigt. Dieses bestimmte Beispiel zeigt eine Entität, die die Entzündungsstelle A 60 darstellt. Diese Ebene könnte eine Vielzahl von Entitäten umfassen, wie etwa Zell-Pool-Kontrolleinheiten 82, ADD-Funktion-Block 84, Chemikalienproduktion 86, Schwellenblock 88 und Zell-Pool-Kontrolleinheiten 92. Die allgemeine Struktur, die von dieser Ebene gezeigt wird, ist diejenige einer Zellklasse, die die Chemikalieneingaben, die aus einer Vielzahl von Quellen entwickelt werden, nimmt und die Chemikalienkonzentrationen ausgibt, die durch die verschiedenen Zelltypen produziert werden. Wie im Hinblick auf 3 diskutiert, stellt 4 interaktive graphische Entitäten ebenso wie die Gesamtbiologie der Ebene dar. Jede der graphischen Entitäten 82, 84, 86, 88 und 92 stellen eine Synthese der jeweiligen Eingaben in jede Entität dar. Die "mit einem Kasten versehenen" Eingaben, wie etwa diejenigen, die mit 96 bezeichnet werden, sind Datenpfade, die mit Daten in Verbindung stehen, die von einer anderen Ebene entwickelt worden sind.
5 ist ein Beispiel einer interaktiven Ansicht und Struktur 102 einer weiteren Ebene der Hierarchie eines Zell-Pools. Die Verwendung von Zufallszahlengeneratoren 100 stellt ein Mittel zum Erzeugen einer gewissen materiellen Variation innerhalb des Modells bereit, die in biologischen Systemen gefunden wird. Eine solche Variation kann die statistische Analyse über eine Population unterstützen, wenn das Modell viele Male laufengelassen wird.
Das Modell ist in der Lage, komplexe Interaktionen über die Zeit zu integrieren, was negative und positive Rückkopplungsmechanismen aufklärt, die für die Homeostase eines Organismus wesentlich sind. Ohne die zeitliche Integration ist es nicht möglich, die echte regulatorische Natur von biologischen Wechselwirkungen zu identifizieren.
Entwicklung eines Zweckes für ein Modell
Der anfängliche Antrieb für die Modellentwicklung entsteht aus der Erkenntnis eines bestimmten Problems, das auf dem Gebiet der Arzneientwicklung gelöst werden soll. Ein Kunde kann einen bestimmten Krankheitsaspekt zum Modellieren spezifizieren, wie etwa das Bedürfnis, ein neues Ziel für die Arzneientwicklung zu identifizieren oder das Bedürfnis, einen klinischen Versuch für eine existierende Arznei zu entwerfen. Anhand dieser Information kann eine Festlegung im Hinblick darauf gemacht werden, welche Bausteine eingeschlossen werden müssen. Zum Beispiel kann ein Kunde zu identifizieren wünschen, ob eine spezifische Eingabe der Biologie eines Individuums mit einer genetischen Variation verknüpft ist. In dieser Situation wird das Modell dahingehend entwickelt, daß es die Biologie bis zu einer Ebene an Einzelheiten einschließt, die notwendig ist, um die Variationen hinsichtlich der klinischen Ergebnisse mit der Variation in der grundlegenden Biologie eines Patienten zu verknüpfen. Als ein Ergebnis dieser Verknüpfung kann die Ursache der biologischen Variation potentiell von der biologischen Variation zurück zu einer spezifischen genetischen Variation verfolgt werden.
Identifizierung von relevanten Faktoren
Nachdem das Problem identifiziert worden ist, werden Faktoren, die für die Lösung des Problems relevant sind, bestimmt. Zum Beispiel wird der bestimmte "Zielpatient" bestimmte Faktoren mit hoher Relevanz haben, die erforscht werden müssen, um das Problem, dem der Zielpatient gegenübersteht, besser zu verstehen. Alternativ können vielleicht bestimmte beobachtbare Faktoren im Hinblick auf eine Arznei oder eine Krankheit Faktoren offenbaren, die erforscht werden müssen.
Allgemeine Informationen im Hinblick auf die größeren zu behandelnden Punkte werden dann erforscht und diskutiert. Diese Diskussion kann einschließen, ist aber nicht beschränkt auf Krankheitsexperten, klinische Ärzte, Zulassungsexperten, Vermarktung, Management etc.
6 zeigt den Gesamtfluß an Betriebsschritten zum Sammeln von Information, Entwicklung einer Darstellung des Systems, Bau des Modells und Laufenlassen des Modells. Wie mit 70 angezeigt, beinhaltet der erste Schritt des Verfahrens das Sammeln von Informationen aus einer Vielzahl von Quellen, wie etwa Veröffentlichungen/Zeitschriften, Büchern, Experten, Experimenten, klinischen Versuchen und Informationen, die intern in einem Unternehmen entwickelt worden sind. Aus diesen Informationen wird ein biologisches Bezugsmuster (RBP) entwickelt, und Wissexisdiagramme (KDs) werden konstruiert (72), um das gesammelte Wissen darzustellen. Anhand der RBP und KDs wird das interaktive Modell unter Verwendung des Modellier-Werkzeuges ge-lay-outed (74) und ausgeglichen (75), so daß das Verhalten des Modells auf allen Ebenen Sinn ergibt. Dann wird das Modell laufengelassen (76), auf Genauigkeit gegen die RBPs und KDs überprüft (78) und revidiert (80), sofern notwendig. Wenn bestimmt worden ist, daß das Modell genau ist, ist es zur Verwendung bereit (83).
Wenn das Modell genau gegen die RBP und KDs läuft, kann das Modell verwendet werden, um Daten zu erzeugen, die die am Beginn des Projekts gestellte Frage adressiert. Das Modell kann zu einer Vielzahl von Zwecken verwendet werden, einschließlich der Entwicklung von Arzneien und der Entwicklung von klinischen Versuchen.
Erzeugung des biologischen Bezugsmusters und der Wissensdiagramme
Das Ziel beim Erzeugen des biologischen Bezugsmusters und der Wissensdiagramme ist es, klinische Ergebnisse von Interesse, die biologischen Systeme, die beteiligt sind, und die relevanten Kommunikationsmechanismen zwischen den biologischen Systemen zu definieren. Die Weise, auf die sich die relevanten biologischen Faktoren mit der Zeit verhalten und welche Therapien zuvor versucht worden sind, wird ebenso bestimmt.
Ein RBP beruht auf sorgfältig ausgewählten experimentellen, oft klinischen Daten, die zeigen was in realen Situationen geschieht. Wenn das Modell vollständig ist, muß es Ergebnisse ergeben, die mit den RBPs übereinstimmen. Dies verankert das Modell in der Realität von klinisch beobachtbaren Ergebnissen. Zum Beispiel sollten, wenn ein Patient eine Mittelohrinfektion hat, bestimmte biologische Antworten offensichtlich sein, und bestimmte klinische Symptome sollten sich manifestieren, wie etwa Schmerz, Auswölbung des Trommelfells etc. Wenn das Modell reale Ergebnisse, die interessant sind, nicht dupliziert, dann ist es nicht valide und erfordert Modifizierung.
Die Information, die anhand von Literatur, Büchern, Experimenten, intern entwickelter Information und Experten erhalten worden ist, wird in das "Wissensdiagramm" zusammengestellt. Das KD kombiniert die vielen Beziehungen, die in den zerstreuten Informationsquellen vorhanden sind. Die KDs sind Darstellungen der relevanten biologischen Systeme und Prozesse und der Beziehungen zwischen ihnen, die in das Modell eingebaut werden müssen.
KDs werden aus Elementen konstruiert, die durch Floßpfeile verbunden sind. Die Floßpfeile können Regulator-Indikatoren haben, wie etwa Plus und Minus, die den Fluß, der durch den Floßpfeil dargestellt wird, beeinflussen. Die KDs beinhalten viele Ebenen. Die obere Ebene definiert die Krankheit, indem sie sich auf die klinischen Ergebnisse, biologischen Faktoren und die Empfindlichkeitsfaktoren konzentriert. Diese werden in funktionelle Haupteinheiten gruppiert.
Eine nächste Ebene definiert in größerer Einzelheit die Schlüsselaspekte, die mit der Krankheit assoziiert sind. Diese Ebene übermittelt, was für biologische Mechanismen für die Aspekte der oberen Ebene verantwortlich sind, was die Mechanismen initiiert, was die Me chanismen kontrolliert und reguliert, welche Eingabe und Ausgaben das System definieren, und welche anatomische Erwägungen beteiligt sind.
7 zeigt ein Beispiel eines Wissensdiagramms, das durch die Zahl 20 dargestellt ist. Das KD soll nur ein Beispiel sein und nicht biologisch oder medizinisch genau. Im allgemeinen zeigt das Diagramm Knoten, die Entitäten darstellen, und Bögen, die Wechselwirkungen/Beziehungen zwischen den Entitäten darstellen. Die Kästen mit "+" und "–" darin zeigen eine Verstärkung oder Inhibition der bestimmten gezeigten Wechselwirkung. Dieses bestimmte KD stellt den Aktivierungsprozeß der basophilen Zelle dar. Die Pfeile zwischen den Zelltypen stellen einen Fluß oder eine Zustandsveränderung dar, die positiv und negativ reguliert wird.
Erzeugung des Modells
Das Modell wird dann auf der Grundlage der RBP und KDs erzeugt. Knoten in den KDs, markiert als Zelltypen, werden zu Zell-Pools in dem Modell. Verbindungen zwischen den Zell-Pools in dem Modell beruhen auf Zustandsveränderungsverknüpfungen in dem KD. Diese Verbindungen stellen Wege für den Fluß von Zellen von einem Zell-Pool, der einen Zelltyp/Zustand darstellt, zu einem anderen bereit.
Verbindungen zwischen den Zell-Pools werden "reguliert", z. B. die Anzahl an Zellen, die für eine Bewegung von einem Zelltyp/Zustand zu einem anderen ausgewählt sind, durch die Verknüpfungen, die die "+"- und "–"-Kästen auf den Verknüpfungen zwischen den Zell-Pools verbinden. Diese kontrollierende Größen bezeichnen gewöhnlich Chemikalienkonzentrationen, die den Zellübergang zwischen Zuständen entweder verstärken oder inhibieren. Jeder beitragsliefernde Faktor zu der Übergangsfunktion oder Regulator wird gewichtet, gewöhnlich mit einem Wert zwischen 0 und 1. Die Summe des Gewichts aller beitragsliefernden Faktoren zu einem Regulator beträgt gewöhnlich insgesamt 1. Anfänglich wird das Gewicht für jede Chemikalie, die einen Übergang beeinflußt, gleich zugeteilt. Diese Gewichte werden dann angepaßt, wenn das Modell ausgeglichen wird. Die Berechnung für einen Regulator wird unter Verwendung eines Syntheseblocks durchgeführt. Das Ergebnis ist ein Regulator, der einen prozentualen Anteil an den Zellen darstellt, die den Übergang machen sollten, und wird als ein Multiplikator für den Inhalt eines Zell-Pools verwendet.
Auf der Grundlage der Wissensdiagramme erzeugen die verschiedenen Zelltypen eine Vielzahl von Chemikalien. Die Produktion dieser Chemikalien wird in dem Modell hauptsächlich durch einen Syntheseblock erzielt. Die Eingabe in den Syntheseblock ist die Menge an Zellen des Typs, der die Chemikalien produziert, zusammen mit den Werten der verschiedenen anderen Chemikalien, die die Produktion der bestimmten Chemikalie durch den bestimmten Zelltyp beeinflussen. Diese Chemikalieneinflüsse werden gewichtet, wie sie in den Zellübergangsverknüpfungen auftreten, und müssen dann ausgeglichen werden. Die Chemikalieneinflüsse dienen, ebenso wie sie dies bei den Zellübergangsverknüpfungen tun, als Regulatoren der Produktion der Chemikalien, indem sie die Produktion je nach Bedarf verstärken oder inhibieren.
Zell-Pool-Typen und die mit den Zell-Pool-Typen assoziierten Regulatoren werden zu einer höheren Ebene kombiniert, die als Zell-Pool-Kontrolleinheit bezeichnet wird. Sätze an verwandten Zell-Pool-Kontrolleinheiten werden kombiniert, um "Zellklassen" zu bilden. Zellklassen können dann kombiniert werden, um größere Funktionen zu bilden, wie etwa die Immunantwort oder das Re-modellieren von Knochen.
Die fundamentale Modelleinheit
Die allgemeine Struktur einer bestimmten Ebene ist eine Sammlung von fundamentalen Modelleinheiten. Diese können alleinstehende Modelleinheiten sein, die dazu dienen, Informationen zu einer anderen Ebene zu übermitteln oder Informationen davon zu empfangen und zusammenzustellen. FMUs auf einer bestimmten Ebene können ebenso mit anderen FMUs auf dieser Ebene verbunden sein oder mit sowohl anderen FMUs auf derselben Ebene als auch FMUs auf anderen Ebenen verbunden sein.
Eine FMU kann als eine Sammlung von Eingaben gedacht werden, die zu einer oder mehreren Ausgaben verarbeitet werden. Beispiel für typische FMUs sind Zellklassen, Zell-Pool-Kontrolleinheiten, Zell-Pools und Regulatoren von Zell-Pools.
Die Eingaben können praktisch jede Informationseinheit umfassen, die für die interessierende Biologie relevant ist. Diese schließen Einheiten ein, die direkt auf die Biologie bezogen werden können, ebenso wie Einheiten, die notwendig sind, um Informationen hinsichtlich der biologischen Gegenstände genau zu übertragen. Zum Beispiel kann eine Menge an Interleukin-1B ein relevanter biologischer Faktor an einer bestimmten Zellstelle sein.
Wie zuvor diskutiert, wird der Zufall zu einem Teil des Modells über Zufallszahlengeneratoren (RNGs) gemacht. Wahrscheinlichkeitsverteilungen werden als Teil des Modells gewählt, um die zugrundeliegende Verteilung der zu modellierenden Biologie an jedem bestimmten Punkt widerzuspiegeln. Eine typische Wahrscheinlichkeitsverteilung wäre die mit einer Bell-Kurve. Zufall (randomness) kann verwendet werden, um die natürliche Varianz in zellulären Ereignissen, wie etwa Zellproliferation und Apoptose zu repräsentieren.
Die RNGs können auf jeder Ebene der Hierarchie verwendet werden, um eine Verteilung eines bestimmten Typs von Information bereitzustellen. Zum Beispiel könnte der RNG verwendet werden, um viele Patienten, viele Gruppen von Patienten, vielfache Typen von zellulären Reaktionen etc. zu erzeugen. Unter Verwendung eines RNG können Schlüsselvariablen innerhalb erwarteter biologischer Bereiche mit einer erwarteten biologischen Verteilung erzeugt werden. Dies stellt ein Modell mit einer viel größeren realen Genauigkeit bereit und erlaubt es Forschern, potentielle Varianzen zu erkunden.
Um die Normalverteilung zwischen Patienten mit denselben Grundeigenschaften zu simulieren, variiert ein Zufallszahlengenerator intern bestimmte biologische Parameter innerhalb ihrer normalen biologischen Bereiche. Jedesmal, wenn das Modell laufengelassen wird, sogar mit den exakt selben Parameter, wird die Antwort geringfügig unterschiedlich sein. Ein Laufenlassen des Modells für viele Male wird zu einer Normalverteilung hinsichtlich der klinischen Antwort für einen gegebenen Patiententypen führen.
Wahrscheinlichkeitsverteilungsfunktionen werden zusammen mit den Zufallszahlengeneratoren verwendet, um die Modelle dieser dynamischen Systeme weiterhin zu verfeinern. Ebenso wird Fuzzy Logik als Teil des Prozesses der Informationshandhabung verwendet. Viele biologische Aspekte sind der mittels Fuzzy Logik durchgeführten Analyse analog. Die Fuzzy Logik ist eine künstliche intelligente Technik, die verwendet wird, um mit Situationen umzugehen, bei denen die Mitgliedschaft in einer Menge nicht vollständig definiert ist, sondern innerhalb einer gewissen Varianzebene stattfindet.
Rückkopplungsschleifen werden ebenso verwendet, um Systeme zu erzeugen, die eine akkurate Darstellung von komplexen biologischen Systemen bieten. Zum Beispiel mag es sein, daß man weiß, daß A B beeinflußt, das C beeinflußt, und C beeinflußt A. Aber wie beeinflußt eine Veränderung von B A? Durch Bereitstellung von Rückkopplungsschleifen, die diese Beziehungen in einer multi-variablen, simultanen Weise behandeln, können nicht-intuitive Einblicke in Krankheiten, Therapien und andere Systemeigenschaften von dem Modell bereitgestellt werden.
Der Prozeß oder die Prozesse, die durch eine FMU, eine Gruppe von FMU-Ebenen oder Reihen von Ebenen dargestellt werden, werden alle bestimmte Zeitbeschränkungen haben, innerhalb denen sie ablaufen müssen, um biologisch korrekt zu sein. Diese Zeitrahmen können im Größenbereich von Bruchteilen von Sekunden, Monaten oder sogar Jahren liegen. Wiederauftretende Otitis Media hat zum Beispiel einige Zyklen, die über Stunden ablaufen, und andere Zyklen, die über Monate ablaufen. Subzelluläre Wechselwirkungen andererseits können innerhalb von Sekunden oder weniger stattfinden. FMUs beziehen diese Zeitfaktoren mit ein, indem sie Geschwindigkeiten entweder in der Form einer Eingabe an eine FMU verwenden oder innerhalb der Synthese, die durch die FMU durchgeführt wird.
Verknüpfen von fundamentalen Modelleinheiten auf jeder Ebene und zwischen den Ebenen
Wie zuvor gesagt, wird die untere Ebene eines Modells typischerweise eine zelluläre oder subzelluläre Ebene darstellen. Auf dieser Ebene gibt es gewöhnlich keine identifizierbare Anatomie, nur zelluläre oder subzelluläre Entitäten. Diese werden durch Klassen von Zellen repräsentiert, von denen bekannt ist, daß sie mit einer spezifischen Krankheit assoziiert sind.
Die nächste Ebene in der Hierarchie kann ein System oder ein anatomisches Gebiet sein, das die Hauptlokalität von Zellen ist, die auf der unteren Ebene repräsentiert sind, und das System oder Anatomiegebiet, das durch die studierte Krankheit beeinflußt wird. Zum Beispiel kann diese Ebene das Immunsystem oder ein Organ, wie etwa die Leber, darstellen.
Weitere Ebenen können die größere Biologie einschließen, innerhalb der das System oder das anatomische Gebiet liegt, zum Beispiel externe Patienteneigenschaften, und eine nächste Ebene können Patientenpopulationen und -Eigenschaften sein.
Ohne Rücksicht auf die Ebene umfaßt jede Ebene eine Vielzahl von FMUs, deren Eingaben und Ausgaben verknüpft sind, um die tatsächliche Wechselwirkung innerhalb des zu modellierenden biologischen Systems zu simulieren. In ähnlicher Weise werden die FMUs auf separaten Ebenen verknüpft, um das vollständige biologische System zu simulieren.
Modell-Ausgleich
Wenn das Modell in dem Modellier-Werkzeug erzeugt worden ist, muß man das Modell laufenlassen (ausführen) und "ausgleichen", um die erwünschten angemessen Verhaltensweisen zu erzeugen. Das Ausgleichen wird auf zwei Ebenen durchgeführt, der Zellpopulationsebene und der Gesamtmodellebene, und ist extrem zeit- und arbeitsaufwendig. Das Ausgleichen erfordert Eingaben und Kenntnisse, die nicht in den Wissensdiagrammen erhältlich oder darstellbar sind, da es dieses Wissen ist, das das Modell ausführbar macht. Der Ausgleichsprozeß kann helfen, Löcher und Inkonsistenzen in verfügbarer wissenschaftlicher Erkenntnis zu identifizieren.
Bevor und nachdem man das Modell laufengelassen oder ausgeführt hat, muß jede fundamentale Modelleinheit, Gruppe von fundamentalen Modelleinheiten, Ebene, Gruppe von Ebenen oder Abstraktionen, die diese Grenzen überschreiten, gegen die entsprechenden realen Größen der Information aus dem RBP überprüft werden, das die KDs einschließt. Zum Beispiel kann es sein, daß eine bestimmte Literaturstelle sich mit einem bestimmten biologischen System befaßt, das innerhalb einer bestimmten Ebene des Modells selbst beschränkt ist. Diese Ebenen-Entität kann auf Genauigkeit gegen die reale Information überprüft werden, die in der Literatur offenbart wird, wie sie in den KDs und RBPs beschrieben wird.
Ein anfängliches Zellausgleichen erfordert die Entwicklung von stabilen Zell-Pools, wenn man das Modell für jede Zellklasse laufen läßt, wobei die Zell-Pools sich auf geeigneten Ebenen unter den gegebenen Bedingungen finden. Daher müssen sich unter nicht-entzündlichen Bedingungen die Zellklassen auf eine stabile, gesunde Weise verhalten, wenn das Modell ausgeführt wird, während unter zunehmend herausfordernden Bedingungen sie zahlenmäßig entweder anwachsen oder abnehmen müssen, wie es angemessen ist, und sich auf einer vernünftigen Populationszahl oder "Sollwertpunkt" stabilisieren. Jede Zellklasse muß ausgeglichen werden, so daß die Verhältnisse zwischen den verschiedenen Zell-Kontrolleinheiten innerhalb einer Zellklasse ordnungsgemäß ablaufen und die Zell-Pool-Population angemessene, relative Zahlenwerte erreichen. Ein vernünftiges Verhalten für jede Zellpopulation muß zuerst erhalten werden, da alle Zellpopulationen miteinander in Beziehung stehen und untereinander Rückkopplung haben. Wenn geeignete Zellpopulationsverhaltensweisen für eine Zellklasse erzielt werden, wird die Chemikalienproduktion durch die Zellpopulation ebenso ausgeglichen und normalisiert, so daß eine Rückkopplung unter den gegebenen Bedingungen angemessen ist.
Mit ausgeglichenen, wohl verhaltenden Zellklassen ist der nächste Schritt die Etablierung eines Gesamtmodells, das angemessenes Verhalten aufweist. Dies beinhaltet die Bewertung der Wechselwirkungen zwischen den Zellklassen durch die Chemikalien, die sie produzieren, wenn das Modell laufengelassen wird. Auf der Grundlage des Verhaltens des gesamten Modells bei seiner Ausführung wird jede Zellklasse re-evaluiert und erneut ausgeglichen, so daß die Wechselwirkungen ein globales Gesamtverhalten erzeugen, das mit den klinischen Grundlinien oder RBPs, die entwickelt worden sind, zusammenpaßt. Dies hilft dabei, das Modellverhalten unter einer Vielzahl von Bedingungen zu testen und zu validieren.
Während jede Zellklasse erneut im Kontext des Gesamtmodells ausgeglichen wird, wird das Gesamtmodell erneut untersucht und auf einen Ausgleich angepaßt. Oft kann es sein, daß eine Zellklasse, die bereits ausgeglichen ist, erneut aufgesucht und wieder ausgeglichen werden muß, auf der Grundlage von Veränderungen in einer anderen Zellklasse und den Chemikalien, die sie erzeugt. Dieses Verfahren des Zell- und Modell-Ausgleichens ist ein stark iteratives Verfahren, das ein vernünftiges globales Modellverhalten durch Entwicklung von geeignetem Verhalten auf den untersten Ebenen in dem Modell, den Zell-Pools, bis zu den Zell-Kontrolleinheiten und den Zellklassen aufbaut.
Zum Beispiel kann das Modell eines gesunden Systems laufengelassen und modifiziert werden, bis ein ausgeglichenes und stabilisiertes System erzielt wird. Ein stabiler Zustand wird erzielt, wenn die Resultate auf jeder Ebene und mit dem RBP und den Wissensdiagrammen in Übereinstimmung stehen. Chemische Reaktionsraten, Zellpopulationswachstum, Zellpopulationsabnahme und Durchquerungsraten von Barrieren sind Beispiele für einige wenige aus vielen fundamentalen Modelleinheiten oder Sammlungen von fundamentalen Modelleinheiten, die mit dem RBP und den Wissensdiagrammen übereinstimmen müssen.
Wenn das Modell stabilisiert ist, kann ein bestimmtes System in das Modell eingeführt werden, und das Modell wird erneut ausgeglichen, um sicherzustellen, daß sich das Modell mit dem neu eingeführten System in mit der Realität übereinstimmender Weise verhält. Zum Beispiel kann zuerst ein "gesundes" Modell gebaut und ausgeglichen werden, das Bestandteile darstellt, die für einen nicht-entzündeten Zustand typisch sind. Das System ist aus Bestandteilen gemacht, die für das entzündliche System relevant sind, aber in einer gesunden, nicht-entzündlichen Weise ablaufen.
Wenn das Modell ein vernünftiges Verhalten unter einer Vielzahl von Gesundheits- und Krankheitsbedingungen aufzuweisen scheint, werden die Werte der biologischen Ausgaben re-interpretiert und auf Werte abgebildet (mapped), die mit tatsächlichen klinischen Ergebnissen korrelieren. Zum Beispiel wird eine Zahl zwischen 0 und 100, die auf eine Entzündung in einem unter der Schleimhaut liegenden Gewebe abgebildet (mapped), auf eine geeignete dimensionale Veränderung hinsichtlich der Schwellung des Gewebes kartiert. Das Modell wird dann systematisch laufengelassen und unter Verwendung eines Satzes von Matrizen getestet, auf welche Zellpopulationszahlen und Chemikalienkonzentrationen aufgezeichnet werden, zusammen mit den Eingabewerten, die Patientendaten-Krankheitsebene und mögliche Therapien definieren. Das Modell wird wiederholt laufengelassen, wobei systematisch die verschiedenen Eingabedaten verändert und die verschiedenen internen Ausgaben des Modells aufgezeichnet werden, um sicherzustellen, daß nicht nur die klinischen Ergebnisse des Modells Sinn ergeben, sondern die durch die Veränderungen von Zellpopulation und Chemikalienproduktion erzielten Ausgaben ebenso Sinn ergeben. Ein Re-Design und/oder ein erneutes Ausgleichen von bestimmten Teilen des Modells muß möglicherweise an diesem Punkt gemacht werden, um ein angemessenes Verhalten unter den verschiedenen Schlüsselsituationen von Interesse sicherzustellen.
Wenn das Modell zufriedenstellendes Verhalten unter eine Vielzahl von gesunden, kranken, Behandlungs- und Patientenbiologien erzeugt hat, kann es an gezielte Benutzer zur Untersuchung durch Experten abgegeben werden. Diese Individuen führen weitere Tests und Validierungen durch, indem sie verschiedene zusätzliche Eingabeparameter variieren, aber gewöhnlich nur die klinische Ergebnisse des Modells überprüfen, im Gegensatz zu allen der verschiedenen Zellpopulationen und Chemikalienkonzentrationen. Als ein Ergebnis dieses Testens werden Empfehlungen für endgültige Modifizierungen an dem Modell ausgesprochen. Diese Modifizierungen werden gemacht, sofern möglich und erwünscht, und das Modell ist zur Verwendung bereit.
Es wird ebenso in Erwägung gezogen, daß das Modell durch Einbau der RBP und KD in eine Datenstruktur selbst-ausgeglichen sein könnte. Die Datenstruktur würde von dem Modell nach Durchlauf und Überprüfung der Modellausgaben gegen die erwarteten akzeptablen Ergebnisse in Bezug gesetzt, die in den RBP- und KD-Datenstrukturen angezeigt sind.
Instandhaltung des Modells
Das Modell sollte instandgehalten werden, um die aktuellste Information, die für ein bestimmtes System zur Verfügung steht, widerzuspiegeln. Wenn ein neuer Zeitschriftenartikel auf Informationen hinweist, die das vorherige Modell ändern, kann das Modell aktualisiert werden, um diese Konzepte einzubauen.
Verbundene Modelle
8 zeigt ein Beispiel der Verknüpfung von zwei Modellen. In dem bestimmten gezeigten Beispiel wird ein virales Infektionsmodell 108 mit einem Basophilen-Modell 110 verknüpft. Der gezackte Rand an jedem der beiden Modelle stellt die Veränderung und Synthese der Informationen dar, die für die beiden Modelle ebenso wie die Eigenschaften des gesamten Systems, die studiert werden sollen, typisch sind. Das Verfahren zum Entwickeln der Grenzfläche 106, um es den beiden Modellen zu ermöglichen, zusammenzuarbeiten, ist ähnlich demjenigen, das oben für die Erzeugung eines einzelnen Modells dargestellt ist. Die generelle Gesamtstruktur eines jeden jeweiligen Modells wird intakt gehalten, aber die Modelle werden durch die Erzeugung von etwas verschmolzen, das als Grenzfläche zwischen den beiden Modellen angesehen werden könnte. Die Grenzfläche 106 ist im wesentlichen ein Modell der Wechselwirkung zwischen den beiden Modellen, die miteinander verbunden werden. In dem vorliegenden Beispiel wäre die Grenzfläche 106 ein Modell der viralen Infektion/Basophilen-Grenzfläche. Während die Grenzfläche 106 aus 8 als ein separates Element gezeigt wird, sollte beachtet werden, daß dies lediglich eine Darstellung ist. Tatsächlich kann es sein, daß jegliche Entitäten zwischen Modellen, die auf eine bestimmte Weise miteinander in Beziehung stehen, verändert werden müssen, um zu ermöglichen, daß die beiden Modelle zusammenarbeiten. Daher stellt die Grenzfläche 106 Veränderungen auf einer FMU und Ebenen- Grundlage dar, ebenso wie die Erzeugung von neuen FMUs und Ebenen, um die beiden Modelle miteinander zu verschmelzen.
Beispiele für verknüpfte Modelle könnten einschließen, sind aber nicht beschränkt auf Modelle von physikalischen Entitäten, die mit Modellen von anderen physikalischen Entitäten verknüpft sind, Modelle von physikalischen Entitäten, die mit Modellen von biologischen Systemen verknüpft sind, und Modelle von biologischen Systemen, die mit Modellen von anderen biologischen Systemen verknüpft sind.
Modellverwendungen
Arzneientwicklung
Das Modell stellt ein Mittel zum Sammeln, in ein dynamisches ausführbares Format, von Informationen im Hinblick auf Arzneiwirkung auf der molekularen Ebene und anderen Ebenen bereit, um vorherzusagen, was auf der Patientenebene stattfinden wird. Die Arzneibehandlung wird in das Modell hinsichtlich der Auswirkung auf bestimmte biologische Faktoren eingegeben. Zum Beispiel könnte ein antimikrobielles Mittel in dem Modell als ein Mittel zum Verringern der Bakterienbelastung um 30% beschrieben werden. Das Modell wird dann ausgeführt, und die Effekte, die dieses antimikrobielle Mittel auf die Immunsystemantwort hat, die wiederum bestimmte Organantworten beeinflussen kann, können revidiert werden. Diese Organantworten können bewirken, daß bestimmte Symptome verbleiben oder verschwinden.
Als ein zweites Beispiel betrachte man eine Arznei, wie etwa Ibuprofen, die die Konzentrationen von Prostaglandin reduziert und wiederum eine Vielzahl der entzündlichen Antworten in dem Modell beeinflußt. Das verringerte Niveau der Prostaglandinproduktion wird durch das Modell simuliert, und das Modell bestimmt bei seiner Ausführung den Effekt auf die anderen Schlüsselsysteme, wobei es letztendlich den Effekt der niedrigeren Prostaglandinkonzentrationen auf der Patientenebene ausgibt. Anhand dieser Information im Hinblick auf verringerte Konzentrationen von Prostaglandin können wertvolle Informationen über das Arzneiverhalten und -wirkung beobachtet und entdeckt werden. Die Information kann typische Werte oder Bereiche von pharmakologischen Effekten, Pharmakokinetiken für die Berechnung von Zeitplänen und Dosis-Implikationen, menschliche klinische Erfahrungen etc. ein schließen. All diese sind beim Identifizieren von Arzneien für eine bestimmte Krankheit sehr hilfreich.
Die vorliegende Erfindung kann verwendet werden, um bei der Identifizierung und frühzeitigen Beurteilung von potentiellen Targets für eine neue Arzneientwicklung zu dienen, indem es Wissenschaftlern ermöglicht wird, das Modell dazu zu verwenden, innerhalb eines vollständigeren Systems Forschungen durchzuführen, anhand dessen Beobachtungen und Hypothesen gemacht werden können, auf der Grundlage von Kenntnissen auf den subzellulären und zellulären Ebenen und ihren Wirkungen auf die klinischen Ergebnisse. Das Modell kann biologische Faktoren identifizieren, die den größten Hebel auf die klinischen Ergebnisse in der jeweiligen Krankheit haben.
Computersystem
9 stellt ein Computersystem 40 dar, auf dem die vorliegende Erfindung ausgeübt werden kann. Das Computersystem umfaßt eine CPU 10, I/O-Adapter 18, Kommunikationsadapter 34, RAM 14, ROM 16, einen User-Interface-Adapter 22, damit verbunden eine Tastatur 24, Maus 26 und Lautsprecher 28, einen Display-Adapter 36 und einen Display 38. Alle Elemente sind mit dem Bus 12 verbunden. Das gezeigte Computersystem ist lediglich beispielhaft und soll nicht beschränkend sein. Das Computersystem kann praktisch jede Größe oder Leistung haben, abhängig von den jeweiligen Komplexitäten des Modells.

Claims

Ein interaktives, computer-implementiertes System zum Modellieren von dynamischen multi-variablen biologischen Prozessen, umfassend: Eine oder mehrere Ebenen, wobei jede Ebene eine oder mehrere verknüpfbare Entitäten umfaßt, die biologische Prozesse darstellen, und wobei jede Ebene eine jeweilige Ebene biologischer Komplexität hat; und eine menschliche Schnittstelle zum Wechselwirken mit besagter einer oder mehreren Ebenen, um ein ausführbares Modell von dynamischen multi-variablen biologischen Prozessen zu erzeugen.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 1, wobei besagte eine oder mehrere Ebenen zwei oder mehrere Ebenen umfassen mit Verknüpfungen zwischen besagten Ebenen zum Navigieren von Information zwischen besagten Ebenen während der Ausführung des Modells
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 1, wobei besagte eine oder mehrere Ebenen zwei oder mehrere Ebenen umfassen mit Verknüpfungen zwischen Ebenen zum Liefern von Modellinformation an die menschliche Schnittstelle.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 1, wobei besagte Entitäten interaktive graphische Entitäten umfassen.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 4, wobei besagte interaktive graphische Entitäten Information zur Verwendung durch andere graphische Entitäten auf derselben Ebene synthetisieren.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 4, wobei besagte interaktive graphische Entitäten Information zur Verwendung durch andere graphische Entitäten auf anderen Ebenen synthetisieren.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 1, wobei besagte menschliche Schnittstelle einschließt: Einen Eingabemechanismus zum Verändern von Information, die von dem Modell verwendet wird.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 1, wobei besagte menschliche Schnittstelle einschließt: Einen Ausgabemechanismus zum Betrachten von Information aus dem Modell.
Verwendung eines interaktiven computer-implementierten Systems nach Anspruch 1, wobei besagtes System dafür verwendet wird, klinische Studien zu entwerfen.
Verwendung eines interaktiven computer-implementierten Systems nach Anspruch 1, wobei besagtes System für die Arzneientwicklung verwendet wird.
Ein Verfahren zum Erzeugen eines ausführbaren computer-implementierten Modells, umfassend: (a) Erzeugen von wenigstens einem Wissensdiagramm und einem biologischen Bezugsmuster aus einer oder mehreren Informationsquellen bezüglich biologischer Phänomene; (b) Entwickeln eines ausführbaren interaktiven Modells auf der Grundlage von besagtem Wissensdiagramm; (c) Ausführen von besagtem ausführbaren interaktiven Modell; (d) Überprüfen von besagtem interaktiven Modell gegen das biologische Bezugsmuster; (e) wenn die besagte Überprüfung eine Inkonsistenz mit dem biologischen Bezugsmuster anzeigt, Modifizieren von besagtem ausführbaren interaktiven Modell und Wiederholen der Schritte (c), (d) und (e); und (f) wenn die besagte Überprüfung eine Übereinstimmung mit dem biologischen Bezugsmuster anzeigt, Verwenden des besagten ausführbaren interaktiven Modells.
Verfahren zum Erzeugen eines ausführbaren computer-implementierten Modells nach Anspruch 11, wobei besagter Schritt der Entwicklung eines ausführbaren interaktiven Modells den Schritt des Erzeugens von einer oder mehreren ausführbaren Ebenen einschließt, wobei jede Ebene eine oder mehrere verknüpfbare Entitäten umfaßt, die einen biologischen Prozeß von besagtem biologischen Bezugsmuster darstellen, und wobei jede Ebene eine jeweilige Komplexitätsebene hat.
Verfahren zum Erzeugen eines ausführbaren computer-implementierten Modells nach Anspruch 11, wobei besagter Schritt des Erzeugens eines biologischen Bezugsmusters die Entwicklung von Wissensdiagrammen einschließt, welche biologische Prozesse darstellen.
Verfahren zum Erzeugen eines ausführbaren computer-implementierten Modells nach Anspruch 11, wobei besagter Schritt der Entwicklung eines ausführbaren interaktiven Modells den Schritt der Verknüpfung von zwei oder mehreren Modellen einschließt, die unterschiedliche biologische Systeme darstellen.
Verfahren zum Erzeugen eines ausführbaren computer-implementierten Modells nach Anspruch 11, das weiterhin den Schritt der Anwendung des besagten ausführbaren interaktiven Modells einschließt, um klinische Studien zu entwickeln.
Verfahren zum Erzeugen eines ausführbaren computer-implementierten Modells nach Anspruch 11, das weiterhin den Schritt der Anwendung des besagten ausführbaren interaktiven Modells einschließt, um Arzneien zu entwickeln.
Verfahren zum Erzeugen eines ausführbaren computer-implementierten Modells nach Anspruch 11, das weiterhin die Schritte umfaßt: Anwenden des besagten interaktiven computer-implementierten Systems, um klinische Studien zu entwerfen.
Verfahren zum Erzeugen eines ausführbaren computer-implementierten Modells nach Anspruch 11, das weiterhin die Schritte umfaßt: Anwenden des besagten interaktiven computer-implementierten Systems auf die Arzneientwicklung.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 1, das einen Speicher und einen Prozessor einschließt, wobei besagtes interaktives computer-implementiertes System weiterhin umfaßt: eine Vielzahl von biologischen Modellier-Einheiten, die in dem Speicher gespeichert werden, wobei jede biologische Modellier-Einheit hat: eine Vielzahl von Chemikalienmengen-Eingaben, wobei jede Eingabe eine Menge einer Chemikalie in einer Umgebung darstellt, die die biologische Modellier-Einheit enthält; wenigstens eine Chemikalienproduktions-Ausgabe, die eine Menge einer Chemikalie darstellt, die durch die biologische Modellier-Einheit produziert wird und die als Teil der Umgebung, die die biologische Modellier-Einheit enthält, gespeichert wird; eine Chemikalienproduktions-Funktion, die die Produktionsausgabe einer Chemikalie durch die biologische Modellier-Einheit als eine Funktion der Chemikalienmengen-Eingaben beschreibt; und wobei die Vielzahl von biologischen Modellier-Einheiten in die eine oder mehrere Ebenen organisiert sind, wobei jede Ebene eine unterschiedliche Ebene der biologischen Funktion darstellt, wobei jede biologische Modellier-Einheit auf jeder Ebene ihre Chemikalienproduktions-Ausgaben an die Umgebung liefert, die die biologische Modellier-Einheit enthält, die als ihre Chemikalienmengen-Eingabe Chemikalienmengen aus der Umgebung erhält, und wobei die Ausführung des Modells durch den Prozessor die jeweiligen Eingaben und Ausgaben von jeder der biologischen Modellier-Einheiten modifiziert.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 19, weiterhin umfassend: Eine biologische Regulator-Modellier-Einheit, die eine Regulatorfunktion darstellt, umfassend: Wenigstens eine Chemikalienmengen-Eingabe, die eine Menge einer Chemikalie in einer Umgebung darstellt, welche die biologische Regulator-Modellier-Einheit enthält; wenigstens eine Qualitätseingabe, die eine Quantität eines ersten Typs einer biologischen Modellier-Einheit in der Umgebung darstellt; und eine Regulatorfunktion, die eine Veränderung des Status des ersten Typs der biologischen Modellier-Einheit zu einem zweiten Typ einer biologischen Modellier-Einheit als eine Funktion der Chemikalienmengen-Eingabe und der Quantitätseingabe beschreibt, wobei die Ausführung des Modells durch den Prozessor jeweilige Veränderungen der Quantitäten der ersten und zweiten Typen der biologischen Modellier-Einheiten verursacht.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 19, wobei die ersten und zweiten biologischen Modellier-Einheiten erste und zweite biologische Zell-Pools darstellen, wobei jeder biologische Zell-Pool biologische Zellen eines bestimmten Typs oder biologische Zellen in einem bestimmten Zustand darstellen, wobei das Modell weiterhin umfaßt: Eine biologische Regulator-Modellier-Einheit, die eine Regulatorfunktion darstellt, umfassend: wenigstens eine Chemikalienmengen-Eingabe, die eine Menge einer Chemikalie in einer Umgebung darstellt, welche die biologische Regulator-Modellier-Einheit enthält; wenigstens eine Quantitätseingabe, die eine Quantität eines ersten Typs einer biologischen Modellier-Einheit in der Umgebung darstellt; und eine Regulator-Funktion, die eine Veränderung des Status des ersten Typs der biologischen Modellier-Einheit zu einem zweiten Typ einer biologischen Modellier-Einheit als eine Funktion der Chemikalienmengen-Eingabe und der Quantitätseingabe beschreibt, wobei die Ausführung des Modells durch den Prozessor jeweilige Veränderungen hinsichtlich der Quantitäten der ersten und zweiten Typen der biologischen Modellier-Einheiten verursacht, und die Veränderungen hinsichtlich der Quantitäten von biologischen Zellen in dem jeweiligen ersten und zweiten biologischen Zell-Pool darstellt.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 19, wobei: Die Vielzahl von biologischen Modellier-Einheiten eine Vielzahl von biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheiten sind, die in dem Speicher gespeichert sind, wobei jede biologische Zell-Pool-Modellier-Einheit eine Quantität von biologischen Zellen mit einem be stimmten biologischen Zelltyp oder einem bestimmten biologischen Zellzustand darstellt, wobei jede biologische Zelltyp-Modellier-Einheit hat: wenigstens eine Quantitätseingabe, die eine Quantität von biologischen Zellen einer ausgewählten biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheit darstellt; wobei die Ausführung des Modells durch den Prozessor bewirkt, daß die Chemikalienproduktionsfunktion jeder biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheit die Ausgabe der Menge der durch die biologische Zell-Pool-Modellier-Einheit produzierten Chemikalie modifiziert; weiterhin umfassend: eine Vielzahl von Regulator-Modellier-Einheiten, gespeichert in dem Speicher, wobei jede Regulator-Modellier-Einheit mit ausgewählten ersten und zweiten biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheiten assoziiert ist und aufweist: wenigstens eine Eingabe von entweder: Einer Menge einer Chemikalie in der Umgebung der ersten biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheit; oder einer Quantität einer biologischen Zelle in der Umgebung der ersten biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheit; und eine Regulatorfunktion, ausführbar durch den Prozessor, die den Übergang von biologischen Zellen zwischen der ersten und zweiten biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheit darstellt, indem die Quantität der biologischen Zellen, die durch die erste biologische Zell-Pool-Modellier-Einheit dargestellt werden, und die Quantität der biologischen Zellen, die durch die zweite biologische Zell-Pool-Modellier-Einheit dargestellt werden, modifiziert werden; und wobei die Ausführung des Modells durch den Prozessor bewirkt, daß jede Regulatorfunktion die Quantität von biologischen Zellen, die durch jede biologische Zell-Pool-Modellier-Einheit dargestellt werden, in dynamischer Weise modifiziert.
Interaktives computer-implementiertes System nach Anspruch 19, wobei: Die eine oder mehreren Ebenen einer Vielzahl von biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheiten entsprechen, die in dem Speicher gespeichert sind, wobei jede biologische Zell-Pool-Modellier-Einheit eine Quantität von biologischen Zellen eines bestimmten Typs biologischer Zellen oder eines bestimmten biologischen Zellzustands darstellt, wobei die Chemikalienproduktionsfunktion eine Ausgabemenge einer Chemikalie, die durch die biologischen Zellen der biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheit erzeugt wird, als eine Funktion von entweder einer Quantität von biologischen Zellen von wenigstens einer biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheit oder von einer Menge einer Chemikalie beschreibt; weiterhin umfassend: eine Vielzahl von biologischen Zell-Pool-Regulatorfunktionen, die in dem Speicher gespeichert und durch den Prozessor ausführbar sind, wobei jede biologische Zell-Pool-Regulatorfunktion die Quantitäten von biologischen Zellen reguliert, die mit ausgewählten der biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheiten assoziiert sind, in Antwort auf Eingaben, die wenigstens eine von einer Menge einer Chemikalie in einer Umgebung, enthaltend die biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheiten, oder von einer Quantität von Zellen einschließen, die durch eine biologische Zell-Pool-Modellier-Einheit dargestellt werden; eine Vielzahl von biologischen Zellklassen-Modellier-Einheiten, die in dem Speicher gespeichert sind, wobei jede biologische Zellklassen-Modellier-Einheit mit ausgewählten der biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheiten und ausgewählten der biologischen Zell-Pool-Regulatorfunktionen assoziiert sind, und die die biologischen Funktionen einer einzelnen Klasse von biologischen Zellen darstellen; eine Vielzahl von System-Modellier-Einheiten, die in dem Speicher gespeichert sind, wobei jede System-Modellier-Einheit mit ausgewählten der biologischen Zellklassen-Modellier-Einheiten assoziiert sind, und die eine koordinierte biologische Funktion eines anatomischen Systems darstellen; und wobei die Ausführung des Modells bewirkt, daß die Chemikalienproduktionsfunktionen der biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheiten die Mengen der Chemikalien, erzeugt durch die biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheiten, dynamisch modifizieren, und bewirkt, daß die biologischen Zell-Pool-Regulatorfunktionen die Quantitäten von biologischen Zellen, die durch die biologischen Zell-Pool-Modellier-Einheiten dargestellt werden, dynamisch modifizieren.