DE69616554T2 - Sialinsäure-derivate - Google Patents
Sialinsäure-derivateInfo
- Publication number
- DE69616554T2 DE69616554T2 DE69616554T DE69616554T DE69616554T2 DE 69616554 T2 DE69616554 T2 DE 69616554T2 DE 69616554 T DE69616554 T DE 69616554T DE 69616554 T DE69616554 T DE 69616554T DE 69616554 T2 DE69616554 T2 DE 69616554T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- phenyl
- alkyl group
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 606
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 471
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 163
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 101
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 93
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 74
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 60
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 59
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 56
- XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N cholestane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-LDHZKLTISA-N 0.000 claims description 56
- XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N (5alpha)-cholestane Natural products C1CC2CCCCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XIIAYQZJNBULGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 39
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 37
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 37
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims description 29
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000004755 (C2-C7) acylamino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000204 (C2-C4) acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 9
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZGDVRBVTNMQMEX-LDHZKLTISA-N cholestene group Chemical group C=C(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C ZGDVRBVTNMQMEX-LDHZKLTISA-N 0.000 claims description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 claims description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 119
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 110
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 108
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 107
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 100
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 70
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 37
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 13
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 13
- RJNGJYWAIUJHOJ-DSHIFKSRSA-N (3r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound C1CC2C[C@H](N)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 RJNGJYWAIUJHOJ-DSHIFKSRSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 12
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 10
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 10
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 6
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 5
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 4
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000650817 Homo sapiens Semaphorin-4D Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 210000002186 septum of brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical group C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 2
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006610 n-decyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000006608 n-octyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- NBYLLBXLDOPANK-UHFFFAOYSA-M silver 2-carboxyphenolate hydrate Chemical compound C1=CC=C(C(=C1)C(=O)O)[O-].O.[Ag+] NBYLLBXLDOPANK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAVSPTOJKOFMTA-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZAVSPTOJKOFMTA-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SDOFMBGMRVAJNF-VANKVMQKSA-N (2s,3s,4s,5r)-6-aminohexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound NC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO SDOFMBGMRVAJNF-VANKVMQKSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYHLMVCNPUEPI-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(O)=O OAYHLMVCNPUEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 1
- JFWQHAPICIFSGD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 JFWQHAPICIFSGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003130 Alcoholic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006725 C1-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010058009 Subacute myelo-opticoneuropathy Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940100228 acetyl coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000020701 alcoholic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- MZXXAXBMAZWFLC-UHFFFAOYSA-N carboxy hydrogen carbonate;ditert-butyl carbonate Chemical compound OC(=O)OC(O)=O.CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C MZXXAXBMAZWFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002932 cholinergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000850 deacetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neuartige Sialinsäurederivate, die für die therapeutische und/oder präventive Behandlung von verschiedenen Krankheiten eingesetzt werden, die durch die Störung cholinerger Nervenzellen verursacht wurden.
- Senile Demenz, einschließlich der Alzheimerkrankheit ist eine Krankheit mit fortgeschrittener Gedächtnisstörung oder Wahrnehmungsstörung. Bei der Krankheit wird eine auffallende Störung des cholinergen Nervensystems, das Signale von den Prosencephalon-Basalganglien zur Großhirnrinde und dem Hippocampus übermittelt, beobachtet. Diese Störung wird durch einen signifikanten Abfall an Acetylcholintransferaseaktivität (hierin später als "ChAT" abgekürzt") verursacht, weshalb man in Erwägung zieht, das Mittel, die die ChAT-Aktivität anregen, wirksame Medikamente für die therapeutische Behandlung von seniler Demenz, einschließlich der Alzheimerkrankheit sind. Zudem werden Medikamente, die solch eine Aktivität aufweisen auch als geeignete therapeutische Medikamente für eine pheriphere Nervenerkrankung in Betracht gezogen.
- Ganglioside, d. h. Sphingoglycolipide, die Sialinsäure enthalten, sind Komponenten für die Bildung von Biomembranen und in Gehirnen höherer Tiere reichlich vorhanden. In den letzten Jahren wurde über verschiedene Funktionen der Ganglioside berichtet und insbesondere wurde Augenmerk auf deren Rolle im Nervensystem gelegt, da sie beinahe immer spezifisch in Membranen von Nervensystemen vorkommen. Sialinsäure ist ein wichtiger Grundbestandteil der Ganglioside und demzufolge wurden, vom Gesichtspunkt der Beziehungen zwischen Funktionen der Ganglioside und medizinischer Anwendbarkeit verschiedene Derivate synthetisiert (Japanische ungeprüfte Patentveröffentlichungen Nrn. (Sho)55-89298/1980, (Sho)61-243096/1986, (Sho)61-282390/1986, (Sho)63-41492/1988, (Sho)63- 41494/1988, (Sho)63-63697/1988, (Sho)63-68526/1988, (Sho)64-52794/1989, (Hei)1-190693/1989 und (Hei)3-151398/1991 und WO93/10134, WO94/03469 und weitere). Einige Artikel berichten über die biologischen Aktivitäten der Derivate (Japanische ungeprüfte Patentveröffentlichungen Nrn. (Sho)62- 265229/1987, (Hei)1-93529/1989, (Hei)3-77898/1992 und (Hei)3-81287/1992 und Brain Research, 438, pp. 277-285 (1988). Jedoch sind bis heute keinerlei Derivate bekannt, die die ChAT-Aktivität ausreichend anregen. Das Dokument JP 05-092991 A beschreibt Thiosialinsäurederivate, die verwendet wurden, um senile Demenz durch Stimulation der Aktivität der Acetyl-cholintransferase zu behandeln. Die Ester enthalten eine Cholestan- oder Cholesteneinheit, die an das Schwefelatom an Position 2 gebunden ist.
- Die gegenwärtigen Erfinder haben verschiedene Forschungsarbeiten durchgeführt, um ein Medikament zur therapeutischen Behandlung der Störung des zentralen Nervensystems, wie beispielsweise seniler Demenz, einschließlich der Alzheimerkrankheit und der Störung des peripheren Nervensystems, bereitzustellen. Als Ergebnis wurde gefunden, dass Sialinsäurederivate, die einen spezifischen Typ von Amidbindung aufweisen die ChAT-Aktivität in cholinergen Nervenzellen anregen können und dementsprechend können die Derivate als Medikamente zur Verbesserung der Störung des zentralen Nervensystems, wie beispielsweise der mit seniler Demenz einhergehenden Gedächtnisstörung, einschließlich der Alzheimerkrankheit und peripheren Nervenerkrankung, wie beispielsweise diabetischer Neurophatie, eingesetzt werden.
- Die vorliegende Erfindung wurde auf beruhend auf diesen Erkenntnissen ausgeführt.
- Die vorliegende Erfindung stellt Sialinsäurederivate, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1AA) oder deren Salze sowie deren Hydrate oder Solvate, bereit:
- worin
- R¹ einen Rest einer steroiden Verbindung darstellt, jedoch nicht einen Cholestan- und einen Cholestenrest.
- R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
- R³ eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, eine Gruppe der Formel:
- [worin R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel R&sup8;O- (wori n R&sup8; eine C&sub1;-C&sub4; Alkyl gruppe darstelt, eine Phenyl gruppe oder eine Phenyl - (C&sub1;-C&sub6; Alkyl)-gruppe darstellt), Nitrogruppe, Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylaminogruppe, eine C&sub2;-C&sub8; Dialkylaminogruppe oder eine Gruppe der Formel R&sup9;O-CO- (worin R&sup9; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)-gruppe darstellt) und 1 eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt]; eine Gruppe R¹&sup0;O(CH&sub2;)m (worin R¹&sup0; ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe; eine Phenylgruppe, die optional eine oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe; oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)-gruppe darstellt, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe und m eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 aufweist); oder eine Gruppe (R¹¹)(R¹²)N(CH&sub2;)n [worin R¹² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe repräsentiert und R¹² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine C&sub2;-C7 Acylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonylgruppe; Phenylsulfonylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe; oder eine Gruppe R¹³C-CO- darstellt (wori n R¹³ eine C&sub1;-C&sub4; Alkyl gruppe, Phenyl gruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)-gruppe steht), und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 repräsentiert],
- R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe repräsentiert.
- R&sup5; eine Gruppe von R¹&sup4;O- (worin R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;- C&sub7; Acyl gruppe darstelt) oder eine Gruppe von R¹&sup5;NH repräsenti ert [wori n R¹&sup5; eine C&sub2;-C&sub7; -Acylgruppe, eine Gruppe von R¹&sup6;O(CH&sub2;)p-CO-(worin R¹&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, Phenylgruppe oder eine Phenyl- (C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt und p eine ganze Zahl zwischen 0 bis 4 repräsentiert), eine C&sub7;-C&sub1;&sub1; Aroylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe oder einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Al- kyl)carbonylgruppe mit wahlweise einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe], und
- X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom darstellt.
- Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung werden ebenfalls Sialinsäurederivate bereitgestellt, die durch die nachfolgende allgemeine Formel (1BB) oder deren Salze, sowie deren Hydrate oder Solvate dargestellt werden:
- worin R¹&sup0;¹ einen Rest einer sterioden Verbindung darstellt,
- R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
- R¹&sup0;³ eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, eine Gruppe von:
- repräsentiert, [worin R¹&sup0;&sup5; und R¹&sup0;&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, eine Gruppe von R¹&sup0;&sup8;O- (worin Rloaeine C&sub1;-C&sub4; Alkyl gruppe, Phenyl gruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt), eine Nitrogruppe, Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylaminogruppe, eine C&sub2;-C&sub8; Dialkylaminogruppe oder eine Gruppe R¹&sup0;&sup9;O-CO- (worin R¹&sup0;&sup9; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, Phenylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt) und 1 eine ganze Zahl von 0 bis 6 darstellt], eine Gruppe R¹¹&sup0;(CH&sub2;)m (worin R¹¹&sup0; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, Phenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-Ca Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe oder einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxyl gruppe und meine ganze Zahl von 2 bis 6 darstelt); oder eine Gruppe der Formel (R¹¹¹)(R¹¹²)N(CH&sub2;)n [worin R¹¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe darstellt, R¹¹² stellt ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;- C&sub4;-Alkyl gruppe, eine C&sub2;-C&sub7;-Acyl gruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sul fonyl gruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;- Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxyl gruppe oder eine Gruppe der Formel R¹¹³O-CO- (worin R¹¹³ eine C&sub1;-Ca Alkyl gruppe, eine Phenyl gruppe oder eine Phenyl - (C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 repräsentiert].
- R¹&sup0;¹ repräsentiert ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub1;-Acylgruppe,
- R¹&sup0;&sup5; stellt eine Gruppe von R¹¹¹O- dar (wori n R¹¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe repräsentiert) oder eine Gruppe R¹¹&sup5;NH- [worin R¹¹&sup5; eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe, eine Gruppe R¹¹&sup6;O(CH&sub2;)p-CO- darstellt (worin R¹¹&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, Phenylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt und p eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert), eine C&sub7;-C&sub1;&sub1; Aroylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)carbonylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und einer Carboxylgruppe
- X stellt ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom dar, und
- Y'stellt eine Gruppe -(CH&sub2;)q-CH(R¹²&sup0;(CH&sub2;)r- dar [worin R¹²&sup0; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, einer C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe, einer Gruppe R¹²¹-O-CO-NH (worin R¹²¹ eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe darstellt), und eine Gruppe R¹²²-O-CO- (worin R¹²² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)gruppe darstellt); eine C&sub7;-C&sub1;&sub1; Aroylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe; eine Phenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe oder einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)gruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe und q und r unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 repräsentieren]; oder eine Gruppe
- [worin Z ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyloxy)gruppe, ein Halogenatom, Hydroxyl gruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, eine C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe oder eine Gruppe R¹²³-O-CO- (worin R¹²³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe und s und t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellen].
- Gemäß weiterer Aspekte der vorliegenden Erfindung werden Medikamente bereitgestellt, die eine Substanz enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den oben erwähnten Sialinsäurederivaten und deren Salzen, sowie deren Hydrate und Solvate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die als wirksamen Bestandteil eine Substanz enthalten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den oben erwähnten Sialinsäurederivaten und deren Salze, sowie deren Hydrate und Solvate zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Carrier. Als bevorzugte Aspekte der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die für die präventive und/oder therapeutische Behandlung der Demenz, Gedächtnisstörung oder den, die Krankheit begleitenden Symptomen eingesetzt werden; und pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von peripheren Nervenerkrankungen eingesetzt werden. Zudem wird entsprechend weiterer Aspekte der vorliegenden Erfindung eine Anwendung einer Substanz als wirksamer Bestandteil, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den oben erwähnten Sialinderivaten und deren Sal zen, sowi e einem Hydrat und einem Sol vat für di e Herstellung der oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt; und die Anwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung für die präventive und/oder therapeutische Behandlung der Demenz, Gedächtnisstörung oder den, die besagte Krankheit begleitenden Symptomen oder peripherer Nervenerkrankung, umfassend den Schritt der Verabreichung einer präventiven und/oder therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem oben erwähnten Sialinsäurederivat und dessen Salz, sowie einem Hydrat und einem Solvat an einen Patienten.
- Der erste Aspekt der Sialinsäurederivate der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die, durch die oben erwähnte allgemeine Formel (1AA) dargestellten Verbindungen. Gemäß der oben erwähnten allgemeinen Formel (1AA) si nd di e Atome und funkti onel 1 en Gruppen in R¹ bis R¹&sup6; wie oben definiert und die von R¹&sup7; bis R²&sup0;, die in der Definition von Rt wie später erklärt, mit eingebunden sind, werden unten gesondert veranschaulicht.
- Beispiele der C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe umfassen zum Beispiel die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, t- Butylgruppe, n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, n-Heptylgruppe, n- Octylgruppe, n-Nonylgruppe, n-Decylgruppe, die 1,5-Dimethylhexylgruppe und Ähnliche. Beispiele für eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe umfassen die, mit den oben erwähnten C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppen veranschaulichten C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppen. Beispiele für eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe umfassen die mit den bereits erwähnten C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppen veranschaulichten C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppen. Beispiele einer C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe umfassen die mit den bereits erwähnten C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppen veranschaulichten C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppen.
- Beispiele für C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxygruppen umfassen zum Beispiel die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, i-Propoxygruppe, n- Butoxygruppe, n-Hexyloxygruppe, n-Octyloxygruppe, n-Decyloxygruppe und ähnliche. Beispiele für C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe umfassen die mit den bereits erwähnten C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxygruppen veranschaulichten C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppen. Beispiele für das Halogenatom umfassen zum Beispiel das Fluoratom, Chloratom, Bromatom und ähnliche. Beispiele für eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe umfassen, zum Beispiel die Benzylgruppe, Phenethylgruppe und ähnliche. Beispiele für eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe umfassen zum Beispiel die Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Valerylgruppe, Benzoylgruppe und ähnliche. Beispiele für die C&sub2;-C&sub4; Acylgruppe umfassen die mit den bereits erwähnten C&sub2;-C&sub7; Acylgruppen veranschaulichten C&sub2;-C&sub4; Acylgruppen.
- Beispiele für eine C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonylgruppe umfassen zum Beispiel die Methylsulfonyhgruppe, Ethylsulfonylgruppe, n-Propylsulfonylgruppe, n-Butylsulfonylgruppe und ähnliche. Beispiele für eine C&sub1;-C&sub4; Alkylaminogruppe umfassen zum Beispiel die Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Butylaminogruppe und ähnliche. Beispiele für eine C&sub2;-C&sub4; Dialkylaminogruppe umfassen zum Beispiel die Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Dibutylaminogruppe und ähnliche. Beispiele für eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Aroylgruppe umfassen zum Beispiel die Benzoylgruppe, Toluoylgruppe, Naphthoylgruppe und ähnliche. Beispiele für eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; alkyl)carbonylgruppe umfassen zum Beispiel die Benzylcarbonylgruppe, Phenylethyicarbonylgruppe, Phenylpropylcarbonylgruppe und ähnliche. Beispiele für eine C&sub2;-C&sub1;&sub1;- Alkenylgruppe umfassen zum Beispiel die Vinylgruppe, Allylgruppe, Butenylgruppe, Pentenylgruppe, Hexenylgruppe und ähnliche. Beispiele für einen 1,3-Dioxolanrest umfassen zum Beispiel Gruppen von:
- worin q eine ganze Zahl von 1 bis 4 repräsentiert.
- Gruppen, die in den oben erwähnten Gruppen nicht spezifisch aufgeführt sind, können durch eine geeignete Kombination der bereits erwähnten Atome und funktionellen Gruppen ausgewählt werden oder basieren auf der allgemeinen Kenntnis der Fachleute.
- So, wie der Rest einer sterioden Verbindung in der oben erwähnten allgemeinen Formel (1AA) durch R¹ definiert ist, umfasst ein Beispiel den Rest einer sterioden Verbindung, jedoch keinen Cholestanrest oder Cholestenrest, der durch die folgende Gruppe repräsentiert wird:
- worin die Konfiguration an Position 3 des Steriodskelettes entweder α oder β ist, die Ringe A, B, C und D unabhängig voneinander einen gesättigten Ring, einen teilweise gesättigten Ring oder einen ungesättigten Ring darstellen und die Ringe A, B, C und D unabhängig voneinander einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3- Dioxolanrest, einer Gruppe -COOR¹&sup7; (worin R¹&sup7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)gruppe darstellt) und eine Gruppe CONR¹&sup8;R¹&sup9; (worin R¹&sup6; und R¹&sup9; unabhängig voreinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt); eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe -COOR¹&sup7; (worin R¹&sup7; dieselbe Bedeutung wie oben definiert, hat) und eine Gruppe -CONRIBRIs (worin R¹&sup8; und R¹&sup9; dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben); ein Halogenatom; eine Oxogruppe; einen 1,3-Dioxolanrest; eine Gruppe -COOR²&sup0; (worin R²&sup0; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl- (C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt; und eine Gruppe -COONR²¹R²² (worin R²¹ und R²² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe) darstellen).
- Von diesen Resten sterioider Verbindungen, sind bevorzugt die Reste von sterioiden Verbindungen eingeschlossen, ausgenommen Cholestanrest, dargestellt durch eine Gruppe:
- worin die Konfiguration an der Position 3 des Steriodskelettes entweder α oder β ist, R²³ ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, eine Gruppe - COOR²&sup4; (wori n R²&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkyl gruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt) repräsentiert, und eine Gruppe - CONR²&sup5;R²&sup6; (wori n R²&sup5; und R²&sup6; unabhängi g voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)-gruppe darstellen); eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe -COOR²&sup4; (worin R²&sup4; dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat) und eine Gruppe -CONR²&sup5;R²&sup6; (worin R²&sup5; und R²&sup6; dieselben Bedeutungen wie oben definiert, aufweisen); eine C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe; eine Hydroxylgruppe; Oxogruppe; ein 1,3-Dioxolanrest; eine Gruppe -COOR²&sup7; (worin R²&sup7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, darstellt); oder eine Gruppe -CONR²&sup8;R²&sup9; (worin R²&sup8; und R²&sup9; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellen; und
- Y eine Gruppe repräsentiert von:
- worin q eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt.
- Des weiteren umfassen die besonders bevorzugten Gruppen die Reste von sterioden Verbindungen, ausgenommen Cholestanrest, die durch eine Gruppe von
- repräsentiert werden, worin die Konfiguration an Position 3 des Steriodgerüsts entweder α oder β ist, R²³ eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl gruppe darstel 1 t, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, eine Gruppe -COOR²&sup4; (worin R²&sup4; dieselbe Bedeutung wie oben definiert hat) und eine Gruppe -CONR²&sup5;R²&sup5; (wori n R²&sup5; und R²&sup6; dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben); oder eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe -COOR²&sup4; (worin R²&sup4; dieselbe Bedeutung wie oben definiert, hat) und eine Gruppe -CONR²&sup5;R²&sup6; (worin R²&sup5; und R²&sup6; dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben), und Y dieselbe Bedeutung hat, wie oben definiert.
- Ein Wasserstoffatom wird für R² besonders bevorzugt. Für R³ wird eine C&sub1;-C&sub6; Alkyl gruppe oder eine Gruppe 06H5- (CH&sub2;)1- (wori n 1 eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt) bevorzugt, und eine C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe besonders bevorzugt ist. Ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe wird für R4 bevorzugt wobei das Wasserstoffatom besonders bevorzugt ist. Als R&sup5; wird eine Gruppe R¹&sup4;O- (worin R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstel 1 t) oder eine Gruppe R¹&sup5;NH- [wori n R¹&sup5; eine C&sub2;-C&sub7; Acyl gruppe oder eine Gruppe R¹&sup6;O(CH&sub2;)p-CO- (worin R¹&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt und p eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert) oder eine C&sub7;-C&sub1;&sub1; Aroylgruppe bevorzugt. Ei ne Gruppe R¹&sup4;O- (wori n R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt) oder eine Gruppe R¹&sup5;NH- (wori n R¹&sup5; eine C&sub2;-C&sub4; Acyl gruppe darstellt) sind besonders bevorzugt und eine Gruppe R¹&sup5;NH- (worin R¹&sup5; eine Aceytlgruppe darstellt) ist ganz besonders bevorzugt. Ein Sauerstoffatom ist als X besonders bevorzugt.
- Spezifische Beispiele von bevorzugten Verbindungen die durch die oben erwähnte allgemeine Formel (1AA) dargestellt werden sind in den unten angegebenen Tabellen 1AA, 2AA, 3AA, 4AA, 5AA und 6AA aufgeführt. Darunter umfassen die besonders bevorzugten Verbindungen zum Beispiel:
- 3β-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2- nonylopyranosonyl)amino]-24-hydroxy-5β-cholan (das β-Isomer der Verbindung Nr. 4 in Tabelle 1AA);
- 3α-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2- nonylopyranosonyl)amino]-6-ketocholestan (α- Isomer der Verb indung Nr. 61 in Tabelle 1AA); und
- Methyl-3α-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonylopyranosonyl)amino]-5β-cholanat (α-Isomer der Verbindung Nr. 55 in Tabelle lAA).
- Der zweite Aspekt der Sialinsäurederivate der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf die, durch die allgemeine Formel (1BB) dargestellten Verbindungen. Die in der allgemeinen Formel (1BB) definierten Gruppen werden erklärt.
- Beispiele für eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe umfassen zum Beispiel die Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, t-Butylgruppe, n-Pentylgruppe, n-Hexylgruppe, n-Heptylgruppe, n- Octylgruppe, n-Nonylgruppe, n-Decylgruppe, 1,5-Dimethylhexylgruppe und ähnliche. Beispiele für eine C&sub1;-C&sub6; Alkyl gruppe umfassen die mit den bereits erwähnten C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppen veranschaulichten C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppen. Beispiele für eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe umfassen die mit den bereits erwähnten C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppen veranschaulichten C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppen. Beispiele für eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe umfassen die mit den bereits erwähnten C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppen veranschaulichten C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppen.
- Beispiele für eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxygruppe umfassen zum Beispiel die Methoxygruppe, Ethoxygruppe, n-Propoxygruppe, i-Propoxygruppe, n- Butoxygruppe, n-Hexyloxygruppe, n-Octyloxygruppe, n-Decyloxygruppe und ähnliche. Beispiele einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe umfassen die mit den bereits erwähnten C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxygruppen veranschaulichten C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppen. Beispiele einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkoxygruppe umfassen die Benzyloxygruppe, Phenethyloxygruppe und ähnliche. Beispiele einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe umfassen die Benzylgruppe, Phenylethylgruppe und ähnliche. Beispiele für ein Halogenatom umfassen zum Beispiel das Fluoratom, Chloratom, Bromatom und ähnliche.
- Beispiele einer C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe umfassen die Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butyrylgruppe, Valerylgruppe, Benzoylgruppe und ähnliche. Beispiele einer C&sub2;-C&sub4; Acylgruppe umfassen die mit den bereits erwähnten C&sub2;-C&sub7; Acyl gruppen veranschaulichten C&sub2;-C&sub4; Acyl gruppen. Beispiel e einer C&sub1;- C&sub4; Alkylsulfonylgruppe umfassen zum Beispiel die Methylsulfonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe, n-Propylsulfonylgruppe, n-Butylsulfonylgruppe und ähnliche. Beispiele einer C&sub1;-C&sub4; Alkylaminogruppe umfassen die Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Butylaminogruppe und ähnliche. Beispiele einer C&sub2;-C&sub8; Dialkylaminogruppe umfassen zum Beispiel die Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Dibutylaminogruppe und ähnliche.
- Beispiele einer C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe umfassen die Acetylaminogruppe, Propionylaminogruppe und ähnliche. Beispiele einer C&sub7;-C&sub1;&sub1; Aroylgruppe umfassen die Benzoylgruppe, Toluoylgruppe, Naphthoylgruppe und ähnliche. Beispiele für eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)carbonylgruppe umfassen die Benzylcarbonylgruppe, Phenylethylcarbonylgruppe, Phenylpropylcarbonylgruppe und ähnliche. Beispiele einer C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe umfassen die Vinylgruppe, Allylgruppe, Butenylgruppe, Pentenylgruppe, Hexenylgruppe und ähnliche. Beispiele für Gruppen von 1,3-Dioxolanresten von
- worin q eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und ähnliche.
- Gruppen, die in den oben erwähnten Gruppen nicht explizit aufgeführt sind können durch geeignete Kombination der bereits erwähnten Atome und funktionellen Gruppen ausgewählt werden oder basieren auf der allgemeinen Kenntnis der Fachleute.
- So wie der Rest einer steroiden Verbindung in der oben erwähnten allgemeinen Formel (18B) durch R¹&sup0;¹ definiert ist, umfasst ein bevorzugtes Beispiel den Rest einer steroiden Verbindung, repräsentiert durch eine Gruppe:
- wobei die Konfiguration an Position 3 des Steroidgerüstes entweder α oder β ist, die Ringe A, B, C und D unabhängig voneinander einen gesättigten Ring, einen partiell gesättigten Ring oder einen ungesättigten Ring repräsentieren und die Ringe A, B, C und D unabhängig voneinander einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxygruppe; Hydroxylgruppe; einer C&sub1;- C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-Ca Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe -COOR¹²&sup4; (worin R¹²&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe darstellt) und eine Gruppe -CONRIZSRIZS (worin R¹²&sup5; und R¹²&sup6; unabhängi g voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Al kyl gruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Al kyl)gruppe darstellen); eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkyl gruppe, einem Hal ogenatom, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe -COOR¹²&sup4; (wori n R¹²&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkyl gruppe oder eine Phenyl- (C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe darstellt) und eine Gruppe -CONR¹²&sup5;R¹²&sup6; (worin R¹²&sup7; und R¹²&sup6; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellen); ein Halogenatom " Oxogruppe; einen 1,3 - Dioxolanrest; eine Gruppe -COOR¹²¹ (worin R¹²¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe darstel 1 t); und eine Gruppe -CONR¹²&sup8;R¹²&sup9; (wori n Rlza und R¹²&sup9; unabhängi g voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;- C&sub3; Alkylgruppe darstellen).
- Ein weiteres bevorzugtes Beispiel umfasst den Rest einer steroiden Verbindung, die durch eine Gruppe:
- dargestellt wird, wobei die Konfiguration an Position 3 des Steroidgerüstes entweder α oder β ist, die unterbrochene Linie keine Bindung oder eine Einfachbindung repräsentiert und R¹³&sup0; ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3- Dioxolanrest, einer Gruppe -COOR¹³¹ (worin R¹³¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)gruppe darstellt) und eine Gruppe -CONR¹³²R¹³³ (wori n R¹³² und R¹³³ unabhängi g voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellen); eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einen 1,3-Di oxol anrest, eine Gruppe -COOR¹³¹ (worin R¹³¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)gruppe darstelt) und eine Gruppe -CONR¹³²R¹³³ (wori n R¹³² und R¹³³ unabhängi g voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;- C&sub3; Alkylgruppe darstellen); eine C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe; Hydroxylgruppe; Oxogruppe; einen 1,3- Di oxol anrest; eine Gruppe -COOR¹³&sup4; (wori n R¹³&sup4; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstel 1 t); oder eine Gruppe -CONR¹³&sup5;R¹³&sup6; (wori n R¹³&sup5; und R¹³&sup6; unabhängi g voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl- (C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe darstellen).
- Ein ganz besonders bevorzugtes Beispiel umfasst den Rest einer steroiden Verbindung, der durch eine Gruppe
- dargestellt wird, wobei die Konfigurat ion an Position 3 des Steroidgerüstes entweder α oder β ist, die unterbrochene Linie keine Bindung oder eine Einfachbindung repräsentiert und R¹³&sup0; eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe ist, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe - COOR¹³¹ (wori n R¹³¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkyl gruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe darstel 1 t) und eine Gruppe -CONR¹³²R¹³³ (wori n R¹³² und R¹³³ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellen); oder eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe -COOR¹³¹ (worin R¹³¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)gruppe darstellt) und eine Gruppe -CONR¹³²R¹³³ (wori n R¹³² und R¹³³ unabhängi g voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellen).
- Ein Wasserstoffatom ist als R¹&sup0;² ganz besonders bevorzugt. Als R¹&sup0;³ wird eine C&sub1;-C&sub6; Alkyl gruppe oder eine Gruppe C&sub6;H&sub5;-(CH&sub2;)&sub1; (wori n 1 eine ganze Zahl von 0 bis 3 repräsentiert) bevorzugt, wobei eine C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe ganz besonders bevorzugt ist. Ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub4; Acylgruppe ist als R¹&sup0;&sup4; bevorzugt. Weitere bevorzugte Beispiele umfassen ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe und das ganz besonders bevorzugte Beispiel umfasst ein Wasserstoffatom. Als R¹&sup0;&sup5; wird eine Gruppe R¹¹&sup4;O- (worin R¹¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt) oder eine Gruppe R¹¹&sup5;NH- [wori n R¹¹&sup5; eine C&sub2;-C&sub4; Acyl gruppe oder eine Gruppe R¹¹&sup6;O(CH&sub2;)p-CO- (worin R¹¹&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)gruppe oder eine C&sub7;-Cn Aroylgruppe darstellt und p eine ganze Zahl von 0 bis 4 repräsentiert) darstellt] bevorzugt und weitere bevorzugte Beispiele umfassen eine Gruppe R¹&sup4;&sup0;- (worin 8114 ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Gruppe R¹¹&sup5;NH- (worin R¹¹&sup5; eine C&sub2;-C&sub4; Acylgruppe darstellt) und das ganz besonders bevorzugte Beispiel umfasst eine Gruppe R¹¹&sup5;NH- (worin R¹¹&sup5; eine Acetylgruppe darstellt). Ein Sauerstoffatom wird als X ganz besonders bevorzugt
- Bevorzugte Beispiele für Y' umfasst eine Gruppe, die durch die folgende Formel repräsentiert wird:
- (CH&sub2;)q-CH(R¹²&sup0;)(CH&sub2;)r [wori n R¹²&sup0; ein Wasserstoffatom: eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Aminogruppe, einer C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe, einer Gruppe R¹²¹- O-CO-NH- (wori n R¹²¹ eine C&sub1;-C&sub6; Alkyl gruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe darstellt) und eine Gruppe R¹²²-O-CO- (worin R¹²² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt); eine C&sub7;-C&sub1;&sub1; Aroylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe und einer Carboxylgruppe; eine Phenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl)gruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Ca-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe und q und r repräsentieren unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3]; oder eine Gruppe, die durch die nachfolgende Formel dargestellt wird:
- worin Z ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, eine C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe oder eine Gruppe R¹²³-O-CO- (worin R¹²³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe) darstellt und s und t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 repräsentieren. Die ganz besonders bevorzugten Beispiele umfassen eine Gruppe, die durch die nachfolgende Formel dargestellt wird: (CH&sub2;)Q-CH(R¹²&sup0;)-(CH&sub2;)r [worin R¹²&sup0; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Aminogruppe, einer C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe, einer Gruppe R¹²¹-O- CO-NH (worin R¹²¹ eine C&sub1;-C&sub6; Alkyl gruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe) repräsentieren und eine Gruppe R¹²²-O-CO- (worin R¹²² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellen; oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyloxy)gruppe und einer Hydroxylgruppe und q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 repräsentieren]; oder eine Gruppe, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
- worin Z ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, eine C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe oder eine Gruppe R¹²³-O-CO- (worin R¹²³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellen) und s und t unabhängig voneinander 0 oder 1 repräsentieren.
- Spezifische Beispiele bevorzugter Verbindungen, die durch die oben erwähnte allgemeine Formel (1BB) dargestellt werden, sind in den unten aufgeführten Tabellen 1BB, 2BB, 3BB, 4BB, 5BB und 6BB aufgelistet. Darunter umfassen die ganz besonders bevorzugten Verbindungen:
- 3α-[N-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonylopyranosony])]-D-serylamino]cholestan (Verbindung Nr. 4 in Tabelle 1BB, worin die Konfigurat ion an Position 3 des Cholestans α ist und die Konfiguration des Serinrestes D ist);
- 3α-[N-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonylopyranosonyl)]-O-benzyl-D-serylamino]cholestan (Verbindung Nr. 12 in Tabelle 1BB, worin die Konfiguration an Position 3 des Cholestans α ist und die Konfiguration des Serinrestes D ist);
- 3α-[N-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl]-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonylopyranosonyl)]-L-serylamino]cholestan (Verbindung Nr. 4 in Tabelle 1BB, worin die Konfiguration an Position 3 des Cholestans α ist und die Konfiguration des Serinrestes L ist);
- 3α-[N-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonylopyranosonyl)]-O-benzyl-L-serylamino]cholestan (Verbindung Nr. 12 in Tabelle 1BB, worin die Konfiguration an Position 3 des Cholestans α ist und die Konfiguration des Serinrestes L ist);
- 3α-[N-[Nα-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonylopyranosonyl)]-L-lysylamino]cholestan (Verbindung Nr. 14 in Tabele 1BB, worin die Konfiguration an Position 3 des Chol estans α ist und die Konfiguration des Lysinrestes L ist);
- 3α-[N-[Na-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonylopyranosonyl)]-NE-benzyloxycarbonyl-L-lysylamino]cholestan (Verbindung Nr. 16 in Tabelle 1BB, worin die Konfiguration an Position 3 des Cholestans α ist und die Konfiguration des Lysinrestes L ist);
- 3α-[N-(N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonylopyranosonyl)]-L-asparagylamino]cholestan (Verbindung Nr. 24 in Tabelle 1BB, worin die Konfiguration an Position 3 des Cholestans α ist und die Konfiguration des Asparaginrestes L ist);
- 3α-[N-[4-[N-(5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-2-O- methyl-α-D-glycero-D-galacto-2- nonylopyranosonyl)amino]benzoyl]amino]cholestan (Verbindung Nr. 59 in Tabelle 16 W worin die Konfiguration an Position 3 des Cholestans α ist);
- 3α-[N-[4-(N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonylopyranosonyl)amino]benzoyl]amino]cholestan (Verbindung Nr. 60 in Tabelle 1BB, worin die Konfiguration an Position 3 des Cholestans α ist):
- 3α-[N-[2-Acetamido-4-[N-(5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-
- nonylopyranosonyl)amino]benzoyl]amino]cholestan (Verbindung Nr. 69 in Tabelle 1BB, worin die Konfiguration an Position 3 des Cholestans α ist); und
- 3α-[N-(3-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonylopyranosoriyl)amino]propionyl]amino]cholestan (Verbindung Nr. 22 in Tabelle 1BB, worin die Konfiguration an Position 3 des Cholestans α ist). Tabelle -1AA (Fortsetzung) Tabelle -1AA (Fortsetzung) Tabelle -1AA (Fortsetzung) Tabelle -1AA (Fortsetzung) Tabelle -1AA (Fortsetzung) Tabelle -1AA (Fortsetzung) Tabelle -1AA (Fortsetzung) Tabelle -1AA (Fortsetzung) Tabelle -1AA (Fortsetzung) Tabelle -2AA Tabelle -2AA (Fortsetzung) Tabelle -2AA (Fortsetzung) Tabelle -2AA (Fortsetzung) Tabelle -2AA (Fortsetzung) Tabelle -3AA Tabelle -3AA (Fortsetzung) Tabelle -3AA (Fortsetzung) Tabelle -3AA (Fortsetzung) Tabelle -3AA (Fortsetzung) Tabelle -3AA (Fortsetzung) Tabelle -4AA Tabelle -4AA (Fortsetzung) Tabelle -4AA (Fortsetzung) Tabelle -4AA (Fortsetzung) Tabelle -4AA (Fortsetzung) Tabelle -4AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -5AA (Fortsetzung) Tabelle -6AA Tabelle -6AA (Fortsetzung) Tabelle -6AA (Fortsetzung) Tabelle 5AA (Fortsetzung) Tabelle -6AA (Fortsetzung) Tabelle -6AA (Fortsetzung) Tabelle -6AA (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -1BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB(Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB(Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -2BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -3BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -4BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -5BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung) Tabelle -6BB (Fortsetzung)
- Salze, die mit der Carboxylgruppe der durch die allgemeine Formeln (1AA) und (1BB) wiedergegebenen Verbindung gebildet werden, können vorzugsweise pharmazeutisch akzeptable Salze sein. Beispiele umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz; ein Ammoniumsalz oder Salze mit organischen Aminverbindungen, wie beispielsweise Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N,N-bis(hydroxyethyl)piperazin, 2- Amino-2-methyl-1-propanol, Ethanolamin, N-Methylglucamin oder L- Glucamin.
- Salze, die mit der Aminogruppe der durch die allgemeinen Formeln (1AA) und (1BB) dargestellten Verbindung können vorzugsweise pharmazeutisch zulässige Salze sein. Beispiele umfassen anorganische Salze, wie beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat; Salze organischer Säuren, wie beispielsweise Oxalat, Maleat, Fumarat, Lactat, Malat, Citrate, Tartrat, Benzoat, Methansulfonat oder Camphersulfonat.
- Die durch die allgemeinen Formeln (1AA) und (1BB) dargestellten Verbindungen und deren Salze können in Form von Hydraten oder Solvaten vorhanden sein und solche Hydrate und Solvate fallen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Beispiele eines Lösungsmittels, das das Solvat bildet umfasst Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Ethylacetat und ähnliche.
- Die durch die allgemeinen Formeln (1AA) und (1BB) dargestellten Verbindungen weisen asymmetrische Kohlenstoffatome auf und dementsprechend können eine Menge an optischen Isomeren und Diastereoisomeren existieren. Es sollte verstanden werden, dass solche Isomere ebenfalls in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
- Die durch die allgemeine Formel (1AA) dargestellten Verbindungen können gemäß der unten erklärten Verfahren hergestellt werden.
- 1. Verbindungen, der allgemeinen Formel (1AA), worin R&sup5; eine Gruppe CH&sub3;- CO-NH- ist.
- (a) Verfahren zur Herstellung von a-Isomeren an Position 2 der Sialinsäure.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln besitzen R¹, R² und R³ dieselbe Bedeutungen, wie jene in der allgemeinen Formel (1AA) definierten und R4' stellt eine C&sub2;-C&sub7;- Gruppe dar.
- Eine Verbindung der Formel (2AA) wird zunächst mit einer Verbindung der Formel (3AA) [Schritt (1AA)] umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA-α-a) zu erhalten und dann wird das Produkt nachfolgend der Deacylierung durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid ausgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA-α-b) [Schritt (2AA)] herzustellen.
- Der Schritt (1AA) kann durch Umsetzen von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten eines Esters einer Chlorcarbonsäure, wie beispielsweise Isobutylchlorcarbonat mit 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten eines tertiären Amins, wie beispielsweise N-Methylmorpholin oder Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dichlormethan oder Dichlorethan bei einer Temperatur im Bereich von - 50ºC bis 50ºC, vorzugsweise von -20ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um ein gemischtes Säureanhydrid, dass der Verbindung der Formel (2AA) entspricht zu erhalten und anschließend behandeln des Produktes mit 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (3AA) oder einem Salz der Verbindung der Formel (3AA), wie beispielsweise Hydrochlorid zusammen mit einem äquimolaren tertiären Amin bei einer Temperatur im Bereich von - 50ºC bis 50ºC, vorzugsweise von -20ºC bis Raumtemperatur.
- Alternativ kann der Schritt (1AA) durch Umsetzen von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten eines Chlorids, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid mit 0,9 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 10 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Pyridin in einem Lösemittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dichlormethan oder Dichlorethan bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis 50ºC, vorzugsweise von -20ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um ein Säurechlorid zu erhalten, dass einer Verbindung der Formel (2AA) entspricht und anschließend behandeln des Produktes mit 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (3AA) oder einem Salz der Verbindung der Formel (3AA), wie beispielsweise einem Hydrochlorid zusammen mit einem äquimolaren tertiären Amin bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis 50ºC, vorzugsweise von -20ºC bis Raumtemperatur. Arbeitsvorgänge für die Reaktionen und Reaktionen per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.
- Der Schritt (2AA) kann unter Einsatz von 0,05 bis 5,0 Äquivalenten, vorzugswei se 0,1 bis 2, 0 Äquival enten Alkoxidin einem Lösungsmit tel, wie beispielsweise Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für die Reaktionen und Reaktionen per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln besitzen R¹, R², R³ und R&sup4; dieselben Bedeutungen wie jene oben definierten und M repräsentiert ein Alkalimetall.
- Eine Verbindung der Formel (4AA) wird zunächst mit einem Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid umgesetzt und das Produkt anschließend der Hydrolyse ausgesetzt, um eine Verbindung der Formel (5AA) [Schri tt (3AA)] zu bi 1 den. Das Produkt wird anschließend acetyliert, um eine Verbindung der Formel (6AA) [Schritt (4AA)] auszubilden und schrittweise mit einer Verbindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA-α-a-1)[Schritt (5AA)] zu bilden und anschließend das Produkt der Deacylierung durch Umsetzen mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid unterzogen, um eine Verbindung der Formel (1AA-α-b-1) [Schritt (6AA)] zu erhalten.
- Der Schritt (3AA) kann unter Einsatz von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser, Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Der Schritt (4AA) kann durch Einsatz von 4,0 bis 200 Äquivalenten, vorzugsweise 4, 4 bis 100 Äquivalenten eines Säureanhydrides, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid oder einem Säurechlorid, wie beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Valerylchlorid oder Benzoylchlorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Für die Reaktion wird das Vorhandensein von 0,1 bis 1,0 Äquivalenten, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin in einem Reaktionssystem bevorzugt, um eine höhere Ausbeute zu erreichen. Arbeitsvorgänge für die Reaktionen und Reaktionen per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (5AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden. Der Schritt (6AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- (b) Herstellungsverfahren, worin die Position 2 der Sialinsäure in β- Konfiguration vorliegt.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln weisen R¹, R², R³, R&sup4; und M dieselben Bedeutungen wie jene oben definierten auf.
- Ein Verbindung der Formel (7AA) wird zunächst der Hydrolyse, durch Reaktion mit einem Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid ausgesetzt, um eine Verbindung der Formel (8AA) [Schritt (7AA)] zu bilden und das Produkt anschließend acetyliert, um eine Verbindung der Formel (9AA) [Schritt (8AA)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA-β-a-2)[Schritt (9AA)] zu bilden und das Produkt anschließend schrittweise, durch Umsetzen mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1M-β-b-2) [Schritt (10AA)] zu erhalten. Der Schritt (7AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (3AA) durchgeführt werden. Der Schritt (8AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4AA) durchgeführt werden. Der Schritt (9AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden. Der Schritt (10AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln weisen R¹, R², R³, R&sup4; und M diesel ben Bedeutungen wie jene oben definierten auf.
- Ein Verbindung der Formel (10AA) wird zunächst durch Reaktion mit einem Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (11AA) [Schri tt (11AA)] zu bi 1 den und das Produkt anschließend acetyliert, um eine Verbindung der Formel (12AA) [Schritt (12AA)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA-β-a- 3)[Schritt (13AA)] zu bilden und das Produkt anschließend, durch Umsetzen mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacyliert, um eine Verbindung der Formel (1AA-β-b-3) [Schritt (14AA)] zu erhalten. Der Schritt (11AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (3AA) durchgeführt werden. Der Schritt (12AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4AA) durchgeführt werden. Der Schritt (13AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden. Der Schritt (14AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- 2. Verbindung der allgemeinen Formel (1AA), worin R&sup5; eine Gruppe R¹&sup5;NH- (worin R¹&sup5; dieselbe Bedeutung hat, wie die für die allgemeine Formel (iM) definiert, mit Ausnahme einer CH&sub3;CO-Gruppe) ist.
- (a) Worin die Position 2 der Sialinsäure α-Konfiguration aufweist.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln weisen R¹, R², R³, R&sup4; und R¹&sup5; dieselben Bedeutungen wie jene oben definierten auf und M stellt ein Erdalkalimetall dar. Ein Verbindung der Formel (13AA) wird zunächst durch Reaktion mit einem Erdalkali, wie beispielsweise Bariumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (14AA) [Schritt (15AA)] zu bilden und das Produkt anschließend N-acetyliert oder N-oxycarbonyliert, um eine Verbindung der Formel (15AA) [Schritt (16AA)] zu bilden. Anschließend wird die resultierende Verbindung acetyliert, um eine Verbindung der Formel (16AA) [Schritt (17AA)] zu bilden und das Produkt wird weiter mit einer Vebindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA-α-a- 4)[Schritt (18AA)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird anschließend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1AA-α-b-4) [Schritt (19AA)] zu erhalten.
- Der Schritt (15AA) kann unter Einsatz von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Bariumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 50ºC bis 100ºC durchgeführt werden. Der Schritt (16AA) kann durch N-Acetylierung unter Einsatz von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Äquivalenten eines Säureanhydrides, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid oder eines Säurechlorides, wie beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Benzoylchlorid zusammen mit 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Äquiv alenten eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder alternativ durch N-Oxycarbonylierung unter Einsatz von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Äquivalenten Di-tbutylcarbonat, Carbobenzoxychlorid oder ähnlichem und 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Äquivalenten eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin durchgeführt werden. Diese Reaktionen können bei Temperaturen im Bereich von 0ºC bis 80ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden. Der Schritt (17AA) kann bei denselben Bedingungen wie in Schritt (4AA) durchgeführt werden. Der Schritt (18AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden.
- Der Schritt (19AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln weisen R¹, R², R³, R4', R¹&sup5; und M' dieselben Bedeutungen wie jene oben definierten auf.
- Eine Verbindung der Formel (4M) wird zunächst durch Reaktion mit einem Erdalkali, wie beispielsweise Bariumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (17AA) [Schritt (20AA)] zu bilden und anschließend wird das Produkt N-acetyliert oder N-oxycarbonyliert, um eine Verbindung der Formel (18AA) [Schritt (21AA)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird anschließend acetyliert, um eine Verbindung der Formel (19AA) [Schritt (22AA)] zu erhalten und das Produkt wird mit einer Verbindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1M-α-a-5) [Schritt (23AA)] zu erhalten. Die resultierenden Verbindung nachfolgend · durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1M-α-b-5) [Schritt (24AA)] zu erhalten. Der Schritt (20AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (15AA) durchgeführt werden. Der Schritt (21AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (16AA) durchgeführt werden. Der Schritt (22AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4AA) durchgeführt werden. Der Schritt (23AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden. Der Schritt (24AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- (b) Verfahren zur Herstellung der Verbindung, in der die Position 2 der Sialinsäure in β-Konfiguration vorliegt.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln weisen R¹, R², R³, R4', R¹&sup5; und M' dieselben Bedeutungen wie jene oben definierten auf.
- Eine Verbindung der Formel (7AA) wird zunächst durch Reaktion mit einem Erdalkali, wie beispielsweise Bariumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (20AA) [Schritt (25AA)] zu bilden und anschließend wird das Produkt N-acetyliert oder N-oxycarbonyliert, um eine Verbindung der Formel (21AA) [Schritt (26AA)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird anschließend acetyliert, um Eine Verbindung der Formel (22AA) [Schritt (27AA)] zu erhalten und das Produkt wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1M-β-a-6) [Schritt (28AA)] zu erhalten. Die resultierenden Verbindung wird nachfolgend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1AA-β-b-6) [Schritt (29AA)] zu erhalten. Der Schritt (25AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (15AA) durchgeführt werden. Der Schritt (26AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (16AA) durchgeführt werden. Der Schritt (27AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4AA) durchgeführt werden. Der Schritt (28AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden. Der Schritt (29AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln weisen R¹, R², R³, R4, R¹5 und M' dieselben Bedeutungen auf wie jene oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (1DM) wird zunächst durch Reaktion mit einem Erdalkali, wie beispielsweise Bariumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (23AA) [Schritt (30AA)] zu bilden und anschließend wird das Produkt N-acetyliert oder N-oxycarbonyliert, um eine Verbindung der Formel (24AA) [Schritt (31AA)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird acetyliert, um eine Verbindung der Formel (25AA) [Schritt (32AA)] zu erhalten und das Produkt wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA-β-a- 7) [Schritt (33AA)] zu erhalten. Die resultierenden Verbindung wird nachfolgend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1AA-β-b-7) [Schritt (34AA)] zu erhalten. Der Schritt (30AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (15AA) durchgeführt werden. Der Schritt (31AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (16AA) durchgeführt werden. Der Schritt (32AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4AA) durchgeführt werden. Der Schritt (33AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden. Der Schritt (34AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (1AA), worin R&sup5; eine Gruppe R¹&sup4;O- (worin R¹&sup4; dieselbe Bedeutung hat, wie die in der allgemeinen Formel (1AA) definierten) ist.
- (a) Verfahren zur Herstellung der Verbindung, worin die Position 2 der Sialinsäure in α-Konfiguration vorliegt.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln weisen R¹, R², R³ und R&sup4; dieselben Bedeutungen auf wie jene oben definierten auf und R¹&sup4; stellt eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe dar. Eine Verbindung (26AA) wird zunächst reduziert, um eine Verbindung der Formel (27AA) [Schritt (35AA)] zu erhalten und das Produkt wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA-α-a-8) [Schritt (36AA)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird nachfolgend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1AA-α-b-8) [Schritt (37AA)] herzustellen.
- Der Schritt (35AA) kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur in Gegenwart von 0,1 bis 200 Gew.-%, vorzugsweise 1,0 bis 100 Gew.-% eines Katalysators, wie beispielsweise Palladiumschwarz oder Palladiumkohlenstoff unter Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden. Der Schritt (36AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden. Der Schritt (37AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln weisen R¹, R², R³, R4' und M dieselben Bedeutungen auf wie jene oben definierten und R14" hat dieselbe Bedeutung wie R4'.
- Eine Verbindung (28AA) wird zunächst chloriert, um eine Verbindung der Formel (29AA) [Schritt (38AA)] zu erhalten und das Produkt wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (30AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (31AA) [Schritt (39AA)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird nachfolgend hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (32AA) [Schritt (40AA)] zu bilden und das Produkt wird anschließend acetyliert, um eine Verbindung der Formel (33AA) [Schritt (41AA)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird nachfolgend mit einer Verbindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA- α-a-9) [Schritt (42AA)] zu bilden und das Produkt wird anschließend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1AA-α-b-9) [Schritt (43AA)] herzustellen.
- Der Schritt (38AA) kann mit einem Säurechlorid, wie beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Valerylchlorid oder Benzoylchlorid bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis 50ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Für die Reaktion kann die Reaktionsmischung vorzugsweise mit Chlorwasserstoffgas gesättigt werden, um eine höhere Ausbeute zu erzielen. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingung durchgeführt werden. Der Schritt (39AA) kann unter Verwendung von 0,9 bis 200 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 100 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (30AA) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart von 0,1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 0,9 bis 50 Äquivalenten eines Silberkatalysators, wie beispielsweise Silber-trifluormethansulfonat, Silber-salicylat, Silbercarbonat oder Silberoxid durchgeführt werden, um eine höhere Ausbeute zu erzielen. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und der Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (40AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (3AA) durchgeführt werden. Der Schritt (41AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4M) durchgeführt werden. Der Schritt (42AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden. Der Schritt (43AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- (b) Verfahren zur Herstellung der Verbindung, in der die Position 2 der Sialinsäure in β-Konfiguration vorliegt.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln weisen R¹, R², R³, R&sup4; und R14" dieselbe Bedeutung auf wie oben definiert.
- Eine Verbindung der Formel (34AA) wird zunächst acetyliert, um eine Verbindung der Formel (35AA) [Schritt (44AA)] zu erhalten und das Produkt wird anschließend reduziert, um eine Verbindung der Formel (36AA) [Schritt (45AA)] zu erhalten. Die resultierende Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA-β-a-10)[Schritt (46AA)] zu bilden und das Produkt wird nachfolgend durch Reaktion mit einem Alkoxid wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1AA-β-b-10) [Schritt (47AA)] herzustellen. Der Schritt (44AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4AA) durchgeführt werden. Der Schritt (45AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (35AA) durchgeführt werden. Der Schritt (46AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden. Der Schritt (47AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln weisen R¹, R², R³, R4', R14" und und M dieselben Bedeutungen auf wie jene oben bereits definierten.
- Eine Verbindung der Formel (28AA) wird zunächst mit einer Verbindung der Formel (37AA) in Gegenwart einer Lewissäure umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (38AA) [Schritt (48AA)] zu bilden und das Produkt wird anschließend hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (39AA) [Schritt (49AA)] zu erhalten. Die erhaltene Verbindung wird acetyliert um eine Verbindung der Formel (40AA) [Schritt (50)] zu erhalten und das Produkt wird mit einer Verbindung der Formel (3AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1AA-β-a-11) [Schritt (51AA)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird durch Reaktion mit einem Alkoxid wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1AA-β-b-11) [Schritt (52AA)] herzustellen.
- Der Schritt (48AA) kann unter Verwendung von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (37AA) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Ether in Gegenwart von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Lewissäure als Katalysator, wie beispielsweise BF&sub3;, ZnCl&sub2; oder AlCl&sub3; bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (49AA) kann unter denselben Bedinungen wie in Schritt (3AA) durchgeführt werden. Der Schritt (50AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4AA) durchgeführt werden. Der Schritt (SiM) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden. Der Schritt (52AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2AA) durchgeführt werden.
- In der oben erwähnten Reaktion kann, wenn eine Estergruppe in der Gruppe R¹ oder R³ exi sti ert, der Ester hydrol ysi ert werden, um ei n Carbonsäurederivat zu erhalten und wenn eine 1,3-Dioxolangruppe in der Gruppe R¹ existiert kann das Dioxolan einer Deacetylierung unterzogen werden, um in eine Oxogruppe umgewandelt zu werden. Wenn eine Benzylethergruppe in der Gruppe R¹, R³ oder R&sup5; existiert kann die Gruppe reduziert werden, um ein Hydroxyderivat zu erhalten. Wenn eine Benzyloxycarbonylaminogruppe in der Gruppe R³ existiert kann die Gruppe reduziert werden, um ein Aminoderivat zu erhalten und das Produkt kann des weiteren acetyliert werden, um ein Acylaminoderivat zu erhalten.
- Die Verbindungen der Formeln (2AA), (4AA), (7AA). (lOAA), (13AA), (26AA), (28AA) und (34AA), die als Startmaterialien für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, können einfach durch die, in der unten aufgeführten Literatur beschriebenen Verfahren oder durch ähnliche Verfahren hergestellt werden: Carbohydr. Res. 78, S. 190-194 (1980) für Verbindungen der Formel (2AA); Chem. Ber. 99, S. 611-617 (1966) für jene der Formeln (7AA) und (13AA); Carbohydr. Res. 187, S. 35-42 (1989) für jene der Formeln (4AA) und (10AA); Chem. Pharm. Bull. 36 (12), S. 4807-4813 (1988) für jene der Formeln (26AA) und (34AA) und Chem. Pharm. Bull. 40 (4), S. 879-885 (1992) für jene der Formel (28AA).
- Die Verbindungen der Formel (3AA) können durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren, wie beispielsweise in J. Org. Chem. 27, S. 2925-2927 (1962); Steroids, 56, S. 395-398 (1991) und Tetrahedron Letters, 35 (4), S. 565-568 (1994) oder durch ähnliche Verfahren oder alternativ durch das im nachfolgenden Abschnitt 4 gezeigte Verfahren hergestellt werden.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (3AA) (worin R¹ und R² dieselbe Bedeutung aufweisen wie jene oben bereits erwähnte)
- Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (3'AA), worin R² ein Wasserstoffatom ist und R¹ ist eine Gruppe:
- worin R²&sup5; und R²&sup6; dieselben Bedeutungen wie bereits oben erwähnt aufweisen und Z' eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylengruppe oder eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylengruppe darstellt.
- In den Formeln weisen R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6; und Z' dieselben Bedeutungen, wie bereits jene oben definierten auf.
- Eine Verbindung der Formel (41AA) wird zunächst mit einer Verbindung der Formel (42M) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (43AA) [Schritt (53AA)] zu erhalten und das Produkt wird anschließend reduziert, um eine Verbindung der Formel (3M) [Schritt (54AA)] herzustellen.
- Der Schritt (53AA) kann unter Verwendung von 0,9 bis 100 Äquivalenten, vorzugsweise 1.0 bis 50 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (42AA) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 70ºC, vorzugsweise 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (54AA) kann unter denselben Bedingungen wie in dem Schritt (35AA) durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel (43AA) kann ebenfalls wie folgt hergestellt werden.,
- In den Formeln weisen R²&sup4;, R²&sup5;, R²&sup6;, M und Z' dieselben Bedeutungen auf wie bereits oben definiert.
- Eine Verbindung der Formel (41AA) wird zunächst durch Reaktion mit einem Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (44AA) [Schritt (55AA)] zu bilden und das Produkt wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (42AA) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (43AA) [Schritt (56AA)] zu erhalten.
- Der Schritt (55AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (3AA) durchgeführt werden. Der Schritt (56AA) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1AA) durchgeführt werden.
- (b) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (3tM), worin R² eine Wasserstoffatom ist und R¹ ist eine Gruppe:
- worin Z' dieselbe Bedeutung wie bereits oben definiert aufweist.
- In den Formeln weisen R²&sup4; und Z' dieselben Bedeutungen auf wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (41AA) wird reduziert, um eine Verbindung der Formel (3"AA) [Schritt (57AA)] herzustellen.
- Der Schritt (57AA) kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether unter Verwendung von 3,9 bis 50 Äquivalenten, vorzugsweise 4,0 bis 20 Äquivalenten eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 60ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis 40ºC durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.
- Eine Verbindung der Formel (3"AA) kann ebenfalls wie folgt hergestellt werden.
- In den Formeln haben R²&sup4; und Z' dieselben Bedeutungen wie bereits jene oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (45AA) wird reduziert, um eine Verbindung der Formel (3"AA) [Schritt (58AA)] zu erhalten.
- Der Schritt (58AA) kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether unter Verwendung von 1,9 bis 50 Äquivalenten, vorzugsweise 2,0 bis 20 Äquivalenten eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 60ºC, vorzugsweise 0ºC bis 40ºC durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se kann vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.
- (c) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (3'''AA), worin R² ein Wasserstoffatom ist und R¹ ist eine Gruppe
- worin Y eine Gruppe:
- darstel 1 t, worin q eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt und R³&sup0; repräsentiert eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkenylgruppe
- In den Formeln haben Y und R³&sup0; dieselben Bedeutungen wie bereits jene oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (46AA) wird zunächst einer Azidbildung unterzogen, um eine Verbindung der Formel (47AA) [Schritt (59AA)] zu bilden und das Produkt wird reduziert, um eine Verbindung der Formel (3'''AA) [Schritt (60AA)] zu erhalten.
- Der Schritt (59AA) kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Benzol, Toluol oder Dichlormethan unter Verwendung von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten eines Phosphins, wie beispielsweise Triphenylphosphin und 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten eines Azodicarbonsäureesters, wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat zusammen mit 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten eines Azidierungsmittels, wie beispielsweise Diphenylphosphorylazid bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis 50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 50ºG durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (60AA) kann unter denselben Bedingungen wie der Schritt (57AA) oder der Schritt (35AA) durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der Formeln (41AA) und (45AA), die oben in (a) und (b) als Startmaterialien eingesetzt wurden können durch in der Literatur beschriebene Verfahren, wie beispielsweise Tetrahedron Letters, 35 (4), S. 565-568 (1994) oder ähnliche Verfahren synthetisiert werden.
- Die durch die oben erwähnte allgemeine Formel (1BB) dargestellten Verbindungen gemäß des zweiten Aspektes der vorliegenden Erfindung können durch das unten erklärte Verfahren hergestellt werden.
- 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1BB), worin R¹&sup0;&sup5; eine Gruppe CH&sub3;- CO-NH- ist.
- (a) Verfahren zur Herstellung der Verbindung, worin die Position 2 der Sialinsäure in α-Konfiguration vorliegt.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den oben erwähnten Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³ und Y' dieselbe Bedeutung wie jene bereits oben für die allgemeine Formel (1BB) definierten und R¹&sup0;&sup4; repräsentiert eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe.
- Eine Verbindung der Formel (2BB) wird zunächst mit einer Verbindung der Formel (3BB) [Schritt (1BB)] umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-α-a) zu erhalten und anschließend wird das Produkt durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (18B-α-b) [Schritt (2BB)] herzustellen.
- Der Schritt (1BB) kann durch Umsetzen von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten eines Esters der Chlorcarbonsäure, wie beispielsweise Isobutylchlorcarbonat mit 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten eines tertiären Amins, wie beispielsweise N-Methylmorpholin oder Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dichlormethan oder Dichlorethan bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis 50ºC, vorzugsweise von -20ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden, um ein gemischtes Säureanhydrid, das einer Verbindung der Formel (2BB) entspricht, zu bilden. Die Reaktion wird anschließend durch Einsatz von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise von 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (3BB) oder einem Salz der Verbindung der Formel (3BB), wie beispielsweise dem Hydrochlorid zusammen mit einem äquimolaren tertiären Amin bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis 50ºC, vorzugsweise von -20ºC bis Raumtemperatur durchgeführt. Alternativ kann der Schritt (1BB) durch Reaktion von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise von 1,0 bis 5,0 Äquivalenten eines Chlorides, wie beispielsweise Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid zusammen mit 0,9 bis 20 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 10 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Pyridin in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dichlormethan oder Dichlorethan bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis 50ºC, vorzugsweise von -20ºC bis Raumtemperatur, um ein Säurechlorid zu erhalten, das einer Verbindung der Formel (2BB) entspricht und anschließend durch Behandlung unter Verwendung von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (3BB) oder einem Salz einer Verbindung der Formel (3BB), wie beispielsweise dem Hydrochlorid zusammen mit einem äquimolaren tertiären Amin bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis 50ºC, vorzugsweise von -20ºC bis Raumtemperatur, durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für diese Reaktionen und die Reaktionen per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (2BB) kann unter Verwendung von 0,05 bis 5,0 Äquivalenten, vorzugsweise von 0,1 bis 2,0 Äquivalenten eines Alkoxids in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis -50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.
- (ii) worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4; und Y' dieselben Bedeutungen, wie jene bereits oben definierten und M repräsentiert ein Alkalimetall.
- Eine Verbindung der Formel (4BB) wird zunächst mit einem Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid für die Hydrolyse umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (5BB) [Schritt (3BB)] zu erhalten und anschließend wird das Produkt acetyliert, um eine Verbindung der Formel (6BB) [Schritt (4BB)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-a-a-1) [Schritt (5BB)] zu bilden und das Produkt wird anschließend einer Deacetylierung durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid unterzogen, um eine Verbindung der Formel (1BB-α-b-1) [Schritt (6BB)] herzustellen.
- Der Schritt (3BB) kann unter Verwendung von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Der Schritt (4BB) kann durch Verwendung von 4,0 bis 200 Äquivalenten, vorzugsweise 4, 4 bis 100 Äquivalenten eines Säureanhydrids, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid oder einem Säurechlorid, wie beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Valerylchlorid oder Benzoylchlorid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Für die Reaktion wird die Gegenwart von 0,1 bis 1 Äquivalent, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise 4-Dimethylaminopyridin in einem Reaktionssystem bevorzugt, um eine höhere Ausbeute zu erzielen. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (5BB) kann unter denselben Bedinungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden und der Schritt (6BB) kann unter denselben Bedinungen wie in Schritt (2BB) durchgeführt werden.
- (b) Verfahren zur Herstellung der Verbindung, in der die Position 2 der Sialinsäure in β-Konfiguration vorliegt.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4;, Y' und M dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (7BB) wird zunächst durch Reaktion mit einem Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (8BB) [Schritt (7BB)] zu bilden und anschließend wir das Produkt acetyliert, um eine Verbindung der Formel (9BB) [Schritt (8BB)] zu erhalten. Die resultierende Verbindung wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-a-2) [Schritt (9BB)] zu bilden und das Produkt wird durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-b-2) [Schritt (10BB)] herzustellen.
- Der Schri tt (7BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (3BB) durchgeführt werden. Der Schritt (8BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4BB) durchgeführt werden. Der Schritt (9BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden. Der Schritt (10BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2BB) durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4;, Y' und M dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (10BB) wird zunächst durch Reaktion mit einem Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (11BB) [Schritt (11BB)] zu bilden und anschließend wird das Produkt acetyliert, um eine Verbindung der Formel (12BB) [Schritt (12BB)] zu erhalten. Die resultierende Verbindung wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-a-3) [Schritt (13BB)] zu bilden und das Produkt wird nachfolgend einer Deacetylierung durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid unterzogen, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-b-3) [Schritt (14BB)] zu erhalten.
- Der Schritt (11BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (3BB) durchgeführt werden. Der Schritt (12BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4BB) durchgeführt werden. Der Schritt (13BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden. Der Schritt (14BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2BB) durchgeführt werden.
- 2. Verbindungen, worin R¹&sup0;&sup5; eine Gruppe R¹¹&sup5;NH- (worin R¹¹&sup5; dieselbe Bedeutung hat, wie die in der allgemeine Formel (1BB), mit Ausnahme da wo eine CH&sub3;CO-Gruppe ist) ist.
- (a) Verbindungen worin die Position 2 der Sialinsäure α-Konfiguration hat.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4;, R¹¹&sup5; und Y' dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten und M repräsentiert ein Erdalkalimetall.
- Eine Verbindung der Formel (13BB) wird zunächst durch Reaktion mit einem Erdalkali, wie beispielsweise Bariumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (14BB) [Schritt (15BB)] zu bilden und anschließend wird das Produkt N-Acetyliert oder N-Oxycarbonylisiert, um eine Verbindung der Formel (15BB) [Schritt (16BB)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird anschließend acetyliert, um eine Verbindung der Formel (16BB) [Schritt (17BB)] zu bilden und das Produkt wird weiter mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-α-a-4) [Schritt (18BB)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird anschließend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1BB-α-b-4) [Schritt (19BB)] zu erhalten.
- Der Schritt (15BB) kann durch Verwendung von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Base, wie beispielsweise Bariumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 50ºC bis 100ºC durchgeführt werden. Der Schritt (16BB) kann durch N-Acetylierung unter Verwendung von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Äquivalenten eines Säureanhydrides, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid oder einem Säurechlorid, wie beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid oder Benzoylchlorid zusammen mit 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Äquivalenten eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder alternativ durch N-Oxycarbonylierung mittels 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Äquivalenten Di-tbutylcarbonat, Carbobenzoxychlorid oder ähnlichen zusammen mit 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Äquivalenten eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin durchgeführt werden. Diese Reaktionen können bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 80ºC, vorzugsweise von 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden. Der Schritt (17BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4BB) durchgeführt werden. Der Schritt (18BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden. Der Schritt (19BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2BB) durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4;, R¹¹&sup5;, Y' und M dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (4BB) wird zunächst durch Reaktion mit einem Erdalkali, wie beispielsweise Bariumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (17BB) [Schritt (20BB)] zu bilden und anschließend wird das Produkt N-Acetyliert oder N-Oxycarbonyliert, um eine Verbindung der Formel (18BB)[Schritt (21BB)] zu bilden. Die resultierende Verbindung der Formel (18BB) wird acetyliert, um eine Verbindung der Formel (19BB) [Schritt (22BB)] zu bilden und anschließend wird das Produkt mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-α-a-5) [Schritt (23B8)] zu erhalten. Die resultierende Verbindung wird nachfolgend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid einer Deacetylierung unterzogen, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-b-5) [Schritt (24BB)] herzustellen.
- Der Schritt (20BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (15BB) durchgeführt werden. Der Schritt (21BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (16BB) durchgeführt werden. Der Schritt (22BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4BB) durchgeführt werden. Der Schritt (23BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden. Der Schritt (24BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2BB) durchgeführt werden.
- (b) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen die Position 2 der Sialinsäure in β-Konfiguration vorliegt.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4;, R¹¹&sup5;, Y' und M dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (7BB) wird zunächst durch Reaktion mit einem Erdalkali, wie beispielsweise Bariumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (20BB) [Schritt (25BB)] zu bilden und anschließend wird das Produkt N-Acetyliert oder N-Oxycarbonyliert, um eine Verbindung der Formel (21BB) [Schritt (26BB)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird acetyliert, um eine Verbindung der Formel (22BB) [Schritt (27BB)] zu bilden und das Produkt wird mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-a-6) [Schritt (28BB)] herzustellen. Die resultierende Verbindung wird nachfolgend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid einer Deacetylierung unterzogen, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-b-6) [Schritt (298B)] zu erhalten.
- Der Schritt (25BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (15BB) durchgeführt werden. Der Schritt (26BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (16BB) durchgeführt werden. Der Schritt (27BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4BB) durchgeführt werden. Der Schritt (28BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden. Der Schritt (29BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2BB) durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4;, R¹¹&sup5; Y' und M' dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (10BB) wird zunächst durch Reaktion mit einem Erdalkali, wie beispielsweise Bariumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (23BB) [Schritt (30BB)] zu bilden und das Produkt wird N-Acetyliert oder N-Oxycarbonyliert, um eine Verbindung der Formel (24BB) [Schritt (31BB)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird anschließend acetyliert, um eine Verbindung der Formel (25BB) [Schritt (32BB)] zu bilden und das Produkt wird mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-a-7) [Schritt (33BB)] herzustellen. Die resultierende Verbindung wird nachfolgend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid einer Deacetylierung unterzogen, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-b-7) [Schritt (34BB)] zu erhalten.
- Der Schritt (30BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (15BB) durchgeführt werden. Der Schritt (31BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (16BB) durchgeführt werden. Der Schritt (32BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4BB) durchgeführt werden. Der Schritt (33BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden. Der Schritt (34BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2BB) durchgeführt werden.
- 4. Verbindungen, worin R¹&sup0;&sup5; eine Gruppe R¹¹&sup4;- (worin R¹¹&sup4; dieselbe Bedeutung hat, wie die in der allgemeinen Formel (1BB) definierten) ist.
- (a) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen die Position 2 der Sialinsäure in α-Konfiguration vor liegt.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4; und Y' dieselben Bedeutungen wi e jene berei ts oben defi ni erten und R¹¹&sup4; repräsenti ert Eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe.
- Eine Verbindung der Formel (26BB) wird zunächst reduziert, um eine Verbindung der Formel (27BB) [Schritt (35BB)] zu erhalten und das Produkt wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-α-a-8) [Schritt (36BB)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird anschließend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid der Deacetylierung unterworfen, um eine Verbindung der Formel (1BB-α-b-8) [Schritt (37BB)] herzustellen.
- Der Schritt (35BB) kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei einer Temperatur im Bere ich von 0ºC bis 50ºC. vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur in Gegenwart von 0,1 bis 200 Gew.-% eines Katalysators, vorzugsweise 1,0 bis 100 Gew.-%, wie beispielsweise Palladiumschwarz oder Palladiumkohlenstoff unter Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden. Der Schritt (36BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden. Der Schritt (37BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2BB) durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formel n haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup4;, Y' und M dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten und R114' hat dieselbe Bedeutung wie R104'.
- Eine Verbindung der Formel (28BB) wird erst chloriert, um eine Verbindung der Formel (29BB) [Schritt (38BB)] zu bilden und das Produkt wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (30BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (31BB) [Schritt (39BB)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird anschließend hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (32BB) [Schritt (40BB)] zu bilden und das Produkt wird acetyliert, um eine Verbindung der Formel (33BB) [Schritt (41BB)] zu erhalten. Die resultierende Verbindung wird anschlueßend mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-α-a- 9) [Schritt (42BB)] zu bilden und das Produkt wird durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um einer Verbindung der Formel (1BB-αb-9) [Schritt (43BB)] herzustellen:
- Der Schritt (38BB) kann in einem Säurechlorid, wie beispielsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Valerylchlorid oder Benzoylchlorid bei einer Temperatur im Bereich von -20ºC bis 50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Für die Reaktion kann die Reaktionsmischung bevorzugt mit Chlorwasserstoffgas gesättigt sein, um eine höhere Ausbeute zu erzielen. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (39BB) kann unter Verwendung von 0,9 bis 200 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 100 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (30BB) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºc bis 50ºC, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Diese Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart von 0,1 bis 10 Äquivalenten, vorzugweise 0,9 bis 50 Äquivalenten eines Silberkatalysators, wie beispielsweise Silbertrifluormethansulfonat, Silbersalicylat, Silbercarbonat oder Silberoxid durchgeführt werden, um eine höhere Ausbeute zu erzielen. Der Reaktionsvorgang und die Reaktion können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (40BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (3BB) durchgeführt werden. Der Schritt (41BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4BB) durchgeführt werden. Der Schritt (42BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden. Der Schritt (43BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2BB) durchgeführt werden.
- (b) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, in denen die Position 2 der Sialinsäure in β-Konfiguration vorliegt.
- (i) Worin X ein Sauerstoffatom ist:
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R104', R114' und Y' dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben erwähnten.
- Eine Verbindung der Formel (34BB) wird zunächst acetyliert, um eine Verbindung der Formel (35BB) [Schritt (44BB)] zu bilden und das Produkt wird anschließend reduziert, um eine Verbindung der Formel (36BB) [Schritt (45BB)] zu erhalten. Die resultierende Verbindung wird mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-a-10) [Schritt (46BB)] zu bilden und das Produkt wird anschließend durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-b-10) [Schritt (47BB)] zu erhalten.
- Der Schritt (44BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4BB) durchgeführt werden. Der Schritt (45BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (35BB) durchgeführt werden. Der Schritt (46BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden. Der Schritt (47BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2BB) durchgeführt werden.
- (ii) Worin X ein Schwefelatom ist:
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;², R¹&sup0;³, R104', R114' und Y' dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (28BB) wird zunächst mit einer Verbindung der Formel (37BB) in Gegenwart einer Lewissäure umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (38BB) [Schritt (48BB)] zu bilden und das Produkt wird hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (39BB) [Schritt (49BB)] zu erhalten. Die resultierende Verbindung wird anschließend acetyliert, um eine Verbindung der Formel (40BB) [Schritt (50BB)] zu bilden und das Produkt wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (3BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-a-11) [Schritt (51BB)] zu bilden. Die resultierende Verbindung wird durch Reaktion mit einem Alkoxid, wie beispielsweise Natriummethoxid deacetyliert, um eine Verbindung der Formel (1BB-β-b-11} [Schritt (52BB)] herzustellen.
- Der Schritt (48BB) kann durch Verwendung von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (37BB) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan oder Ether in Gegenwart von 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten eines Lewissäurekatalysators, wie beispielsweise BF&sub3;, ZnCl&sub2; oder AlCl&sub3; bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (49BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (3BB) durchgeführt werden. Der Schritt (50BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (4BB) durchgeführt werden. Der Schritt (51BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden. Der Schritt (52BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (2B8) durchgeführt werden.
- In der oben erwähnten Reaktion kann, wenn i n R¹&sup0;¹, R¹&sup0;³ oder Y eine Estergruppe vorhanden ist, die Gruppe hydrolysiert werden, um ein Carbonsäurederivat zu erhalten und wenn eine 1,3-Dioxolangruppe in R¹&sup0;¹ vorhanden ist, kann die Gruppe einer Deacetylierung unterworfen werden, um in eine Oxogruppe umgewandelt zu werden. Wenn eine Benzylethergruppe in R¹&sup0;¹, R¹&sup0;³, R¹&sup0;&sup5; oder Y' existiert, kann die Gruppe reduziert werden, um ein Hydroxyderivat zu erhalten. Wenn eine Benzyloxycarbonylaminogruppe in R¹&sup0;³ existiert, kann die Gruppe reduziert werden, um ein Aminoderivat zu erhalten und das Produkt kann weiter acetyliert werden, um ein Acylaminoderivat zu erhalten.
- Die Verbindungen der Formeln (2BB), (4BB), (7BB), (10BB), (13BB), (26BB), (28BB) und (34BB), die als Startmaterialien bei der Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet wurden, können leicht entsprechend der in der unten aufgeführten Literatur beschriebenen Verfahren und ähnlichen Verfahren daraus hergestellt werden, Carbohydr. Res. 78, S. 190-194 (1980) für Verbindungen der Formel (2BB); Chem. Ber. 99, S. 611-617 (1966) für jene der Formeln (7BB) und (13BB); Carbohydr. Res. 187, S. 35-42 (1989) für jene der Formeln (4BB) und (10BB); Chem. Pharm. Bull. 36 (12), S. 4807-4813 (1988) für jene der Formeln (26BB) und (34BB) und Chem. Pharm. für jene der Formel (28BB).
- Die Verbindungen der Formel (3BB) können durch das im folgenden Abschnitt 4 gezeigte Verfahren hergestellt werden.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (3BB):
- worin R¹&sup0;¹, R¹&sup0;² und Y dieselben Bedeutungen haben wie oben definiert.
- In den Formeln haben R¹&sup0;¹, R¹&sup0;² und Y' dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten und A repräsentiert eine funktionelle Gruppe, die durch Entblocken oder einer Reduktionsreaktion, wie beispielsweise bei einer Benzyloxycarbonylaminogruppe, tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe, Phthalimidgruppe oder Nitrogruppe, in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann.
- Eine Verbindung der Formel (41BB) wird zunächst mit einer Verbindung der Formel (42BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (43BB) [Schritt (53BB)] zu erhalten und das Produkt wird anschließlich reduziert, um eine Verbindung der Formel (3BB) [Schritt (54BB)] herzustellen. Dort wo eine funktionelle Gruppe, wie beispielsweise eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe oder Carboxylgruppe in Y' existiert, kann die Gruppe vor Schritt (53BB) mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt werden.
- Der Schritt (53BB) kann unter denselben Bedingungen wie in dem Schritt (1BB) durchgeführt werden oder unter Verwendung von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 5,0 Äquivalenten eines Kondensierungsmittels, wie beispielsweise Carbonyldiimidazol oder Cyclohexylcarbodiimid und 0,9 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 5,0 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (42BB) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan oder Dichlorethan bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis 50ºC, vorzugsweise 0ºC bis Raumtemperatur, durchgeführt werden. Der Schritt (54BB) kann unter denselben Bedingungen wie im Schritt (35BB) durchgeführt werden, wenn A eine Benzyloxycarbonylaminogruppe oder Nitrogruppe ist; durchgeführt werden unter Verwendung von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalenten Hydrazin in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 50ºC bis 100ºC, wenn A eine Phthalimidgruppe ist oder durchgeführt werden unter Verwendung von 1 bis 50 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 10 Äquivalenten einer Säure, wie beispielsweise der Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethylacetat oder Dioxan bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 100ºC, vorzugsweise von 0ºC bis Raumtemperatur, wenn A eine tert.-Butyloxycarbonylaminogruppe ist.
- Die Verbindung der Formel (41BB) als Startmaterial des oben erwähnten Schrittes (53BB) kann aus kommerziell erhältlichen Verbindungen gemäß der in, zum Beispiel "Protective Groups in Organic Synthesis" (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley&Sons, Inc.) beschriebenen Verfahren oder ähnlichen Verfahren daraus, synthetisiert werden. Die Verbindung der Formel (42BB) kann entsprechend der in, zum Beispiel J. Org. Chem. 27, S. 2925-2927 (1962): Steroids, 56, S. 395-398 (1991) und in Tetrahedron Letters, 35 (4), S. 565-568 (1994) beschriebenen Verfahren oder ähnlichen Verfahren oder alternativ gemäß dem Folgenden (a) und (b) [die Verbindungen der Formeln (44BB) und (47BB) können als Startmaterialien der Verfahren des nachfolgenden (a) und (b) entsprechend der in Tetrahedron Letters, 35 (4), S. 565-568 (1994) beschriebenen Verfahren oder ähnlichen Verfahren synthetisiert werden] synthetisiert werden.
- (a) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (42'BB), worin R1º2 ein Wasserstoffatom ist und R1º2 eine Gruppe:
- ist (worin R¹³² und R¹³³ dieselben Bedeutungen haben wie jene oben definierten und B repräsentiert eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe).
- In den Formel n haben R¹³¹, R¹³², R¹³³ und Bdieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (44BB) wird zunächst mit einer Verbindung der Formel (45BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (46BB) [Schritt (55BB)] zu erhalten und das Produkt wird anschließend reduziert, um eine Verbindung der Formel (42'BB) [Schritt (56BB)] herzustellen.
- Die Verbindungen der Formel (46BB) können ebenfalls wie folgt hergestellt werden.
- In den Formeln haben R¹³¹, R¹³², R¹³³ und B dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (44BB) wird zunächst durch Reaktion mit einem Alkali, wie beispielsweise Natriumhydroxid hydrolysiert, um eine Verbindung der Formel (47BB) [Schritt (57BB)] zu bilden und das Produkt wird anschließend mit einer Verbindung der Formel (45BB) umgesetzt, um eine Verbindung der Formel (46BB) [Schritt (58BB)] herzustellen.
- Der Schritt (55BB) kann unter Verwendung von 0,9 bis 100 Äquivalenten, vorzugsweise 1,0 bis 50 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (45BB) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 70ºC, vorzugsweise 0ºC bis 50ºC durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (56BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (35BB) durchgeführt werden. Der Schritt (57BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (3BB) durchgeführt werden. Der Schritt (58BB) kann unter denselben Bedingungen wie in Schritt (1BB) durchgeführt werden.
- (b) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (42"BB), worin R¹&sup0;² ein Wasserstoffatom ist und R¹&sup0;¹ ist eine Gruppe:
- worin Z eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe repräsentiert.
- In den Formel n haben R¹³¹ und Bdieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (44BB) wird reduziert, um eine Verbindung der Formel (42"BB) [Schritt (59BB)] herzustellen.
- Die Verbindungen der Formel (42"BB) können ebenfalls wie folgt hergestellt werden.
- In den Formeln haben R¹³¹ und B dieselben Bedeutungen wie jene bereits oben definierten.
- Eine Verbindung der Formel (48BB) wird reduziert, um eine Verbindung der Formel (42"BB) [Schritt (60BB)] herzustellen.
- Der Schritt (59BB) kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether unter Verwendung von 3,9 bis 50 Äquivalenten, vorzugsweise 4,0 bis 20 Äquivalenten eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 60ºC, vorzugsweise 0ºC bis 40ºC durchgeführt werden. Arbeitsvorgänge für die Reaktion und die Reaktion per se können vorzugsweise in wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Der Schritt (60BB) kann in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether unter Verwendung von 1,9 bis 50 Äquivalenten, vorzugsweise 2,0 bis 20 Äquivalenten eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 60ºC, vorzugsweise 0ºC bis 40ºC durchgeführt werden. Der Reaktionsablauf und die Reaktion per se kann unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.
- Die Trennung und Reinigung der Verbindungen aus den Reaktionsmischungen, die durch die Verfahren 1, 2, 3 und 4 für die Herstellung der Verbindung gemäß des ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung und die Verfahren 1, 2, 3 und 4 für die Herstellung der Verbindungen gemäß des zweiten Aspektes der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, können mittels konventioneller Verfahren, wie beispielsweise der Extraktion, Rekristallisation und Chromathographie durchgeführt werden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine aktivierende Wirkung auf die Cholinacetyltransferase (ChAT) in den cholinergen Nervenzellen auf. Somit erwartet man von einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der bereits erwähnten Verbindung der vorliegenden Erfindung und seinem pharmazeutisch akzeptabelen Salz, sowie einem Hydrat und einem Solvat gemäß der vorliegenden Erfindung, eine präventive und therapeutische Wirkung bei Demenz, Gedächtnisstörung und anderen, die Krankheiten begleitenden Symptomen.
- Insbesondere wird angenommen, dass sie für die präventive und therapeutische Behandlung von, zum Beispiel seniler Demenz, einschließlich der Alzheimerkrankheit, cerebrovaskulare Demenz begleitet von Schlaganfall, Hirnblutung, Gehirninfarkt und ähnlichem; Gedächtnisstörung, verminderter Aufmerksamkeit, Sprachstörung, Hypobolie, emotionaler Störung, Halluzination, paranoidem Zustand, Verhaltensstörung und ähnlichem, einhergehend mit Kopfverletzung, Folgeleide von Enzephalitis, cerebraler Lähmung, Huntington'scher Krankheit, Pick'scher Krankheit, Downs Syndrom, Parkinson'scher Krankheit und ähnlichem, einsetzbar sind. Sie sind ebenfalls für die präventive und therapeutische Behandlung von, zum Beispiel dem dystonen Syndrom, Glaucom, Schlafstörung, peripherer Nervenerkrankungen, wie beispielsweise jene der motorischen Nerven, sensorischen Nerven und autonomen Nerven, einschließlich traumatologischer und entzündlicher neurologischer Störungen; peripherer Nervenerkrankungen, wie beispielsweise alkoholische Neuropathie, Arzneimittelneuropathie, verursacht durch Antikrebsmittel/Cytostatika und ähnlichem; metabolische Neuropathie verursacht durch Diabetes und ähnlichem, cataplektische Neuropathie, verursacht durch Antikrebsmittel/Cytostatika und ähnlichem; Gesichtsnervlähmung; Ischiasnervlähmung; myelopathische Muskelatrophie, Muskeldystrophie; Myasthenia gravis; Multiple Sklerose; amyotrope laterale Sklerose; akute disseminierte Enzephalomyelitis; Guillain-Barre Syndrom; postvaccinale Enzephalitis; subakute myelo-optico Neuropathie und ähnlichem, einsetzbar.
- Wenn die Substanz, ausgewählt aus der vorab erwähnten Gruppe, für die therapeutische und präventive Behandlung der vorangehend erwähnten Krankheiten eingesetzt wird, kann die Substanz per se verabreicht werden oder kann alternativ als pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Carrier, verabreicht werden. Eine Form von pharmazeutischer Zusammensetzung kann abhängig von der Löslichkeit und den chemischen Eigenschaften der Substanz, der Art der Verabreichung, der Dosierungstherapie und ähnlichem, bestimmt werden. Zum Beispiel können Formulierungen, wie beispielsweise Körnchen, feine Körnchen, Pulver, Tabletten, Hartsirup, Weichkapseln, Sirup, Emulsionen, Suspensionen, Liposomsuspensionen oder Lösungen hergestellt werden und oral verabreicht werden oder es können alternativ Injektionslösungen hergestellt werden und intravenös, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Pulver für die Injektionslösung können hergestellt werden und vor der Verwendung als Injektionen präpariert werden.
- Zu dem können organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägersubstanzen für die pharmazeutische Anwendung, die für eine orale, enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind, für die Herstellung der oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden. Beispiele von Arzneimittelträgern, die für die Herstellung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen eingesetzt werden umfassen zum Beispiel Laktose, Saccharose, Stärke, Talkum, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat und ähnliche. Üblicherweise eingesetzte inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise pflanzliche öle können den flüssigen pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung, z. B. Emulsionen, Sirup, Suspensionen oder Lösungen hinzugefügt werden. Diese pharmazeutische Zusammensetzung kann auch Zusatzhilfsstoffe, wie beispielsweise Benetzungsmittel, Suspendierhilfen, Süßstoffe, Aromastoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und ähnliches, zusätzlich zu den bereits erwähnten inerten Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen können in Kapseln, die aus einem absobierbaren Material, wie beispielsweise Gelatine hergestellt wurden, eingeschlossen werden. Beispiele eines Lösungsmittels oder eines Suspendiermediums, dass für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung, wie beispielsweise Injektionen oder Tropfinfusionen eingesetzt werden, umfassen zum Beispiel Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin oder ähnliches. Die pharmazeutischen Formulierungen können über herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
- Die Dosis für eine klinische Verabreichung liegt im allgemeinen im Bereich von 1 bis 1.000 mg, vorzugswei se bei 1 bis 200 mg pro Tag für einen Erwachsenen bezogen auf das Gewicht der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wenn das Medikament oral verabreicht wird. Jedoch wird es bevorzugt, dass die Dosis geeigneterweise erhöht oder erniedrig werden kann, abhängig vom Alter, den Symptomen und der Verfassung eines Patienten oder des Vorhandenseins oder der Abwesenheit eines Medikamentes, dass in Kombination verabreicht wird. Die tägliche Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann einmal am Tag oder zweimal oder dreimal am Tag in einem geeigneten Zeitabstand als geteilte Portionen verabreicht werden. Die Dosis kann in Abschnitten verabreicht werden. Wenn sie als Injektion eingesetzt wird liegt die Dosis im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg, vorzugsweise 0,1 bis 50 mg für einen Erwachsenen bezogen auf das Gewicht der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Beispiele
- Die vorliegende Erfindung wird genauer durch Verweis auf die folgenden Beispiele erklärt. Die folgenden Beispiele sind ausschließlich zum Zweck von spezifischen Erklärungen der vorliegenden Erfindung beschrieben und sie sind nicht angegeben, um den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung einzuschränken. In den folgenden Beispielen repräsentiert die Kennzeichnung "α" oder "β" die Konfiguration an der Position 3 eines Restes einer steroiden Verbindung und das "L-Isomer" oder "D- Isomer" repräsentiert die Konfiguration der Gruppe Y', Die Ausdrücke "Beispiel AA" und "Beispiel BB" in den Überschriften der folgenden Beispiele weisen darauf hin, dass die in den Beispielen erhaltenen Verbindungen, den Verbindungen oder deren synthetischen Zwischenprodukte, die in den Schutzbereich der allgemeinen Formeln (1AA) bzw. (1BB).fallen, entsprechen.
- Synthetisches Beispiel AA1 : 3α-Amino-24-hydroxy-5β-cholanhydrochlorid [Hydrochlorid der Verbindung der Formel (3"AA), worin Z eine - CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe ist]
- Lithiumaluminiumhydrid (104 mg, 2,74 mmol) wurde in Diethylether (30 ml) suspendiert und die Suspension mit einer Lösung 3α-Azid-5βcholanat (388 mg, 0,93 mmol) in Diethylether (15 ml) über einen Zeitraum von 50 Minuten unter Rückfluß zusammengefügt und die Mischung anschließend weitere 3 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Nach vollständiger Reaktion wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von gesättigtem wäßrigen Natriumsulfat in die Reaktionsmischung unter Eiskühlung gequericht und die organische Schicht von der Mischung abgetrennt. Es wurde weiterer Diethylether der Reaktionsmischung hinzugefügt und das Rühren fortgesetzt und die resultierenden organischen Schichten anschließend vereinigt und konzentriert. Der resultierende Sirup wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und die Lösung mit 13%igem Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat zusammengefügt. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, um die genannte Verbindung (307 mg, Ausbeute: 82,5%) zu erhalten.
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,98-1,05 (6H, m, 19-CH&sub3;, 21- CH&sub3;), 3,10-3,21 (1H, m, H-3), 3,55 (2H, t, J = 6,0 Hz, 24-CH&sub2;-OH).
- 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-Dglycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure (302 mg, 0,61 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und die Lösung auf -10ºC gekühlt und mit N-Methylmorpholin (0,08 ml, 0,72 mmol) und Isobutylchlorcarbonat (0,09 ml, 0,70 mmol) zusammengefügt und anschließend eine weitere Stunde lang gerührt. Anschließend wurde die in dem Synthetischen Beispiel AA1 (250 mg, 0,63 mmol) erhaltene Verbindung und N-Methylmorpholin (0.08 ml, 0,72 mmol) über einen Zeitraum von 10 Minuten der Reaktionsmischung hinzugefügt und die Mischung 1 Stunde lang gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren weitere 20 Stunden lang fortgesetzt. Es wurde der Reaktionsmischung Ethylacetat (50 ml) hinzugefügt und die Mischung nacheinander mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösemittel abgedampft war wurde der Rückstand über Säulenchromathografie (Merck Silicagel 60, Entwicklungslösemittel: Chloroform/Methanol) gereinigt, um die genannte Verbindung (489 mg, Ausbeute: 95,3%) zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,62 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,87-0,92 (6H, m, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;), 1,85, 1,99, 2,03, 2,06, 2,12 (15H, sx5, Ac), 2,29 (1H, dd, J = 5, 6 HZ, 13,2 Hz, H-3eq), 3,37 (3H, s, OCH&sub3;), 3,58 (2H, t, J = 6,2 HZ, 24- CH&sub2;-OH), 3,60-3,71 (1H, m, H-3'), 3,88-4,20 (3H, m, H-5, 9,9), 4,56-4,62 (1H, m, H-6), 5,21-5,34 (4H, m, H-4, 7, 8, AcNH), 6,76 (1H, d, J = 8,4 Hz, NH).
- Es wurde die in dem Beispiel AA1 (452 mg, 0,54 mmol) erhaltene Verbindung in Methanol (20 ml) gelöst und die Lösung mit einer 4,9 N Natriummethoxidlösung in Methanol (0,06 ml, 0,29 mmol) unter Eiskühlung zusammengefügt. Anschließend wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und 8 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Dowex®(50WX8, H&spplus;)-Harz neutralisiert und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde über Säulenchromathografie (ODS MCIRGEL, Entwicklungslösemittel: Wasser/Methanol) gereinigt, um die genannte Verbindung (266 mg, Ausbeute: 73,3%) zu erhalten.
- Schmelzpunkt: 248-262ºC.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,97-1,02 (6H, m, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;), 2,05 (3H, s, Ac), 2,85 (1H, dd, J = 4,4 Hz, 12,6 Hz, H-3eq), 3,36 (3H, s, OCH&sub3;).
- Synthetisches Beispiel AA2 : 3β-Amino-24-hydroxy-5β-cholanhydrochiorid [Hydrochlorid der Verbindung der Formel (3"AA), worin Z eine - CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe ist]
- Unter Verwendung von Methyl-3β-Azido-5β-cholanat (500 mg, 1,20 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Syntetischen Beispiel AA1 (356 mg, Ausbeute: 74,3%) erhalten.
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,98-1,09 (6H, m, 19-CH&sub3;, 21- CH&sub3;), 3,55 (2H, t, J = 6,3 Hz, 24-CH&sub2;-OH), 3,61 (1H, m, H-3).
- Unter Verwendung von 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure (282 mg, 0,57 mmol) und der im Synthetischen Beispiel AA2 (230 mg, 0,58 mmol) erhaltenen Verbindung wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA1 (268 mg, Ausbeute: 55,9%) erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,62 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,88-0,94 (6H, m, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;), 1,86, 1,99, 2,00, 2,04, 2,11 (15H, sx5, Ac), 3,38 (3H, s, OCH&sub3;), 3,58 (2H, t, J = 5,8 Hz, 24'-CH&sub2;OH), 3,97-4,17 (3H, m, H-3', 5,9), 4,31-4.37 (1H, m, H-9), 4,43-4,48 (1H, m, H-6), 5,24-5,44 (4H, m, H-4, 7, 8, ACNH), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz, NH).
- Beispiel AA4: Synthese von 3β-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α- D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonyl)amino]-24-hydroxy-5β-cholan (β- Isomer der Verbindung Nr. 4 in Tabelle 1AA)
- Unter Verwendung der in Beispiel AA3 erhaltenen Verbindung (251 mg, 0,30 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA2 (144 mg, Ausbeute: 71,6%) erhalten.
- Schmelzpunkt: 244-248ºC
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,98-1,03 (6H, m, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;), 2,04 (3H, s, AC), 2,84 (1H, dd, J = 4,3 Hz, 12,7 Hz, H-3eq), 3,38 (3H, s, OCH&sub3;), 3,55 (2H, t, J = 6,4 Hz, 24-CH&sub2;-OH), 4,11 (1H, m, H-3').
- Unter Verwendung 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-2- O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (370 mg, 0,75 mmol) und Methyl-3α-amino-5β-Cholanathydrochlorid (320 mg, 0,75 mmol) wurde die genannten Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA1 erhalten (317 mg, Ausbeute: 48,8%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,89-0,94 (6H, m, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;), 1,88, 2,02, 2,06, 2,08, 2,14 (15H, sx5, Ac), 3,40 (3H, s, OCH&sub3;), 3,66 (2H, s, COOCH&sub3;), 3,96-4,20 (3H, m, H-5, 9, 9), 4,59-4,64 (1H, m, H-6), 5,27-5,40 (4H, m, H-4, 7, 8, ACNH), 6,78 (1H, d, J = 8,3 Hz, NH).
- Unter Verwendung der in Beispiel AA5 erhaltenen Verbindung (300 mg, 0,35 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA2 (135 mg, Ausbeute: 55,8%) erhalten.
- Schmelzpunkt: 268ºC (Zersetzung)
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,73 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,96-1,02 (6H, m, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;), 2,05 (3H, S. AC), 2,85 (1H, dd, J = 4, 4 HZ, 12,6 HZ, H-3eq), 3,36 (3H, s, OCH&sub3;), 3,68 (3H, s, COOCH&sub3;).
- Die in Beispiel AA6 (97,8 mg, 0,14 mmol) erhaltene Verbindung wurde i n Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und die Lösung mit 0,1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (2,0 ml, 0,2 mmol) zusammengefügt und anschließend die Mischung drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösemittel abgedampft war, wurde der resultierende Sirup über Säulenchromatografie (ODS MCIRGEL, Entwicklungslösemittel: Wasser/Methanol) gereinigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (76,2 mg, Ausbeute: 77,0%) Schmelzpunkt: 265-275ºC (Zersetzung)
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,73 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,97-1,02 (6H, m, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;), 2,05 (3H, s, Ac), 2,85 (1H, dd, J = 4,3 Hz, 12,6 Hz, H-3eq), 3,36 (3H, s, OCH&sub3;).
- Unter Verwendung von 5-Acetamido-4,7,8,9-O-acetyl-3,5-dideoxy-2-O- methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure (500 mg, 1,02 mmol) und Methyl-3β-amino-5β-amino-5β-cholanathydrochlorid (434 mg, 1,02 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA1 (482 mg, Ausbeute: 54,9%) erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,62 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,86-0,94 (6H, m, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;), 1,86, 1,99, 2,01, 2,04, 2,11 (15H, sx5, Ac), 3,38 (3H, s, OCH&sub3;), 3,64 (3H, s, COOCN&sub3;), 3,97-4,17 (3H, m, H-3', 5, 9), 4,31-4,37 (1H, m, H-9), 4,44-4,48 (1H, m, H-6), 5,24-5,44 (4H, m, H-4, 7, 8, AcNH), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz, NH).
- Durch Verwendung der in Beispiel AA8 erhaltenen Verbindung (454 mg, 0,53 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA2 (264 mg, Ausbeute: 72,1%) erhalten.
- Schmelzpunkt: 228-243ºC.
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,73 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,96-1,03 (6H, m, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;), 2,04 (3H, s, AC), 2,84 (1H, dd, J = 4,4 HZ, 12,7 Hz, H-3eq), 3,38 (3H, s, OCH&sub3;), 3,69 (3H, s, COOCH&sub3;), 4,11 (1H, m, H-3).
- Unter Verwendung des in Beispiel AA9 erhaltenen Verbindung (171 mg, 0,25 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA7 (61,7 mg, Ausbeute: 35,7%) erhalten.
- Schmelzpunkt: 250ºC (Zersetzung)
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,73 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,98-1,03 (6H, m, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;), 2,05 (3H, s, AC), 2,84 (1H, dd, J = 4,0 HZ, 12,5 HZ, H-3eq), 3,38 (3H, s, OCH&sub3;), 4,11 (1H, m, H-3').
- Synthetisches Beispiel AA3: Synthese von 3α-Azido-6- ketocholestanethylenketal [Verbindung der Formel (47AA), worin R³&sup0; eine - CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub2;)&sub2;-Gruppe ist und Y ist eine Gruppe
- 3β-Hydroxy-6-ketocholestanethylenketal (1,10 g, 2,46 mmol) und Triphenylphosphin (970 mg, 3,70 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und die Lösung mit einer Lösung Diethylazodicarboxylat (650 mg, 3,73 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) unter Wasserkühlung über einen Zeitraum von 15 Minuten zusammengefügt. Anschließend wurde eine Lösung Diphenylphosphorylazid (1,02 g, 3,70 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) über einen Zeitraum von 10 Minuten der Mischung hinzugefügt und die Mischung zwei Stunden lang unter Eiskühlung gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und 40 Stunden lang gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Lösemittel abgedampft und der resultierende Sirup über Silicagel-Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60, Entwicklungslösemittel: Hexan/Methanol) aufgereinigt, um die genannte Verbindung (590 mg, Ausbeute: 50,9%) zu erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,77-0,89 (12H, m, 19-CH&sub3;, 21- CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 3,67-3,92 (5H, m, H-3, -OCH&sub2;CH&sub2;O-). Synthetisches Beispiel AA4: Synthese von 3α-Amino-6- ketocholestanethylenketalhydrochlorid [Hydrochlorid der Verbindung der Formel (3'''AA), worin R³&sup0; eine CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;-Gruppe ist und Y ist eine Gruppe
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel AA3 (590 mg, 1,25 mmol) erhaltenen Verbindung wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Wei se wie i m Syntheti schen Bei spi el AA1 erhal ten (393 mg, Aus - beute: 65,2%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,75 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,90-1,02 (12H, m, 19-CH&sub3;, 21- CH&sub3;, 26-CN3, 27-CH&sub3;), 3,63 (1H, m, H-3), 3,74-4,02 (4H, m, -OCH&sub2;CH&sub2;O-).
- Unter Verwendung von 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (350 mg, 0,71 mmol) und der im Synthetischen Beispiel AA4 (343 mg, 0,71 mmol) erhaltenen Verbindung wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA1 (415 mg, Ausbeute: 63,4%) erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65 (3H, s, 18'-CHa), 0,82-0,91 (12H, m, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,86, 2,00, 2,01, 2,04, 2,12 (15H, sx5, Ac), 2,20 (1H, dd, J = 5,2 HZ, 13,2 Hz, H-3eq), 3,38 (3H, 5, OCH&sub3;), 4,32-4,46 (2H, m, H-6, 9), 5,24-5,41 (3H, m, H-4, 7, 8), 5,47 (1H, d, J = 10,2 Hz, AcNH), 6,74 (1H, d, J = 7,6 Hz, NH).
- Beispiel AA12: Synthese von 3α-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α- D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonyl)amino]-6- ketocholestanethylenketal (α-Isomer der Verbindung Nr.: 59 in Tabelle 1AA)
- Unter Verwendung der in Beispiel AA11 erhaltenen Verbindung (360 mg, 0,39 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA2 (211 mg, Ausbeute: 71,8%) erhalten.
- Schmelzpunkt: 152-165ºC
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,90-1,00 (12H, m, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,05 (3H', s, Ac), 2,86 (1H, dd, J = 4,4 Hz, 12,8 Hz, H-3eq), 3,37 (3H, s, OCH&sub3;), 4,09 (1H, m, H-3).
- Unter Verwendung von 3-β-Hydroxy-6-ketocholestan (2,0 g, 4,97 mmol) wurde die genannte Verbindung aus dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel AA3 (725 mg, 33,9%) erhalten.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,63 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,71-0,91 (12H, m, 19-CH&sub3;, 21- CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 2,51 (1H, dd, J = 5,2 Hz, 10,3 Hz, H-5), 3,94-3,98 (1H, m, H-3).
- Die im Synthetischen Beispiel AA5 erhaltene Verbindung (399 mg, 0,93 mmol) wurde in einem gemischten Lösemittel aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Ethanol (15 ml) gelöst und die Lösung mit 5% Palladium/Kohlenstoff (120 mg) zusammengefügt und die Mischung 7,5 Stunden lang unter Wasserstoffstrom gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösemittel abgedampft. Der resultierende Sirup wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit 13% Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat zusammengefügt und die resultierenden Niederschläge über Filtration gesammelt, um die genannte Verbindung (275 mg, Ausbeute: 67,2%) zu erhalten.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,76 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,81-1,01 (12H, m, 19-CH&sub3;, 21- CHa, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 3,66 (1H, m, H-3).
- Unter Verwendung von 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (277 mg, 0,56 mmol) und der im Synthetischen Beispiel AA6 erhaltenen Verbindung (247 mg, 0,56 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA1 (260 mg, Ausbeute: 52,7%) erhalten.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,3 (12H, m, 19'-CH&sub3;), 0,82- 0,91 (9H, m, 21'-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,87, 1,98, 2,00, 2,06, 2,12 (15H, sx5, Ac), 2,28 (1H, dd, J = 4,1 HZ, 12,5 HZ, H-3eq), 3,38 (3H, 5, OCH&sub3;), 5,21-5,34 (4H, m, H-4, 7, 8, ACNH), 6,64 (1H, d, J = 7,0 Hz, NH).
- Unter Verwendung der in Beispiel AA13 erhaltenen Verbindung (244 mg, 0,28 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA2 (113 mg, Ausbeute: 57,4%) erhalten.
- Schmelzpunkt: 281-285ºC (Zersetzung)
- ¹H-NMR [CDCl&sub3;-CH&sub3;OD (1 : 1), ppm]: 0,90-1,00 (12H, m, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26', CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 2,05 (3H, s, Ac).
- Methyl-3β-azido-5β-cholanat (2.00 g, 4,81 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und die Lösung mit einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (4,81 ml, 4,81 mmol) zusammengeführt und die Mischung 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Lösemittel abgedampft und anschließend Wasser (20 ml) und wäßrige 1 N Chlorwasserstofflösung (5 ml) dem Rückstand hinzugefügt und die Mischung zweimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Das Extrakt mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde abgedampft und der resultierende Feststoff durch Suspendieren in Methanol (20 ml) gewaschen, um die genannte Verbindung (1,74 mg, Ausbeute: 90%) zu erhalten.
- IR (KBr, cm-1): 2936, 2836, 2103, 1705.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,92 (3H, d, J = 6,3 Hz, 21-CH&sub3;), 0,95 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,20-2,44 (2H, m, H-23), 3,96 (1H, m, H-3).
- Synthetisches Beispiel AA8: Synthese von 3β-Azido-5βcholaninsäuremethylamid [Verbindung der Formel (43AA), worin Z eine - CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe ist, R²&sup5; ist Methyl und R²&sup6; ist ein Wasserstoffatom] Die im Synthetischen Beispiel AA7 erhaltene Verbindung (600 mg, 1,49 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst, auf -10ºC gekühlt und die Lösung mit Triethylamin (0,208 ml, 1,49 mmol) und Isobutylchlorcarbonat (0,194 ml, 1,49 mmol) zusammengefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt und anschließend eine 40%ige Lösung Methylamin (174 mg, 2,24 mmol) in Methanol hinzugefügt. Nachdem die Mischung zwei Stunden lang bei 0ºC gerührt hatte, wurde Wasser (10 ml) der Mischung hinzugefügt und die Mischung anschließend mit Ethylacetat (25 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit wäßriger 0,1 N Chlorwasserstoffsäure, wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel abgedampft. Der resultierende Sirup wurde über Silicagel-Säulenchromatographie (Merck Silicagel 60, Entwicklungslösemittel: Methylenchlorid/Methanol) aufgereinigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (576 mg, Ausbeute: 93%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3434, 3285, 2965, 2105, 1644.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz, 21-CH&sub3;), 0,95 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,30 (3H, d, J = 4,8 Hz, NH-CH&sub3;), 3,95 (1H, m, H-3), 5,45 (1H, m, NH).
- Die im Synthetischen Beispiel AA8 erhaltenen Verbindung (449 mg, 1,08 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst und der Lösung anschließend 5% Palladium/Kohlenstoff (40 mg) hinzugefügt und die Mischung 8 Stunden lang unter Wasserstoffstrom gerührt. Nach vollendeter Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösemittel anschließend abgedampft. Der resultierende Feststoff wurde durch suspendieren mit Ethylacetat gewaschen, um die genannte Verbindung (260 mg, Ausbeute: 62%) zu erhalten.
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3426, 3297, 1657.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,91 (3H, d, J = 6,3 Hz, 21-CH&sub3;), 0,95 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,81 (3H, d, J = 4,8 Hz, -NHCH&sub3;), 3,23 (1H, m, H-3), 5,49 (1H, m, NH).
- Unter Verwendung von 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (200 mg, 0,407 mmol) und der im Synthetischen Beispiel AA9 erhaltenen Verbindung (174 mg, 0,448 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel AA8 8280 mg, Ausbeute: 80%) erhalten.
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3380, 2938, 1750, 1680.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,91 (3H, d, J = 6,2 Hz, 21'- CH&sub3;), 0,96 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 1,89, 2,02, 2,04, 2,06, 2,14 (15H, sx5, Ac), 2,80 (3H, d, J = 4,8 Hz, -NHCH&sub3;), 3,41 (3H, s, OCH&sub3;), 4,01-4,09 (2H, m, H- 3', 9), 4,14 (1H, q, J = 10,5 Hz, H-5), 4,37 (1H, d, J = 12,0 Hz, H-9), 4,48 (1H, d, J = 10,5 Hz, H-6), 5,27-5,46 (5H, m, H-4, 7, 8, AcNH, NH), 6,82 (1H, d, J = 7,6 Hz, NH).
- Unter Verwendung der im Beispiel AA15 erhaltenen Verbindung (229 mg, 0,266 mmol) wird die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA2 (80 mg, Ausbeute: 43%).
- Schmelzpunkt: 250-255ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420, 2935, 2864, 1694, 1525.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,68 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21',- CH&sub3;), 0,98 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 2,00 (3H, s, Ac), 2,69 (3H, s, -NHCH&sub3;), 2,79 (1H, dd, J = 4,4 Hz, 12,5 Hz, H-3eq), 3,33 (3H, s, OCH&sub3;), 4,06 (1H, m, H- 3').
- Die im Synthetisches Beispiel AA7 erhaltene Verbindung (600 mg, 1,49 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst, auf -10ºC gekühlt und die Lösung mit Triethylamin (0,208 ml, 1,49 mmol) und isobutylchlorcarbonat (0,194 ml, 1,49 mmol) zusammengefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und anschließend Dimethylaminhydrochlorid (182 mg, 2,24 mmol) und Triethylamin (0,132 ml, 2,24 mmol) suspendiert in Tetrahydrofuran (6 ml) und Methylenchlorid (1,5 ml) hinzugefügt und die resultierende Mischung 2 Stunden lang gerührt. Nachdem Wasser (20 ml) der Mischung hinzugefügt worden war wurde der pH-Wert der Mischung mit 1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf ungefähr 1 eingestellt und die Mischung mit Methylenchlorid (80 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel abgedampft. Der resultierende Feststöffwurde durch Suspendieren in Hexan zur Aufreinigung gewaschen, um die genannte Verbindung (432 mg, Ausbeute: 67%) zu erhalten.
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3437, 2932, 2859, 2105, 1651.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,93 (3H, d, J = 6,6 Hz, 21-CH&sub3;), 0,94 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,15-2,45 (2H, m, H-23), 2,94, 3,01 (6H, sx2, - N(CH&sub3;)&sub2;), 3,95 (1H, m, H-3).
- [Verbindung der Formel (3'AA), worin Z eine -CH(CH&sub3;)CH&sub2;CH&sub2;-Gruppe ist und R²&sup5; und R²&sup6; si nd Methylgruppen]
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel AA10 erhaltenen Verbindung (400 mg, 0,933 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel AA9 (277 mg, Ausbeute: 74%) erhalten.
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3439, 2934, 2863, 1632.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,93 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-CH&sub3;), 0,95 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,15-2,45 (2H, m, H-23), 2,94, 3,01 (6H, sx6, - N(CH&sub3;)&sub2;), 3,23 (1H, m, H-3).
- Beispiel AA17: Synthese von 3β-[N-(5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl- 3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonyl)amino]- 5β-cholansäuredimethylamid (β-Isomer der Verbindung Nr.: 74 in Tabelle 1AA)
- Unter Verwendung von 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (250 mg, 0,509 mmol) und der im Synthetischen Beispiel AA11 erhaltenen Verbindung (205 mg, 0,509 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel AA8 erhalten (319 mg, Ausbeute: 72%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3434, 2940, 2866, 1748, 1684, 1223.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz, 21'- CH&sub3;), 0,96 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 1,89, 2,02, 2,04, 2,07, 2,14 (15H, sx5, Ac), 2,94, 3,01 (6H, d, J = 4,8 Hz, -N(CH&sub3;)&sub2;), 3,41 (3H, s, OCH&sub3;), 4,00-4,12 (2H, m, H-31 9), 4,14 (1H, q, J = 10,5 Hz, H-5), 4,36 (1H, d, J = 12,3 Hz, H-9), 4,49 (1H, d, J = 10,5 Hz, H-6). 5,27-5,36 (3H, m, H-7, 8, AcNH), 5,41 (1H, m, H-4), 6,81 (1H, d, J = 7,5 Hz, NH).
- Unter Verwendung der in Beispiel AA17 erhaltenen Verbindung (286 mg, 0,326 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA2 (182 mg, Ausbeute: 79%) erhalten.
- Schmelzpunkt: 129-131ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3397, 2938, 2866, 1636.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0.10 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,97 (3H, d, J = 5,8 Hz, 21'- CH&sub3;), 0,98 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 2,00 (3H, s, Ac), 2,79 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 12,5 Hz, H-3eq), 2,91-3,06 (6H, sx6, -N(CH&sub3;)&sub2;), 3,33 (3H, s, OCH&sub3;), 4,07 (1H, m, H-3').
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel AA7 erhaltenen Verbindung (600mg, 1,49 mmol) und wäßrigem Ammoniak (28%, 184 mg, 2,99 mmol) wurde die genännte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel AA8 erhalten (565 mg, Ausbeute: 94%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3409, 2865, 2103, 1655.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz, 21-CH&sub3;), 0,95 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,05-2,35 (2H, m, H-23), 3,95 (1H, m, H-3), 5,44, 5,55 (2H, mx2, NH&sub2;).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel AA12 erhaltenen Verbindung (400 mg, 0,998 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel AA9 erhalten (230 mg, Ausbeute: 62%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3407, 2932, 2863, 1665.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21-CH&sub3;), 0,95 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,08-2,35 (2H, m, H-23), 3,23 (1H, m, H-3), 5,44 (2H, m, -CONH&sub2;).
- Unter Verwendung 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-2- O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (250 mg, 0,509 mmol) und der im Synthetischen Beispiel AA13 erhaltenen Verbindung (190 mg, 0,509 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Biepsiel AA8 erhalten (240 mg, Ausbeute: 56%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3434, 2940, 2866, 1748, 1671.
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,65 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,93 (3H, d, J = 6,3 Hz, 21',- CH&sub3;), 0,97 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 1,89, 2,02, 2,04, 2,07, 2,14 (15H, sx5, Ac), 3,41 (3H, s, OCH&sub3;), 4,01-4,15 (2H, m, H-31', 9), 4,14 (1H, q, J = 10,5 Hz, H-5), 4,37 (1H, d, J = 11,8 Hz, H-9), 4,48 (1H, d, J = 10,5 Hz, H-6), 5,28- 5,45 (6H, m, H-4, 7, 8, AcNH, CONH&sub2;), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz, NH).
- Unter Verwendung der in Beispiel AA19 erhaltenen Verbindung (203 mg, 0,239 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel AA2 erhalten (125 mg, Ausbeute: 77%).
- Schmelzpunkt: 272-274ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3418, 2936, 2865, 1659, 1526.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,69 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,97 (3H, d, J = 8,1 Hz, 21'- CH&sub3;), 0,98 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,00 (3H, s, Ac), 2,79 (1H, dd, J = 4,4 Hz, 12,7 Hz, H-3eq), 3,33 (3H, s, OCH&sub3;), 4,07 (1H, m, H-3).
- 5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2- nonylpyranosonsäuremethylester (1,00 g, 2,96 mol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und die Mischung mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (3 ml) zusammengefügt und die Mischung anschließend 4, 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Dowex®(50WX8, H&spplus;)-Harz angesäuert (pH 2-3) und das Lösemittel anschließend abgedampft. Der Rückstand wurde in Pyridin gelöst (5 ml) und die Lösung unter Eiskühlung mit Essigsäureanhydrid (1,68 ml, 17,8 mmol) zusammengefügt und 1 Stunde lang gerührt und anschließend 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde der Reaktionsmischung Wasser (20 ml) hinzugefügt und die Mischung mit Methylenchlorid (20 ml) gewaschen. Die Waschflüssigkeit (Methylenchloridlösung) wurde mit Wasser (20 ml) extrahiert und die vereinte wäßrige Schicht wurde im Vakuum auf ungefähr 20 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Zugabe von 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH - 1) und durch Zugabe von Natriumchlorid gesättigt und die Mischung mit Methylenchlorid (150 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Silicagelsäulenchromatografie (Merck Silicagel 60, Entwicklungslösemittel: Methylenchlorid/Methanol) aufgereinigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (730 mg, Ausbeute: 50%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3370, 3080, 2980, 2630, 1750, 1660.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 1,82 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 12,8 Hz, H-3ax), 1,89, 2,01, 2,04, 2,08, 2,15 (15H, sx5, Ac), 2,46 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 12,9 Hz, H-3eq), 3,33 (3H, s, OCH&sub3;), 3,96-4,10 (2H, m, H-5, 6), 4,19 (1H, dd, J = 6,7 Hz, 12,5 Hz, H-9), 4,73 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 12,4 Hz, H-9), 5,23 (1H, m, H-4), 5,35 (1H, m, H-8), 5,45 (1H, m, H-7).
- Es wurde Lithiumaluminiumhydrid (365 mg, 9,62 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) suspendiert und die Suspension mit einer Lösung aus Methyl-3β-azido-5β-cholanat (2,00 g, 4,81 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) über einen Zeitraum von 50 Minuten unter Rückfluß zusammengefügt und die Mischung anschließend weitere 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Nach vollendeter Reaktion wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von wäßrigem gesättigtem Natriumsulfat zur Mischung unter Eiskühlung gequenched und die organische Schicht abgetrennt. Es wurde der Reaktionsmischung Diethylether hinzugefügt und die Mischung gerührt. Die resultierenden organischen Schichten wurde vereint und konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde suspendiert und mit Methanol gewaschen (15 ml), um die genannte Verbindung zu erhalten (1,54 g, Ausbeute: 88%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3358, 3277, 2934, 2863, 1451, 1375.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,92 (6H, d, J = 6,5 Hz, 21-CH&sub3;), 0,95 (3H, s, 19-CH&sub3;), 3,23 (1H, m, H-3), 3,60 (2H, t, J = 5,5 Hz, H-24).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel AA14 (300 mg, 0,610 mmol) und im Synthetischen Beispiel AA15 (242 mg, 0,671 mmol) erhaltenen Verbindungen, wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel AA8 erhalten (406 mg, Ausbeute: 80%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3432, 2940, 2866, 1750, 1686, 1225.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,66 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,93 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21'- CH&sub3;), 0,99 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 1,89, 2,02, 2,03, 2,09, 2,17 (15H, sx5, Ac), 2,54 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 13,3 Hz, H-3eq), 3,19 (3H, s, OCH&sub3;), 3,62 (2H, m, H-24'), 3,94 (1H, dd, J = 1,7 Hz, 10,6 Hz, H-6), 4,00-4,09 (2H, m, H-5, 9), 4,20 (1H, m, H-3), 4,44 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 12,3 Hz, H-9), 5,20-5,41 (4H, m, H-4, 7, 8, AcNH), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz, NH).
- Unter Verwendung der in Beispiel AA21 erhaltenen Verbindung (360 mg, 0,431 mmol) wurde die genannte Verbindung auf diese lbe Art und Weise wie in Beispiel AA2 erhalten (109 mg, Ausbeute: 38%).
- Schmelzpunkt: 300ºC und mehr.
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3407, 2938, 2865, 1674, 1532, 1037.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,69 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21'- CH&sub3;), 1,00 (3H, s, 19-CH&sub3;), 2,02 (3H, s, Ac), 2,38 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 12,9 HZ, H-3eq), 3,20 (3H, s, OCH&sub3;), 3,50 (2H, t, J = 6,3 Hz, H-24).
- 3-tert-Butyloxycarbonylaminopropionsäure (378 mg, 2,04 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, auf -10ºC gekühlt und die Lösung mit Triethylamin (0,314 ml, 2,25 mmol) und Isobutylchlorcarbonat (0,292 ml, 2,25 mmol) zusammengefügt. Die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt und anschließend 3α-Aminocholestan (874 mg, 2,25 mmol) hinzugefügt. Die Temperatur der Reakitonslösung wurde über einen Zeitraum von 3 Stunden auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung weitere 16 Stunden lang gerührt. Das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid wurde über Filtration entfernt und das Lösemittel abgedampft und der Rückstand anschließend in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 0,1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wäßrigen Hydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel abgedampft. Der resultierende Sirup wurde über Silicagelchromatografie (Merck Silicagel 60, Entwicklungslösemittel: Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (1,11 g, Ausbeute: 97%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3312, 2932, 1695, 1633.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,80 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,85-0,91 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,44 (9H, s, tert-Bu), 2,40 (2H, t, J = 6,1 Hz, BocNHCH&sub2;CH&sub2;CO-), 3,40 (2H, t, J = 6,1 Hz, BocNHCH&sub2;CH&sub2;CO-), 4,12 (1H, m, H-3), 5,20 (1H, m, BocNH-), 5,95 (1H, d, J = 8,0 Hz, CONH-).
- Die im Synthetischen Beispiel BB1 erhaltene Verbindung 1,024 g, 1,83 mmol) wurde in Ethylacetat (30 ml) gelöst und die Lösung mit einer Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (4 N) in Ethylacetat unter Eiskühlung zusammengefügt. Die Temperatur der Mischung wurde auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung anschließend 1 Stunde lang gerührt. Die resultierende Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet und anschließend in Chloroform (50 ml) suspendiert. Es wurde der Mischung gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (20 ml) hinzugefügt und die Mischung anschließend 1 Stunde lang gerührt. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgedampft, um die genannte Verbindung zu erhalten (665 mg, Ausbeute: 79%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3295, 2932, 2868, 1638, 1545.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,80 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,85-0,91 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 2,32 (2H, t, J = 5,9 Hz, -NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CO-), 3,02 (2H, t, J = 5,9 Hz, -NH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CO-), 4,14 (1H, m, H-3), 7,47 (1H, d, J = 6,5 Hz, CONH-).
- 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-Dglycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (300 mg, 0,618 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und auf -10ºC gekühlt. Die Lösung wurde mit Triethylamin (0,094 ml, 0,67 mmol) und Isobutylchlorcarbonat (0,087 ml, 0,67 mmol) zusammengefügt und 1 Stunde lang gerührt und die Mischung anschließend mit der aus dem Synthetischen Beispiel BB2 erhaltenen Verbindung (308 mg, 0,67 mmol) zusammengefügt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde über 3 Stunden lang auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung weitere 20 Stunden lang gerührt. Das abgelagerte Triethylaminhydrochlorid wurde durch Filtration entfernt und das Lösemittel abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 0,1 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösemittel abgedampft. Der resultierende Sirup wurde über Silicagel Säulenchromatografie [Merck Silicagel 60, Entwicklungslösemittel: Chloroform/Methanol (100 : 1)] gereinigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (460 mg, Ausbeute: 80%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3389, 2938, 2868, 1750, 1670.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3; ppm): 0,65 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,80 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,85- 0,91 (9H, 21'-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,88, 2,02, 2,05, 2,11, 2,13 (15H, sx5, Ac), 2,27 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 13,1 HZ, H-3eq), 2,41 (2H, t, J = 6,1 Hz, -NHCH&sub2;CH&sub2;CO-), 3,37 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,54 (2H, t, J = 6,1 Hz, -NHCN&sub2;CH&sub2;CO-), 4,01-4,19 (3H, m, H-5, H-9, H-3'), 4,37-4,46 (2H, m, H-6, H-9), 5,27- 5,37 (3H, m, H-4, H-7, H-8), 6,24 (1H, d, J = 7,6 Hz, -NHCH&sub2;CH&sub2;CONH-).
- Die in Beispiel BB1 erhaltene Verbindung (384 mg, 0,411 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und die Lösung mit einer 4,9 N Lösung aus Natriummethoxid (0,49 mmol) in Methanol (0,1 ml) zusammengefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Dowex®(50WX8, H&spplus;)- Harz neutralisiert und filtriert und das Filtrat über Säulenchromatografie (ODS MCIRGEL, Entwicklungslösemittel: Wasser/Methanol) gereinigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (74 mg, Ausbeute: 24%).
- Schmelzpunkt: 156-164ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3323, 2934, 2868, 1655, 1545.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,88 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,91- 1,01 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,05, (3H, s, Ac), 2,53 (2H, ddd, J = 6,6 Hz, 6,6 Hz, 1,9 Hz, -NHCH&sub2;CH&sub2;CO-), 2,82 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 12,9 H- 3eq), 3,34 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,01 (1H, m, H-3).
- Unter Verwendung von tert-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin (530 mg, 2,00 mmol) und 3α-Aminocholestan (855 mg, 2,20 mmol), wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB1 erhalten (1,22 g, Ausbeute:96%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3428, 3326, 2868, 1690, 1653.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,72 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,85-0,97 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,45 (9H, s, tert-Bu), 2,98 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 13,6 Hz, -CH&sub2;C&sub6;N&sub5;), 3,16 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 13, 6 Hz, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,00 (1H, m, H-3), 4,27 (1H, m, -NHCHCONH-), 5,22 (1H, m, BocNH-), 5,81 (1H, d, J = 7,8 Hz, -NHCHCONH-), 720-7,34 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;).
- Die im Synthetischen Beispiel BB3 erhaltene Verbindung (1,048 g, 1,648 mmol) wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit einer Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (4 N) in Ethylacetat (10 ml) zusammengefügt. Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die genannte Verbindung zu erhalten (829 mg, Ausbeute: 79%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3412, 3254, 2934, 2866, 1672.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,72 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,82 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,92-1,00 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 3,12 (2H, m, -CH&sub2;O&sub6;H&sub5;), 3,97 (1H, m, H-3), 4,24 (1H, t, -NHCHCONH-), 7,31-7,43 (5H, m, C&sub6;H&sub5;).
- 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3, 5-dideoxy-2-O-methyl-α-Dglycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (300 mg, 0,618 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -10ºC gekühlt und mit Triethylamin (0,094 ml, 0,67 mmol) und Isobutylchlorcarbonat (0,087 ml, 0,67 mmol) zusammengefügt und anschließend 1 Stunde lang gerührt. Anschließend wurden die im Synthetischen Beispiel BB4 erhaltene Verbindung (427 mg, 0,671 mmol) und Triethylamin (0,094 ml, 0,67 mmol) der Mischung hinzugefügt und die resultierende Mischung über einen Zeitraum von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren 20 Stunden lang fortgesetzt. Es wurde der Reaktionsmischung Ethylacetat (50 ml) hinzugefügt und die Mischung nacheinander mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösemittel abgedampft war wurde der Rückstand über Silicagel- Säulenchromatografie (Merck Silicagel 60, Entwicklungslösemittel: Chloroform/Methanol) gereinigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (570 mg, Ausbeute: 91%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3383, 2868, 1748, 1670.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,72 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 0,85- 0,93 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,88, 2,02, 2,06, 2,11, 2,14 (15H, sx5, Ac), 3,04 (1H, dd, J = 9,0 Hz, 13,7 Hz, -CH&sub2;C&sub6;Hs), 3,25 (1H, dd, J = 6,8 Hz, 13,7 Hz, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,31 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,97 (1H, dd, 3 = 7,7 Hz, 12,2 Hz, H-9), 3,98 (1H, m, H-3), 4,09-4,18 (2H, m, H-5, H-6), 4,53 (1H, t, J = 6,1 Hz, -NHCHCONH-), 4,62 (1H, dd, J = 2,4 Hz, 12,2 Hz, H-9), 5,07 (1H, m, H-4), 5,24 (1H, d, J = 5,6 Hz, H-7), 5,37 (1H, m, H-8), 5,53 (1H, m, AcNH-), 5,79 (1 N, d, J = 7,4 Hz, -NHCHCONH-), 7,21-7,36 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;), 7,48 (1H, d, J = 7,5 Hz, -NHCHCONH-).
- Beispiel BB4: Synthese von 3α-[N-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methylα-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonyl)]-L-phenylalanylamino]- cholestan (Verbindung Nr.: 18 in Tabelle 1BB, worin die Konfiguration Y' gleich L ist und die Konfiguration an Position 3 des Steroids α ist) Unter Verwendung der in Beispiel BB3 erhaltenen Verbindung (522 mg, 0,517 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB2 erhalten (244 mg, Ausbeute: 57%).
- Schmelzpunkt: 145-149ºC (Zersetzung).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3409, 2934, 2866, 1653.
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,73 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,85 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 0,91- 0,97 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 2,07 (3H, s, Ac), 2,76 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 12,6 HZ, H-3eq), 2,94 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,04 (2H, m, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,54 (1H, m, H-4), 3,98 (1H, m, H-3'), 4,73 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 9,3 Hz, - NHCHCONH-), 7,21-7,44 (5H, m, -C&sub6;N&sub5;).
- Unter Verwendung von N-tert-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-tyrosin (500 mg, 2,03 mmol) und 3α-Aminocholestan (866 mg, 2,23 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB1 erhalten (1,13 g, Ausbeute:83,5%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3425, 3329, 2932, 2866, 1653.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,61 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,72 (3H, s, 88-CH&sub3;), 0,85-0,91 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,45 (9H, s, t-Bu), 2,85 (1H, dd, J = 8,8 Hz, 13,7 Hz, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;-O-), 3,11 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 13,7 Hz, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;-O-), 4,01 (1H, m, H-3), 4,21 (1H, m, BocNHCHCO-). 5,02 (2H, s, -O-CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;), 5,22 (1H, m, BocNHCHCONH), 5,81 (1H, d, J = 7,9 Hz, BocNH-) 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz,
- 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz,
- 7,31-7,44 (5H, m, -O-CH&sub2;C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel BB5 erhaltenen Verbindung (1,04 g, 1,56 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB4 erhalten (837 mg, Ausbeute: 89%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3424, 2932, 2864, 1653.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,58 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,68 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,79-0,91 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 2,85 (1H, dd, J = 8,6 Hz, 13,5 HZ, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;-O- ), 3,00 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 13,5 Hz, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;-O-), 3,82 (1H, m, H-3), 4,08 (1H, m, NH&sub2;CHCO-), 5,03 (2H, s, -O-CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz,
- 7,13(2H, d, J = 8,5 Hz,
- 7,15-7,44 (5H, m, -O-CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;), 8,02 (1H, m, NH&sub2;CHCONH), 8,31 (2H, s, - NH&sub2;).
- Unter Verwendung von 5-ACetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (500 mg, 1,02 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB6 erhaltenen Verbindung (675 mg, 1,12 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB3 erhalten (1,103 g, quantitativ).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3372, 2936, 2866, 1748, 1670.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,62 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,73 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,85- 0,88 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,81, 2,04, 2,06, 2,11, 2,13 (15H, sx5, AC), 2,37 (1H, dd, J = 5,1 HZ, 12,9 HZ, H-3eq), 3,03 (1H, dd, J = 8,7 Hz, 13,7 Hz, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;-O-), 3,23 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 13,7 Hz, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;-O-), 3,33 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,82 (1H, d, J = 10,5 Hz, H-6), 3,95 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 12,4 Hz, H-9), 4,03 (1H, m, H-3), 4,09 (1H, q, J = 10,5 Hz, H-5), 4,45 (1H, q, J = 8,0 Hz, -NHCHCO-), 4,65 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 12,4 Hz, H-9), 5,04 (2H, s, -O-CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;), 5,06 (1H, m, H-4), 5,21 (1H, m, H-7), 5,29-5,34 (2H, m, H-8, ACNH-), 5,95 (1H, d, J = 7,6 Hz, -NHCHCONH-). 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz,
- 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz,
- 7,27-7,45 (5H, m, -O-CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;), 7,50 (1H, d, J = 7,6 Hz, -CONHCHCO-).
- Die in Beispiel BB5 erhaltene Verbindung (307 mg, 0,299 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und die Lösung mit einer 4,9 N Lösung aus Natriummethoxid (0,49 mmol) in Methanol (0,1 ml) unter Eiskühlung zusammengefügt und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Dowex®(50WX8, H&spplus;)-Harz neutrlisiert und filtriert. Das Lösemittel des Filtrats wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand anschließend durch Zugabe von Methanol verfestigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (241 mg, Ausbeute: 94%).
- Schmelzpunkt: 220-223ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3428, 2934, 2866, 1659, 1512.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,69 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,82 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 0,88- 0,94 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,07 (3H, s, Ac), 2,77 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 12,5 Hz, H-3eq), 3,00 (2H, m, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;-O-), 3,03 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,55 (1H, m, H-3), 4,65 (1H, m, -NHCHCO-), 5,09 (2H, s, -O-CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz,
- 7.30(2H, d, J = 8,6 Hz,
- 7,30-7,48 (5H, m, -O-CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;).
- Die in Beispiel BB5 erhaltene Verbindung (643 mg, 0,627 mmol) wurde in Ethanol (12 ml) gelöst und die Lösung mit 5% Palladiumkohlenstoff (60 mg) zusammengefügt und die Mischung 3 Stunden lang unter Wasserstoffstrom gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert war, wurde das Lösemittel abgedampft und der Rückstand über Silicagel- Säulenchromathografie (Merck Silicagel 60, Entwicklungslösemittel: Chloroform/Methanol) gereinigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (564 mg, Ausbeute: 95%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3378, 2936, 2868, 1750, 1667.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,76 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 0,85- 0,91 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,90, 2,03, 2,07, 2,10, 2,12 (15H, sx5, Ac), 2,37 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 13,1 Hz, H-3eq), 3,23 (2H, m, J = 8,7 Hz, 13,7 Hz, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;-OH), 3,31 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,90 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 12,5 Hz, H-9), 4,00-4,13 (1H, m, H-31 H-5, H-9), 4,48 (1H, q, J = 8,0 Hz, - NHCHCO-), 4,61 (1H, d, J = 12,5 Hz, H-9), 4,92 (1H, m, HA), 5,18-5,20 (2H, m, H-7, H-8), 5,52 (1H, d, J = 10,4 Hz, AcNH-), 6,41 (1H, s, -C&sub6;H&sub4;OH), 6,45 (1H, d, J = 7,4 Hz, NHCHCONH-), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz, 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz,
- 7,50 (1H, d, J = 7,7 Hz, -CONHCWCO-).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB7 erhaltenen Verbindung (255 mg, 0,252 mmol), wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB6 erhalten (159 mg, Ausbeute: 74%).
- Schmelzpunkt: 272-275ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420, 2934, 1651.
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,73 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,84 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 0,91- 0,99 (9H, 21'-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,07 (3H, s, Ac), 2,37 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 12,7 Hz, H-3eq), 2,97 (2H, m, -CH&sub2;-C&sub6;H&sub5;-OH), 3,02 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,54 (1H, m, H-4), 3,98 (1H, m, H-3'), 4,65 (1H, t, J = 5,5 -NHCHCO-). 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz,
- 7,15 (2H, d, J = 8,5 Hz,
- Unter Verwendung von N-tert-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-D-serin (600 mg, 2,03 mmol) und 3α-Aminocholestan (866 mg, 2,23 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB1 erhalten (1,13 g, Ausbeute: 83%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3337, 2934, 2866, 1716, 1653.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,77 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,85-0,90 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,46 (9H, s, tert-Bu), 3,57 (1H, dd, J = 7,4 Hz, 9,2 Hz, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,90 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 9,2 Hz, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,11 (1H, m, H-3), 4,23 (1H. m, -NHCHCO-), 4,54, 4,61 (2H, dx2, J = 11,6 Hz, -OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,46 (1H, m, -NHCHCONH-), 7,28-7,38 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel BB7 erhaltenen Verbindung (1,04 g, 1,56 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB4 erhalten (837 mg, Ausbeute: 89%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3264, 2934, 2866, 1670.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,61 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,70 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,85-0,90 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 3,99 (1H, m, H-3), 4,08 (2H, d, J = 4,7 Hz, - CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,55 (1H, m, -NHCHCO-), 4,59 (2H, s, -OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,24-7,32 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;), 7,81 (1H, m, NH&sub2;CHCONH-), 8,40 (2H, s, -NH&sub2;).
- Unter Verwendung von 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (500 mg, 1,02 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB8 erhaltenen Verbindung (675 mg, 1,02 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB3 erhalten (1,10 g, quantitativ).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3383, 2935, 2868, 1750, 1670.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,77 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 0,88- 0,95 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,82, 1,99, 2,01, 2,05, 2,12 (15H, sx5, AC), 2,43 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 12,8 HZ, H-3eq), 3,42 (3H, 5, -OCH&sub3;), 3,82 (1H, d, J = 7,2 Hz, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,90 (1H, dd, J = 10,6 Hz, 12,3 Hz, H- 9), 4,03-4,14 (3H, m, H-5, H-6, H-3), 4,55, 4,61 (2H, dx2, J = 11,7 Hz, - CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,65-4,76 (2H, m, H-9, -NHCHCO-), 4,90 (1H, m, ACNH-), 5,12 (1H, d, J = 4,5 Hz, H-7), 5,18 (1H, m, H-4), 5,27 (1H, m, H-8), 6,80 (1H, m, -NHCHCONH-), 7,26-7,42 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;), 7,65 (1H, d, J = 8,3 Hz, - CONHCHCO-).
- Die in Beispiel BB9 erhaltene Verbindung (307 mg, 0,299 mmol) wurde in Methanol gelöst und die Lösung mit einer 4,9 N Lösung aus Natriummethoxid (0,29 mmol) in Methanol (0,06 ml) unter Eiskühlung zusammengefügt und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde über Filtration gesammelt, um die genannte Verbindung zu erhalten (241 mg, Ausbeute: 94%).
- Schmelzpunkt: 184-189ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3410, 3265, 2934, 2866, 1672, 1653.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD (1 : 1), ppm): 0,66 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,80 (3H, s, 19'- CH&sub3;), 0,86-0,91 (9H, 21'-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,01 (3H, s, Ac), 2,79 (1H, dd, J = 4,6 HZ, 12,9 HZ, H-3eq), 3,38 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,53 (2H, m, - CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;, 4, 02 (3H, m, H-3), 4,59 (2H, s, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,64 (1H, t, J = 6,2 Hz, -NHCHCO-), 7,30-7,37 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB9 erhaltenen Verbindung (643 mg, 0,627 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB1 erhalten (564 mg, Ausbeute: 95%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3368, 2938, 2868, 1750, 1669.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,89-0,99 (12H, s, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,88, 2,02, 2,06, 2,13, 2,15 (15H, sx5, Ac), 2,48 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 13,6 Hz, H-3eq), 3,49 (3H, s, OCH&sub3;), 3,87 (2H, d, J = 5,6 Hz, -CH&sub2;OH), 4,3 (1H, m, H-3'), 4,08 (1H, dd, J = 6,8 Hz, 12,3 Hz, H- 9), 4,21 (1H, t, J = 10,5 Hz, H-5), 4,3 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 10,5 Hz, H-6), 4,49 (1H, t, J = 5,6 Hz, -NHCHCO-), 4,58 (1H, dd, J = 2,3 Hz, 12,3 Hz, H-9), 5,21 (1H, m, H-4), 5,35 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 6,7 Hz, H-7), 5,44 (1H, m, H- 8).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB11 erhaltenen Verbindung (527 mg, 0,556 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB10 erhalten (121 mg, Ausbeute: 28%).
- Schmelzpunkt: 161-164ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3381, 2932, 1653.
- ¹H-NMR (CO&sub3;OD-CDCl&sub3; (1 : 1), ppm): 0,68 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,83 (3H, s, 19' - CH&sub3;), 0,86-0,93 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,04, (3H, s, Ac), 2,74 (1H, dd, J = 4,3 HZ, 12,8 HZ, H-3eq), 3,41 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,55 (2H, m, - CH&sub2;OH), 4,03 (1H, m, H-3), 4,48 (1H, t, J = 5,8 Hz, -NHCHCO-).
- Unter Verwendung von N-tert-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-serin (2,28 g, 7,72 mmol) und 3α-Aminocholestan (3,00 g, 7,74 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB1 erhalten (4,64 g, Ausbeute: 90,4%).
- Schmelzpunkt: 55-67ºC
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,61 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,73-0,90 (12H, s, 19-CH&sub3;, 21- CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,44 (9H, s, tert-8u), 3,54 (1H, dd, J = 7,7 Hz, 9,2 Hz, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,89 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 9,2 Hz, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,09 (1H, m, H-3), 4,21 (1H, m, -NHCHCO-), 4,50, 4,58 (2H, dx2, J = 11,6 Hz, - OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,40 (1H, m, -NHCHCONH-), 6,81 (1H, d, J = 5,3 Hz, -NHCHCONH-), 7,28-7,38 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel BB9 erhaltenen Verbindung (4,39 g, 6,60 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB4 erhalten (3,64 g, Ausbeute: 91,7%).
- Schmelzpunkt: 220-228ºC
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,85-1,00 (12H, 19-CH&sub3;, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 3,78-3,86 (2H, m, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,06 (1H, m, H-3), 4,18 (1H, m, -NHCHCO-), 4,60-4,70 (2H, dx2, -OCH&sub2;O&sub6;H&sub5;), 7,33-7,42 (5H, m, C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung von 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (774 mg, 1,57 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB10 erhaltenen Verbindung (950 mg, 1,58 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB3 erhalten (1,22 g, Ausbeute: 74,4%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,61 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,71-0,95 (19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,85, 1,99, 1,99, 2,05, 2,12 (15H, sx5, Ac), 2,40 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 12,9 HZ, H-3eq), 3,38 (3H, 5, -OCH&sub3;), 3,67 (1H, t, J = 9,4 HZ, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,81 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 9,4 Hz, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,92-4,18 (3H, m, H-5, H-9, H-3), 4,45 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 10,7 Hz, H-6), 4,51-4,66 (4H, m, H-9, -NHCHCO-, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,08 (1H, m, H-4), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz, -NH-), 7,28-7,36 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;), 7,38 (1H, d, J = 7,4 Hz, -NH-).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB13 erhaltenen Verbindung (447 mg, 0,43 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB2 erhalten (100 mg, Ausbeute: 26,7%).
- Schmelzpunkt: 188-192ºC
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420, 2930, 2870, 1660.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,73 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,85 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 0,91- 1,01 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,06 (3H, s, Ac), 2,80 (1H, dd, J = 4,5 HZ, 12,9 HZ, H-3eq), 3,36 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,03 (3H, m, H-3'), 4,62 (2H, s, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,73 (1H, t, J = 6,6 Hz, -NHCHCO-), 7,31-7,40 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB13 erhaltenen Verbindung (500 mg, 0,48 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB7 erhalten (402 mg, Ausbeute: 88,0%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,62 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,77 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 0,82- 0,89 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,85, 1,99, 2,02, 2,06, 2,13 (15H, sx5, AC), 2,43 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 13,2 Hz, H-3eq), 3,40 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,75-4,02 (3H, m, H-9, -CH&sub2;OH), 4,05-4,22 (2H, m, H-5, H-3), 4,30-4,39 (2H, m, H-6, -NHCHCO-), 4,65 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 12,2 Hz, H-9), 5,11 (1H, m, H-4), 5,91 (1H, d, J = 10,1 Hz, -NH-), 6,38 (1H, d, J = 7,5 Hz, -NH-), 7,53 (1H, d, J = 7,1 Hz, -NH-).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB15 erhaltenen Verbindung (370 mg, 0,39 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB2 erhalten (66 mg, Ausbeute: 21,7%).
- Schmelzpunkt: -196ºC
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420, 2930, 2870, 1660.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,89-1,00 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'- CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 2,06, (3H, s, Ac), 2,80 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 12,6 HZ, H-3eq), 3,40 (3H, 5, -OCH&sub3;), 3,82 (1H, d, J = 10,5 Hz, H-6), 3,95 (1H, dd, J = 7,9 Hz, 12,4 Hz, H-9), 4,03 (1H, m, H-3), 4,05 (1H, m, H-3), 4,53 (1H, t, J = 6,6 Hz, -NHCHCO-).
- Synthetisches Beispiel BB11: Synthese von 3α-N-(Nα-tert- Butyloxycarbonyl-N'-benzyloxycarbonyl-L-lysyl)aminocholestan Unter Verwendung von Na-tert-Butyloxycarbonyl-W-benzyloxycarbonyl- L-lysin (760 mg, 2,00 mmol) und 3α-Aminocholestan (853 mg, 2,20 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB1 erhalten (1,57 g, quantitativ).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3325, 2934, 2866, 1705, 1657.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,79 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,91-0,95 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,45 (9H, s, tert.-Bu), 3,20 (2H, q, J = 6,4 Hz, CH&sub2;NHCOOCH&sub2;c), 3,97 (1H, m, BocNHCHCO-), 4,10 (1H, m, H-3), 4,89 (1H, m, - CH&sub2;NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,10 (2H, s, - NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,15 (1H, m, - NHBoc), 6,55 (1H, d, J = 8,0 Hz, BocNHCHCONH-), 7,26-7,40 (5H, m, - NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;).
- Synthetisches Beispiel BB12: Synthese von 3α-N-(N'-Benzyloxycarbonyl-Llysyl)aminocholestanhydrochlorid
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel BB11 erhaltenen Verbindung (829 mg, 1,11 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB4 erhalten (691 mg, Ausbeute: 96%).
- IR (KBr, cnrD: 3347, 2932, 2866, 1705, 1651.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,80 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,85-0,91 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 3,20 (2H, q, J = 6,3 Hz, -CH&sub2;NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,32 (1H, dd, J = 4,1 Hz, 9,6 Hz, NH&sub2;CHCO-), 4,09 (1H, m, H-3), 4,88 (1H, m, -CH&sub2;NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,09 (2H, s, -NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,30-7,37 (5H, m, - NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7, 62 (1H, d, J = 8,1 Hz, NH&sub2;CHCONH -).
- Unter Verwendung von 5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylpyranosonsäure (364 mg, 0,742 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB12 erhaltenen Verbindung (531 mg, 0,817 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB3 erhalten (490 mg, Ausbeute: 59%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 2930, 2868, 1669.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,73 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,87-0,98 (12H, 19-CH&sub3;, 21'- CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,86, 195, 2,03, 2,13, 2,14 (15H, sx5, Ac), 2,54 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 13,3 Hz, H-3eq), 3,18 (2H, m, -CH&sub2;NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,38 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,03 (1H, m, H-3), (1H, dd, J = 6,5 Hz, 12,5 Hz, H-)9, 4,18 (1H, t, J = 10,0 Hz, H-5), 4,44 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 12,5 Hz, H-9), 4,50 (1H, m, -CONHCHCO-), 4,65 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 10,0 Hz, H-6), 5,00 (1H, ddd, J = 5,4 10,0 Hz, 10,0 Hz, H-4), 5,11 (2H, s, -CH&sub2;C6H5), 5,34 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 7,9 Hz, H-7), 5,48 (1H, m, H-8), 7,30-7,45 (5H, m, - NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB17 erhaltenen Verbindung (220 mg, 0,196 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB6 erhalten (140 mg, Ausbeute: 75%).
- Schmelzpunkt: 124-127ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3337, 2936, 2868, 1644.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,73 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,88-0,98 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'- CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 2,06 (3H, s, Ac), 2,80 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 13,3 Hz, H-3eq), 3,18 (2H, m, -CH&sub2;NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,38 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,38 (1H, t, J = 7,1 Hz, -CONHCHCO-), 5,11 (2H, s, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,30-7,40 (5H, m, - NHCOOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB17 erhaltenen Verbindung (268 mg, 0,238 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB7 erhalten (90 mg, Ausbeute: 47%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 2936, 2868, 1750, 1657.
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,83-0,99 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'- CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,89, 2,03, 2,05, 2,14, 2,15 (15H, sx5, Ac), 2,52 (1H, dd, J = 5,4 HZ, 13,4 HZ, H-3eq), 2,84 (2H, dd, -CH&sub2;NH&sub2;), 3,40 (3H, 5, - OCH&sub3;), 4,04 (1H, m, H-3), 4,09 (1H, dd, J = 6,7 Hz, 12,5 Hz, H-9), 4,15 (1H, t, J = 10,5 Hz, H-5), 4,44 (1H, dd, J = 2,6 Hz, 12,5 Hz, H-9), 4,51 (1H, m, -CONHCHCO-), 4,62 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 10,5 Hz, H-6), 5,00 (1H, m, H-4), 5,33 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,0 Hz, H-7), 5,47 (1H, m, H-8).
- Die in Beispiel BB19 erhaltene Verbindung (75 mg, 0,091 mmol) wurde i n Methanol (1 ml) gelöst und die Lösung miteiner 4,9 N lösung aus Natriummethoxid (0,098 mmol) in Methanol (0,02 ml) unter Eiskühlung zusammengefügt und die Mischung anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und das Rühren 5 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Dowex®(50WX8, H&spplus;)-Harz neutralisiert und filtriert. Es wurde eine Lösung Chlorwasserstoffsäure (4 N, 0,05 ml, 0,2 mmol) in Ethylacetat dem Filtrat hinzugefügt und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verfestigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (50 mg, Ausbeute: 65%).
- Schmelzpunkt: 177-185ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3391, 2934, 2868, 1649, 1543.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,89-0,98 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 2,07 (3H, s, Ac), 2,79 (1H, dd, J = 4,7 Hz, 12,6 Hz, H-3eq), 2,99 (2H, dd, -CH&sub2;NH&sub2;), 3,38 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,04 (1H, m, H- 3'), 4,40 (1H, m, -CONHCHCO-).
- Unter Verwendung von N-tert-Butyloxycarbonyl-L-asparagin (464 mg, 2,00 mmol) und 3α-Aminocholestan (777 mg, 2,00 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB1 erhalten (670 mg, Ausbeute: 56%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3381, 2934, 2866, 1678.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,79 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,85-0,91 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,48 (9H, tert-Bu), 2,53 (1H, dd, J = 6,7 Hz, 15,2 Hz, -CH&sub2;CONH&sub2;), 2,88 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 15,2 Hz, -CH&sub2;CONH&sub2;), 4,06 (1H, m, H-3), 4,40 (1H, m, BocNHCHCONH-), 5,48 (1H, s, -CONH&sub2;), 6,15-6,21 (2H, m, -CONH&sub2;, BocNH-), 7,33 (1H, d, J = 6,4 Hz, BocNHCHCONH-).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel BB13 erhaltenen Verbindung (633 mg, 1,05 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB4 erhalten (465 mg, Ausbeute: 82,0%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3196, 3065, 2934, 2868, 1672, 1556.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 0,62 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,74 (3H, s 19-CH&sub3;), 0,82- 0,88 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;,27-CH&sub3;), 2,63 (2H, m, CH&sub2;CONH&sub2;), 3,92 (1H, m, H- 3), 4,09 (1H, m, NH&sub2;CHCONH-) 7,26, 7,75 (2H, sx5, -CONH&sub2;), 8,16 (2H, d, J = 3,0Hz, NH&sub2;CHCONH-), 8,37 (1H, d, J = 7,3 Hz, NH&sub2;CHCONH-).
- Unter Verwendung von 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure (300 mg, 0,618 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB14 erhaltenen Verb indung (360 mg, 0,618 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselben Art und Weise wie im Beispiel BB3 erhalten (287 mg, Ausbeute: 48%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3368, 2936, 2868, 1750, 1670.
- ¹H-NMR (CCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,79 (3H, s, 19'-CH&sub3;) 0,85-0,94 (9H, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,88, 2,01, 2, 07, 2,09, 2,14 (15H, sx5, Ac), 2,45 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 13,1 Hz, H-3eq), 2,73 (1H, dd, CH&sub2;CONH&sub2;), 2,85 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 15,5 Hz, -CH&sub2;CONH&sub2;), 3,41 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,97 (1H, dd, J = 7,0 Hz, 12,5 Hz, H-9), 4,04 (1H, m, H-3'), 4,16 (1H, q, J = 10,0 Hz, H-5), 4,40 (1H, d, J = 10,0 Hz, H-6), 4,58 (1H, m, -NHCHCONH-), 4,71 (1H, d, J = 12,5 Hz, H-9), 5,10 (1H, m, H-4), 5,30-5,35 (2H, m, H-7, H-8), 6,06, 6,59 (2H, sx2, -CONH&sub2;), 6,20 (1 N, d, J = 10,0 Hz, AcNH-), 7,13 (1H, d, J = 7,7 Hz, -NHCHCONH-), 7,87 (1H, d, J = 7,1 Hz, -NHCHCONH-).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB21 erhaltenen Verbindung (225 mg, 0,234 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB6 erhalten (160 mg, Ausbeute: 86%).
- Schmelzpunkt: 172-174ºC (Zersetung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3422, 2936, 2868, 1667, 1543.
- 'H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,89-0,99 (12H, 19-CH&sub3;, 21'- CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,07 (3H, s, Ac), 2,69 (2H, d, J = 7,4 Hz, - CH&sub2;CONH&sub2;), 2,80 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 12,6 Hz, H-3eq), 3,36 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,03 (1H, m, H-3'), 4,78 (1H, m, NHCHCONH-).
- Unter Verwendung von tert-Butyloxycarbonylglycin (522 mg, 2,98 mmol) und 3α-Aminocholestan (1,16 g, 2,99 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB1 erhalten (1,65 g, quantitativ).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,62 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,77 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,82-0,89 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,45 (9H, s, tert-Bu), 3,72 (2H, t, J = 6,1 Hz, BocNHCH&sub2;CO-), 4,09 (1H, m, H-3), 5,19 (1H, m, BocNH-), 6,54 (1H,m, - CONH-).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel BB15 erhaltenen Verbindung (1,60 mg, 2,94 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB4 erhalten (1,20 g, Ausbeute: 85,1%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 0,62 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,75 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,81- 0,89 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 3,54 (2H, m, NH&sub2;CH&sub2;CO-), 3,95 (1H, m, H-3), 8,32 (1H, d, J = 7,4 Hz, -CONH-).
- Unter Verwendung von 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure (356 mg, 0,72 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB16 erhaltenen Verbindung (352 mg, 0,73 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB3 erhalten (588 mg, Ausbeute: 88,4%).
- ¹H-NMR (CDsOD, ppm): 0,62 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,77 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 0,82- 0, 89 (9H, 21-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,85, 199, 2,01, 2,04, 2,45 (15H, SX5, AC), 2,54 (IH, dd, J = 5,4 Hz, 12,9 HZ, H-3eq), 3,42 (3H, 5, -OCH&sub3;), 4,62 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 12,2 Hz, H-9), 5,20 (1H, m, H-4), 5,28-5,37 (2H, m, H-7, H-8), 5,81 (1H, m, -NH-), 6,25 (1H, m, -NH-), 7,54 (1H, t, J = 5,8 Hz, -CONHCH&sub2;CO-).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB23 erhaltenen Verbindung (552 mg, 0,60 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB2 erhalten (82 mg, Ausbeute: 18,2%).
- Schmelzpunkt: -195ºC
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3410, 2930, 2870, 1660
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,83-0,99 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3; 2,06 (3H, s, Ac), 2,80 (1H, dd, J = 4,2 Hz, 13,0 HZ, H-3eq), 3,41 (3H, s, -OCH&sub3;).
- Unter Verwendung von 4-N-Benzyloxycarbonylamino-benzoesäure (675 mg, 2,49 mmol) und 3α-Aminocholestan (970 mg, 2,50 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Bei - spiel BB1 erhalten (699 mg, Ausbeute: 44,0%).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 0,62 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,76 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,81- 0,89 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 4,07 (1H, m, H-3), 5,16 (2H, s, - CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,33-7,45 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;), 10,0 (1H, s, -NHCsHa-).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB17 erhaltenen Verbindung (855 mg, 1,33 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB4 erhalten (580 mg, Ausbeute: 80,0%).
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,75 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,81-0,89 (12H, 19-CH&sub3;, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 4,22 (1H, m, H-3), 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz,
- 7,98 (2H, d, J = 8,6 Hz,
- Unter Verwendung von 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure (399 mg, 0,81 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB18 erhaltenen Verbindung (530 mg, 0,98 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 8B3 erhalten (667 mg, Ausbeute: 83,8%).
- Schmelzpunkt: 140-160ºC
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,81-0, 89 (12H, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,78, 1,84, 2,01, 2,02, 2,13 (15H, sx5, Ac), 2,38 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 13,0 Hz, H-3eq, 3,48 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,94 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 13,4 Hz, H-9), 4,09-4,28 (3H, m, H-5, H-6, H-3), 6,37 (1H, d, -NH-), 7,67-7,78 (4 N, m, -C&sub6;H&sub5;-), 8,67 (1H, s, -NH-).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB25 erhaltenen Verbindung (471 mg, 0,48 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB10 erhalten (261 mg, Ausbeute: 66,9%).
- Schmelzpunkt: 243-251ºC
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,70 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,86-0,95 (12H, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,03 (3H, s, Ac), 2,95 (1H, dd, J = 4,6 Hz, 12,7 Hz, H-3eq), 3,44 (3H, s, -OCh), 4,22 (1H, m, H-3), 7,74-7,84 (4H, m, - C&sub6;H&sub4;-).
- Unter Verwendung von 4-N-Benzyloxycarbony]auflaminomethyl-benzoesäure (512 mg, 1,79 mmol) und 3α-Aminocholestan (700 mg, 1,81 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB1 erhalten (500 mg, Ausbeute: 42,4%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,62 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,81-0,89 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 4,29 (1H, m, H-3), 4,41 (2H, d, J = 6,1 Hz, - NHCH&sub2;C&sub6;H&sub4;CO-), 5,12 (2H, s, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 6,32 (1H, d, J = 7,3 Hz, -NH-), 7,31-7,35 (7H, m, -C6H5,
- 7,70 (H, d, J = 8,2 Hz,
- Die im Synthetischen Beispiel BB19 erhaltene Verbindung (477 mg, 0,73 mmol) wurde in einem gemischten Lösemittel aus Tetrahydrofuran (25 ml) und Ethanol (15 ml) gelöst und der Lösung 5% Palladium/Kohlenstoff (140 mg) hinzugefügt und die Mischung anschließend 4 Stunden lang unter Wasserstoffstrom gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde der Katalysator über Filtration entfernt und das Lösemittel im Vakuum abgedampft. Der resultierende Sirup wurde in Ethylacetat gelöst und anschließend 13% Chlorwasserstoffsäure/Ethylacetat der Lösung hinzugefügt und die resultierenden Niederschläge durch Filtration gesammelt, um die genannte Verbindung zu erhalten (292 mg, 71,9%).
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,74 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,90-0,99 (12H, 19-CH&sub3;, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 4, 23 (2H, s, -NHCH&sub2;C&sub6;H&sub4;CO-), 7,60 (2H, d, J = 8,3 Hz,
- 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz,
- Unter Verwendung von 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure (243 mg, 0,49 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB20 erhaltenen Verbindung (276 mg, 0,49 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB3 erhalten (220 mg, Ausbeute: 44,7%).
- Schmelzpunkt: 130-145ºC
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,82-0,89 (12H, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,86, 1,98, 2,00, 2,03, 2,12 (15H, sx5, Ac), 2,35 (1H, dd, J = 5,6 HZ, 13,1 Hz, H-3eq), 3,37 (3H, 5,0 CH&sub3;), 3,92 (1 N, dd, J = 7,0 Hz, 12,2 Hz, H-9), 4,07-4,18 (2H, m, H-5, H-6), 4,29 (1H,m, H- 3'), 4,42-4,47 (2H, m, -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;-), 5,18-5,36 (4H, m, H-4, H-7, H-8, -NH-), 7,33-7,44 (3H, m, -NH-,
- 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz,
- Unter Verwendung der in Beispiel BB27 erhaltenen Verbindung (180 mg, 0,18 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB2 erhalten (43,2 mg, Ausbeute: 28,8%).
- Schmelzpunkt: 170-185ºC
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,73 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,90-0,99 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'- CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,05 (3H, s, Ac), 2,83 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 12,8 Hz, H-3eq), 3,33 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,02 (1H, m, H-3'), 4,45, 4,57 (2H, dx2, J = 15,0 Hz, -CH&sub2;C&sub6;H&sub4;-), 7,47 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz,
- 4-Aminosalicylsäure (5,00 g, 32,6 mmol) wurde in Dioxan (35 ml) und Wasser (35 ml) suspendiert und die Suspension mit wäßrigem Natriumhydroxid (2 N) und einer Lösung aus Di-tert-butylcarbonatdicarbonat (8,5 g, 39,0 mmol) in Dioxan (35 ml) zusammengefügt und die Mischung anschließend 7 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Dioxan aus der Reaktionsmischung abgedampft war wurde der Rückstand mit 1 N Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert (pH -4) und anschließend mit Ether extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgedampft. Der resultierende Sirup wurde mit Hexan und Ethylacetat verfestigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (4,58 g, Ausbeute: 55%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3366, 2986, 1709, 1641.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 1,46 (9H, s, t-Bu), 6,97 (1H, dd, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz,
- 7,12 (1H, d, J = 1,8 HZ,
- 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz,
- 9,7 (1H, s,
- Die im Synthetischen Beispiel BB21 synthetisierte Verbindung (253 mg, 1,00 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und die Lösung mit Carbonyldiimidazol (178 mg, 1,10 mmol) unter Eiskühlung zusammengefügt und die Mischung anschließend 2 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde 3α-Aminocholestan (428 mg, 1,10 mmol) der Mischung hinzugefügt und die Mischung anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden lang gerührt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, nacheinander mit gesättigtem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Lösemittel abgedampft war wurde der Rückstand über Silicagel- Säulenchromatografie (Merck Silicagel 60, Entwicklungslösemittel: Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (227 mg, Ausbeute: 36%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3422, 2936, 2868, 1667, 1543.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,66 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,84-0,92 (12H, 19-CH&sub3;, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 1,52 (9H, tert-Bu), 4,29 (1H, m, H-3), 6,39 (1H, d, J = 7,0 Hz,
- 6,58 (1H, s, BocNH-), 6,87 (1H, d, J = 2,3 Hz,
- 7,00 (1H, m,
- 7,27 (1H, d, J = 8,8 Hz,
- 12,59 (1H, s, -OH).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel BB22 erhaltenen Verbindung (196 mg, 0,314 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB4 erhalten (151 mg, Ausbeute: 86%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3393, 2866, 1645, 1599.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, ppm): 0,62 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,78 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,81- 0,89 (9H, 21-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 4,10 (1H, m, H-3), 6,4-6,45 (2H, m,
- 7,80 (1H, d, J = 9,1 Hz,
- 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz, -CONH-).
- Unter Verwendung von 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure (114 mg, 0,232 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB23 erhaltenen Verbindung (130 mg, 0,232 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB3 erhalten (159 mg, Ausbeute: 69%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3393, 2936, 2866, 1750.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,66 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0.74-0,92 (12H, 19-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,86, 1,88, 2,04, 2,05, 2,16 (15H, sx5, Ac), 2,40 (1H, dd, J = 5,5 HZ, 13,0 HZ, H-3eq), 3,50 (3H, s, OCH&sub3;), 3,95 (1H, m, H-9), 4,13-4,30 (3H, m, H-5, H-6, H-3), 4,49 (1H, d, J = 13,3 HZ, H-9), 5,25-5,32 (2H, m, H-7, H-8), 5,49-5,559 (2H, m, H-4, AcNH-), 6,56 (1H, m,
- 7,20 (iH, m,
- 7,26 (1H, m,
- 7,26 (1H, s,
- 7,39 (1H, d, J = 8,8 Hz,
- 8,64 (1H, s,
- 12,55 (1H, s, -OH).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB29 erhaltenen Verbindung (136 mg, 0,137 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB6 erhalten (89 mg, Ausbeute: 78%).
- Schmelzpunkt: 275-280ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3383, 3285, 2934, 2868, 1694, 1618, 1532.
- ¹H-NMR [CDCl&sub3;-CH&sub3;OD (1 : 1), ppm]: 0,69 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,86-0,91 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,03 (3H, s, Ac), 2,93 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 13,0 Hz, H-3eq), 3,42 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,27 (1H, m, H-3), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz,
- 7,47 (1H, s,
- 7,84 (1H, D, J = 8,7 Hz,
- Unter Verwendung von 2-Acetamido-4-nitrobenzoesäure (800 mg, 3,57 mmol) und 3α-Aminocholestan (1,4 g, 3,61 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel B81 erhalten (784 mg, Ausbeute: 37,0%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,82-0,90 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26'-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 2,21 (3H, s, Ac), 4,29 (1H. m, H-3), 6,48 (1H, d, J = 6,8 Hz, -NH-), 7,57 (1H, d, J = 8,5 Hz,
- 7,89 (1H, dd, J = 2,2 Hz, 8,5 Hz,
- 9,44 (1H, d, J = 2,2 Hz,
- 11,0 (1H, s, -NHAc).
- Die im Synthetischen Beispiel BB24 erhaltene Verbindung (765 mg, 1,29 mmol) wurde in einem gemischten Lösemittel aus Tetrahydrofuran (20 ml) und Ethanol (20 ml) gelöst und mit 5% Palladium/Kohlenstoff (110 mg) zusammengefügt und 7 Stunden lang unter Wasserstoffstrom gerührt. Nach vollendeter Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösemittel im Vakuum abgedampft. Der resultierende Sirup wurde mit Methanol verfestigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (505 mg, Ausbeute: 69,6%).
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,81-0,89 (12H, 19-CH&sub3;, 21- CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 2,15 (3H, s, Ac), 4,21 (1H, m, H-3), 6,25-6,34 (3H, m, -NH&sub2;, -NH-), 11,6 (1H, s, -NH-).
- Unter Verwendung von 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure (580 mg, 1,18 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB25 erhaltenen Verbindung (670 mg, 1,19 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB1 erhalten (704 mg, Ausbeute: 57,7%).
- Schmelzpunkt.253-255ºC
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,64 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,82-0,90 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'- CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27'-CH&sub3;), 1,84, 1,99, 2,02, 2,03, 2,15, 2,20 (18H, sx6, Ac), 2,42 (1H, dd, J = 5,0 HZ, 13,0 HZ, H-3eq), 3,41 (3H, s, -OCh), 4,00 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 12,2 Hz, H-9), 5,28-5,35 (2H, m, H-7, H-8), 5,25-5,32 (2H, m, H-7, H-8), 5,50 (1H, m, H-4), 5,97 (1H, d, J = 9,8 Hz, -NH-), 6,42 (1 W d, J = 7,0 Hz, -NH-), 7,35 (1H, d, J = 8,7 Hz,
- 7,79 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 8,7 Hz,
- 8,45 (1H, d, J = 1,9 Hz,
- 9,00 (1H, s, -NH-), 11,3 (1H, s, -NH-).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB29 erhaltenen Verbindung (503 mg, 0,48 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB2 erhalten (128 mg, Ausbeute: 30,4%).
- Schmelzpunkt: 197-203ºC
- ¹H-NMR [CDCl&sub3;-CD&sub3;OD (1 : 1), ppm]: 0,73 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,90-0,98 (12H, 19'-CH&sub3;, 21'-CH&sub3;, 26-CH&sub3;, 27-CH&sub3;), 2,04 (3H, s, Ac), 2,20 (3H, s, Ac), 2,94 (1H, dd, J = 4,3 Hz, 12,6 Hz, H-3eq), 3,44 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,21 (1H, m, H-3'), 7,63-7,87 (2H, m,
- 8,50 (1H, d, J = 1,7 Hz,
- Lithiumaluminiumhydrid (365 mg, 9,62 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) suspendiert und die Suspension mit einer Lösung aus Methyl- 3β-azido-5β-cholanat (2,00 g, 4,81 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) über einen Zeitraum von 50 Minuten unter Rückfluß zusammengefügt und die Mischung anschließend weitere 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erwärmt. Nach vollständiger Umsetzung wurde überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Natriumsulfat zur Mischung unter Eiskühlung gequenched. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die verbliebene Schicht mit Diethylether zusammengefügt und gerührt. Die resultierenden organischen Schichten wurden vereinigt und konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde suspendiert und in Methanol (15 ml) gewaschen, um die genannte Verbindung zu erhalten (1,54 g, Ausbeute: 88%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3358, 3277, 2934, 1451, 1375.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,65(3H, s, 18-CHa), 0,92 (6H, d, J = 6,5 Hz, 21' - CH&sub3;), 0,95 (3H, s, 19-CH&sub3;), 3,23 (1H, m, H-3), 3,60 (2H, t, J = 5,5 Hz, H- 24).
- Unter Verwendung von N-tert-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-D-serin (300 mg, 1,02 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB26 erhaltenen Verbindung (367 mg, 1,02 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB1 erhalten (623 mg, Ausbeute: 96%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3430, 2934, 2865, 1716, 1665.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,82 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,92 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-CH&sub3;), 1,45 (9H, s, tert-Bu), 3,50-3,63 (3H, m, N-24, - CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,91 (1H, m, CH&sub2;OOH&sub2;O&sub6;H&sub5;), 4,14-4,28 (2H, m, H-3, -NHCHCO-), 4,52, 4,59 (2H, dx2, J = 11,4 Hz, CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 6,46 (1H, m, -NHCHCONH-), 6,85 (1H, m, BocNH-), 7,26-7,35 (5H, m, C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel BB27 erhaltenen Verbindung (553 mg, 0,865 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB4 erhalten (493 mg, Ausbeute: 92%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3430, 3219, 2938, 1742, 1688.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,95 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,96 (3H, d, J = 6,7 Hz, 21-CH&sub3;), 2,01 (3H, s, Ac), 3,77 (2H, m, -CH&sub2;OOH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,02 (2H, t, J = 6,5 Hz, H-24), 4,07-4,12 (2H, m, -NHCHCO-), 4,55, 4,64 (2H, dx2, J = 12,0 Hz, CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,28-7,37 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung von 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure (200 mg, 0,407 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB28 erhaltenen Verbindung (234 mg, 0,379 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB3 erhalten (269 mg, Ausbeute: 62%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3397, 2940, 2866, 1746, 1686.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,84 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21-CH&sub3;), 1,82, 1,99, 2,01, 2,05, 2,05, 2,11 (18H, sx6, AC), 2,41 (1H, dd, J = 5,3 Hz, 12,9 HZ, H-3eq), 3,41 (3H, 5, -OCH&sub3;), 3,83 (2H, m, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,89 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 12,4 Hz, H-9), 3,89-4,09 (3H, m, H-24', 5), 4,18 (1H, m, H-3'), 4, 57 (2H, s, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,67-4, 76 (2H, m, H-6, 9), 4,88 (1H, m, ACNH-), 5,11 (1H, m, H-7), 5,17-5,31 (2H, m, H-4, 8), 6,83 (1H, d, J = 7,9 Hz, NH), 7,26-7,42 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz, NH).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB33 erhaltenen Verbindung (246 mg, 0,233 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB7 erhalten (228 mg, Ausbeute: 97%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹) : 3387, 2939, 2866, 1748, 1231.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,69 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21'- CH&sub3;), 0,99 (3H, s, 19-CH&sub3;), 1,97, 2,00, 2,01, 2,02, 2,10 (18H, sx6, Ac), 2,41 (1H, dd, J = 5,7 HZ, 13,6 Hz, H-3eq), 3,50 (3H, s, -OCW3), 3,81 (2H, d, J = 4,3 Hz, -CH&sub2;OH), 3,95-4,16 (4H, m, H-24', 3', 5), 4,35 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 10,9 Hz, H-6), 4,45 (1H, t, J = 5,6 Hz, -NHCHCO-), 4,54 (1H, dd, J = 2, 2 HZ, 12,3 Hz, H-9), 5,15 (1H, m, H-4), 5,29 (1H, dd, J = 1,9 Hz, 6,7 Hz, H- 7), 5,37 (1H, m, H-8).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB34 erhaltenen Verbindung (214 mg, 0,222 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB10 erhalten (135 mg, Ausbeute: 81%).
- Schmelzpunkt: 242-246ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3399, 2938, 2866, 1653, 1534.
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,69 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,95 (3H, d, J = 6,3 Hz, 21'- CH&sub3;), 1,00 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 2,00 (3H, s, Ac), 2,47 (1H, dd, J = 4,0 Hz, 13,0 Hz, H-3eq), 3,37 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,07 (1H, m, H-3'), 4,50 (1H, J = 6,1 Hz, -NHCHCO-).
- Unter Verwendung von N-tert-Butyloxycarbonyl-O-benzyl-L-serin (600 mg, 2,03 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB26 erhaltenen Verbindung (808 mg, 2,24 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB1 erhalten (1,30 mg, quantitativ).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420, 2940, 2875, 1665.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,83 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,92 (3H, d, J = 6,3 Hz, 21-CH&sub3;), 1,45 (9H, s, tert-Bu), 3,50-3,65 (3H, m, H-24, - CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,91 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 9,1 Hz, -CH&sub2;OOH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,10-4,30 (2H, m, H-3, -NHCHCO-), 4,51, 4,60 (2H, dx2, J = 11,6 Hz, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,47 (1H, m, -NHCHCONH-), 6,84 (1H, m, BocNH-), 7,25-7,36 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel BB29 erhaltenen Verbindung (120 mg, 1,88 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie im Synthetischen Beispiel BB4 erhalten (850 mg, Ausbeute: 79%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3401, 3270, 2940, 2865, 1672.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,69 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,95 (3H, d, J = 8,4 Hz, 21-CH&sub3;), 0,97 (3H, s, 19-CH&sub3;), 3,50 (2H, t, J = 6,4 Hz, H-24), 3,80 (2H, m, - CH&sub2;OCH&sub2;O&sub6;H&sub5;), 4,11 (1H, m, H-3), 4,13 (1H, m, -NHCHCO-), 4,55, 4,64 (2H, dx2, J = 12,0 Hz, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 7,25-7,36 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung von 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5- dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure 500 mg, 1,02 mmol) und der i m Syntheti schen Bei spi el BB30 erhal tenen Verbindung (585 mg, 1,02 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB3 erhalten (618 mg, Ausbeute: 60%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3389, 2940, 1748, 1670.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,78 (3H, s, 19-CH&sub3;), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21-CH&sub3;), 1,88, 2,01, 2,02, 2,07, 2,14 (15H, sx5, Ac), 2,41 (1H, dd, J = 5,1 Hz, 13,0 Hz, H-3eq), 3,40 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,61 (2H, m, H-24'), 3,69 (1 W, t, J = 9,5 hz, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,82 (1 N, dd, J = 4,7 Hz, 9,5 Hz, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,98 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 12,4 Hz, H-9), 4,14 (1H, q, J = 10,5 Hz, H-5), 4,16 (1H, m, H-3'), 4,45 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 10,5 Hz, H- 6), 4,50-4,56 (2H, m, H-9, -NHCHCO-), 4,55, 4,64 (2H, dx2, J = 11,5 Hz, - CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 5,11 (1H, m, H-4), 5,28 (1H, m, H-7), 5,30-5,49 (2H, m, H-8, AcNH), 6,96 (1H, d, J = 7,8 Hz, NH), 7,26-7,40 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB36 erhaltenen Verbindung (214 mg, 0,211 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB10 erhalten (108 mg, Ausbeute: 62%).
- Schmelzpunkt: 139-144ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3412, 2938, 2865, 1659.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,69 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,93 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 0,94 (3H, d, J = 8,2 Hz, 21-CH&sub3;), 2,02 (3H, s, Ac), 2,76 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 11,0 Hz, H-3eq), 3,29 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,50 (2H, t, J = 6,3 Hz, H-24), 4,05 (1H, m, H-3'), 4,55 (2H, s, -CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 4,68 (1H, t, J = 6,6 Hz, -NHCHCO-), 7,26- 7,34 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB36 erhaltenen Verbindung (350 mg, 0,346 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB7 erhalten (300 mg, Ausbeute: 94%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3383, 2940, 2866, 1750, 1667.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,69 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,95 (3H, d, J = 6,5 Hz, 217- CH&sub3;), 1,04 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 1,84, 2,00, 2,07, 2,10, 2,12 (15H, sx5, Ac), 2,45 (1H, dd, J = 5, 6 HZ, 13,5 HZ, H-3eq), 3,38 (3H, 5, -OCH&sub3;), 3,50 (2H, t, J = 6,3 Hz, H-24'), 3,77 (2H, d, J = 6,0 Hz, -CH&sub2;OH), 4,04 (1H, dd, J = 6,4 Hz, 12,3 Hz, H-9), 4,07 (1H. m, H-3'), 4,11 (1H, t, J = 10,6 Hz, H-5), 4,42 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 12,3 Hz, H-9), 4,50 (1H, t, J = 5,6 Hz, -NHCHCO-), 4,53 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 10,6 Hz, H-6), 5,02 (1H, m, H-4), 5,29 (1H, dd, J = 2,0 Hz, 7,5 Hz, H-7), 5,42 (1H, m, H-8),
- Unter Verwendung der in Beispiel BB38 erhaltenen Verbindung (242 mg, 0,262 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB10 erhalten (144 mg, Ausbeute: 73X).
- Schmelzpunkt: 168-178ºC.
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3407, 2938, 2866, 1657.
- ¹H-NMR (CH&sub3;OD, ppm): 0,70 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21'- CH&sub3;), 1,01 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 2,02 (3H, s, Ac), 2,76 (1H, dd, J = 4,5 Hz, 12,6 Hz, H-3eq), 3,46 (3H, s, -OCH&sub3;), 4,07 (1H, m, H-3), 4,48 (1H, t, J = 6,6 Hz, -NHCHCO-).
- 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-Dglycero-D-galacto-2-nonylopyranosonsäure-methylester (1,00 g, 2,96 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und die Lösung mit 1 N wäßrigem Natriumhydroxid (3 ml) zusammengefügt und die Mischung anschließend 4, 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von Dowex®(50WX8, H&spplus;)-Harz angesäuert (pH 2-3) und anschließend das Lösemitel abgedampft. Der Rückstand wurde in Pyridin (5 ml) gelöst und die Lösung mit Essi gsäureanhydrid (1,68 ml, 17,8 mmol) unter Eiskühlung zusammengefügt und die Mischung 1 Stunde lang gerührt und anschließend wurde das Rühren weitere 2 Tage lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Es wurde der Reaktionsmischung Wasser (20 ml) hinzugefügt und die Mischung mit Methylenchlorid (20 ml) gewaschen. Die Waschflüssigkeit (Methylenchloridlösung) wurde mit Wasser (20 ml) extrahiert und die wäßrigen Schichten vereinigt und im Vakuum auf ungefähr 20 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Zugabe von wäßriger 1 N Chlorwasserstoffsäure und gesättigtem Natriumchlorid angesäuert (pH -1) und anschließend mit Methylenchlorid (150 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel abgedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel Säulenchromatografie (Merck Silicagel 60, Entwicklungslösemittel: Methylenchlorid/Methanol) gereinigt, um die genannte Verbindung zu erhalten (730 mg, Ausbeute: 50%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3370, 3080, 2980, 2630, 1750, 1660.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 1,82 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 12,8 Hz, H-3ax), 1,89, 2,01, 2,04, 2,08, 2,15 (15H, sx5, Ac), 2,46 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 12,9 Hz, H-3eq), 3,33 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,96-4,10 (2H, m, H-5, 9), 4,19 (1H, dd, J = 6,7 Hz, 12,5 Hz, H-9), 4,73 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 12,4 Hz, H-9), 5,23 (1H, m, H-4), 5,35 (1H, m, H-8), 5,45 (1H, m, H-7).
- Unter Verwendung der im Synthetischen Beispiel BB31 (200 mg, 0,407 mmol) und der im Synthetischen Beispiel BB28 (234 mg, 0,379 mmol) erhaltenen Verbindung wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB3 erhalten (259 mg, Ausbeute: 60%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400, 2940, 2866, 1674.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;, ppm): 0,63 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,80(3H, s, 19-CH&sub3;), 0,91 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21-CH&sub3;), 1,90, 2,00, 2,01, 2,05, 2,08, 2,15 (18H, sx6, AC), 2,52 (1H, dd, J = 5,1 HZ, 13,2 HZ, H-3eq), 3,21 (3H, 5, -OCH&sub3;), 3,64 (1H, t, J = 9,0 Hz, -CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,90 (1H, dd, J = 4,3 Hz, 9,0 Hz, - CH&sub2;OCH&sub2;C&sub6;H&sub5;), 3,97-4,11 (5H, m, H-24', 5, 6, 9), 4,17 (1H,m, H-3'), 4,50- 4,68 (4H, m, H-9, -CH&sub2;O&sub6;H&sub5;), -NHCHCO-), 5,24-5,38 (4H, m, H-4, 7, 8, AcNH- ), 6,86 (1H, d, J = 7,9 Hz, NH), 7,26-7,35 (5H, m, -C&sub6;H&sub5;), 7,63 (1H, d, J = 7,0 Hz, NH).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB40 erhaltenen Verbindung (230 mg, 0,218 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB7 erhalten (200 mg, Ausbeute: 95%).
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3401, 2940, 2866, 1746, 1669.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,69 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21'- CH&sub3;), 1,00 (3H, s, 19-CH&sub3;), 1,82, 1,96, 2,00, 2,01, 2,07, 2,13 (18H, sx6, AC), 2,45 (1H, dd, J = 4,9 HZ, 13,0 HZ, H-3eq), 3,24 (3H, 5, -OCH&sub3;), 3,80 (2H, m, -CH&sub2;OH), 3,97-4,15 (5H, m, H-241 5, 6, 9), 4,49 (1H, t, J = 5,5 Hz, -NHCHCO-), 4m56 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 12,6 Hz, H-9), 5,20 (1H, m, H-4), 5,33-5,44 (2H, m, H-7, 8).
- Unter Verwendung der in Beispiel BB41 erhaltenen Verbindung (185 mg, 0,192 mmol) wurde die genannte Verbindung auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel BB10 erhalten (83 mg, Ausbeute: 55%).
- Schmelzpunkt: 180-190ºC (Zersetzung)
- IR (KBr, cm&supmin;¹): 3422, 2936, 2866, 1653.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD, ppm): 0,69 (3H, s, 18'-CH&sub3;), 0,95 (3H, d, J = 6,4 Hz, 21'- CH&sub3;), 1,01 (3H, s, 19'-CH&sub3;), 2,02 (3H, s, Ac), 2,38 (1H, dd, J = 5,0 Hz, 13,0 Hz, H-3eq), 3,23 (3H, s, -OCH&sub3;), 3,50 (2H, t, J = 7,0 Hz, H-24'), 4,50 (1H, t, J = 6,1 Hz, -NHCHCO-).
- Die Kultivierung von Neuronen der Septalarea aus neugeborenen Ratten wurde gemäß dem Verfahren von Hatanaka (Hatanaka et al., dev. Brain Res., 39, 85-95, 1988) durchgeführt. Es wurden Septalflächen aus 14 Tage alten Rattengehirnen entfernt und zerkleinert/zerhackt und die Zellen anschließend enzymatisch dispergiert (Pepsinbehandlung in Gegenwart von Dnase I) oder mechanisch (Pipettieren). Die resultierenden separierten Zellen wurden auf eine Mikroplatte mit 48-Kammern, auf der Astroglia Zellen in Form einer dünnen Schicht gewachsen waren, mit einer Dichte von ungefähr 5 · 105 Zellen/cm² i nokuliert/angeimpft und die Zell en anschließend in DF-Medium kultiviert (1 : 1 Mischung Dulbecco's modifiziertes Eagle's Medium und Ham's F12 Medium) enthaltend 5% semifetales Rinderserum und 5% immobilsiertes Rinderserum. Die Astrogliazellen wurden aus den cerebralen Cortex des Rattenembryo E20 hergestellt und nach Anwachsen einiger Generationen verwendet. Am nächsten Tag nach Beginn der Kultivierung wurde das Medium durch dasselbe Medium, ergänzt mit einer Testverbindung in vorgeschriebener Konzentration, ausgetauscht. Nach 1 Woche langen Kultivierung, wurden die Zellen in 5 mM Tris-HCl-Puffer, enthaltend 0,1% Triton X-100 ultraschall behandelt. Die resultierende Präparation wurde als Rohenzymprobe mit [¹&sup4;C]-Acetylcoenzym A (0,3 KBq) gemischt und die Mischung anschließend 1 Stunde lang bei 37ºC inkubiert. Nachdem die Reaktion gestoppt war wurde gebildetes [¹&sup4;C]-Acetylcholin in einen Toluolszintillator extrahiert und unter Verwendung eines Szintillisationszählers ausgezählt. Die ChAT-Aktivität einer Kontrollgruppe betrug üblicherweise 1,5 umol/min/Kultur pro Kammer und die ChAT-Aktivität der Testverbindung wurde als Verhältnis (%) bezogen auf die ChAT- Aktivität einer Kontrollgruppe, für die 0 angenommen wurde, berechnet. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind unten in Tabelle 2 gezeigt. Die Symbole AA und BB vor den Serien/Fertigungdnummern der Verbindungen bezeichnen Verbindungen, die in Tabelle 1AA bzw. Tabelle 1BB aufgeführt sind. Tabelle 2
- * p < 0,05; ** p < 0,01
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung aktivieren die ChAT- Aktivität in cholinergen Nervenzellen. Somit sind sind sie als wirksame Inhaltsstoffe von Medikamenten für die präventive und therapeutische Behandlung von Demenz, Gedächtnisstörung und anderer, diese Krankheiten begleitende Symptome, einsetzbar.
Claims (36)
1. Ein Sialinsäurederivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel
(1AA) und dessen Salz sowie dessen Hydrat und Solvat
wobei:
R¹ einen Rest einer steroiden Verbindung darstellt, jedoch nicht einen
Cholestan- und einen Cholestenrest,
R² ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
R³ eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, eine Gruppe der Formel:
[wobei R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein
Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel R&sup8;O-
(wobei R&sup8; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;
Alkyl)gruppe darstellt), Nitrogruppe, Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylaminogruppe,
eine C&sub2;-C&sub8; Dialkylaminogruppe oder eine Gruppe der Formel R&sup9;O-CO- darstellen -
(wobei R&sup9; Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, Phenylgruppe oder eine
Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt), und I eine ganze Zahl zwischen 0 und 6
repräsentiert]; eine Gruppe von R¹&sup0;O(CH&sub2;)m- (wobei R¹&sup0; ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;-
C&sub4; Alkylgruppe; Phenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten
aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;
Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe
und Carboxylgruppe; oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt, die optional
einen oder mehrere Substituienten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, Hydroxlgruppe,
Nitrogruppe, Aminogruppe, und Carboxylgruppe, und m eine ganze Zahl zwischen
2 und 6 aufweist); oder eine Gruppe von (R¹¹)(R¹²)N(CH&sub2;)n darstellt [wobei R¹¹
Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-CQ Alkylgruppe repräsentiert und R¹²
Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe; eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe; eine C&sub1;-C&sub4;
Alkylsulforylgruppe; Phenylsulfonylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten
aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;
AIkylgruppe, einem Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, und
Carboxylgruppe; oder eine Gruppe von R¹³O-CO- darstellt (wobei R¹³ für eine C&sub1;-
C&sub4; Alkylgruppe, Phenylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe steht), und n
eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 repräsentiert],
R&sup4; Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe repräsentiert,
R&sup5; eine Gruppe von R¹&sup4;O-(wobei R¹&sup4; Wasserstoffatom oder
eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe darstellt) oder eine Gruppe von R¹&sup5;NH- repräsentiert [wobei
R¹&sup5; eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe, eine Gruppe von R¹&sup6;O(CH&sub2;)p-CO- (wobei R¹&sup6;
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, Phenylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)-
guppe darstellt und p eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 repräsentiert); eine C&sub7;-
C&sub1;&sub1; Aroylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem
Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, und Carboxylgruppe; oder
eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)carbonyfgruppe darstellt, die optional einen oder mehrere
Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer
C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe,
Aminogruppe und Carboxylgruppe], und
X Sauerstoffatom oder Schwefelatom darstellt.
2. Die Verbindung und deren Salz sowie deren Hydrat und Solvat
gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; ein Rest einer steroiden Verbindung ist, jedoch kein
Cholestanrest und kein Cholestenrest, welcher durch die folgende Gruppe
repräsentiert wird:
wobei die Ringe A, B, C und D unabhängig voneinander einen gesättigten Ring,
einen teilweise gesättigten Ring oder einen ungesättigten Ring darstellen und die
Ringe A, B, C und D unabhängig voneinander einen oder mehrere Substituenten
aufweisen können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer
C&sub1;-C&sub1;&sub0;Alkoxygruppe; Hydroxylgruppe; einer C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, die eine oder mehrere
Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;
Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe,
Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR¹&sup7; (wobei R¹&sup7; ein
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylkyl)-
darstellt) und eine Gruppe von -CONR¹&sup8;R¹&sup9; (wobei R¹&sup8; und R¹&sup9; unabhängig
voneinander Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)-
gruppe darstellen); einer C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional einen oder mehrere
Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer
C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe,
Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR¹&sup7; (wobei R¹&sup7;
die gleiche Bedeutung hat wie oben definiert) und einer Gruppe von - CONR¹&sup8;R¹&sup9;
(wobei R¹&sup8;&sup9; und R¹&sup9; die gleichen Bedeutungen haben wie oben definiert); einem
Halogenatom; Oxogruppe; einem 1,3-Dioxolanrest; einer Gruppe von -COOR²&sup0;
(wobei R²&sup0; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phe Phenyt-
Akyl)gruppe darstellt); und einer Gruppe von -CONR²¹R²² (wobei R²¹ und R²²
unabhängig voneinander Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-
C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellen).
3. Die Verbindung und deren Salz sowie deren Hydrat und Solvat gemäß
Aspruch 1, wobei R&sub1; ein Rest einer steroiden Verbindung ist, jedoch kein
Cholestanrest, dargestellt durch eine Gruppe von:
wobei R²³ ein Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, die optional einen oder
mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe,
Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR²&sup4; (wobei R²&sup4;
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt),
und einer Gruppe von -CONR²&sup5; R²&sup5; (wobei R²&sup5; und R²&sup5; unabhängig voneinander
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe
repräsentieren); eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional einen oder mehrere
Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;
Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, eines 1,3-
Dioxolanrestes, einer Gruppe von -COOR²&sup4; (wobei R²&sup4; die gleiche Bedeutung hat
wie oben definiert), und einer Gruppe von -CONR²&sup5;R²&sup6; (wobei R²&sup5; und R²&sup6; die
gleiche Bedeutung haben wie oben definiert); eine C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe;
Hydroxylgruppe; Oxogruppe; 1,3-Dioxolanrest; eine Gruppe von -COOR²&sup7; (wobei R²&sup7;
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe
darstellt); oder eine Gruppe von -CONR²&sup8; R²&sup9; (wobei R²&sup8; und R²&sup9; unabhängig
voneinander Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub5;
Alkyl)gruppe repräsentieren) darstellt; und
Y eine Gruppe präsentiert aus
(wobei q eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt),
R² Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe repräsentiert,
R³ eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe darstellt oder eine Gruppe aus
(wobei I eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 darstellt),
R&sup4; Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub4; Acylgruppe repräsentiert,
R&sup5; eine Gruppe von R¹&sup4;O- (wobei R¹&sup4; Wasserstoffatom oder eine
Acetylgruppe repräsentiert); oder eine Gruppe von R¹&sup5;NH- repräsentiert [wobei R¹&sup5; für
eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe, eine Gruppe von R¹&sup6;O(CH&sub2;)p-CO- steht (wobei R¹&sup6;
Wassertoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe oder eine
C&sub7;-C&sub1;, Aroylgruppe repräsentiert und p eine ganze Zahl zwischen 0 und 4
darstellt)] und
X Sauerstoffatom darstellt.
4. Die Verbindung und deren Salz sowie deren Hydrat und Solvat gemäß
Anspruch 1, wobei R¹ ein Rest einer steroiden Verbindung ist, jedoch kein
Cholestanrest, repräsentiert durch eine Gruppe von
wobei R²³ und Y die gleiche Bedeutung haben wie oben definiert,
R² Wasserstoffatom darstellt,
R³ eine C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentiert,
R&sup4; Wasserstoffatom oder Acetylgruppe repräsentiert,
R&sup5; eine Gruppe von R¹&sup4;O- (wobei R¹&sup4; Wasserstoffatom oder eine
Acetylgruppe darstellt); oder eine Gruppe von R¹&sup5;NH- repräsentiert (wobei R¹&sup5; eine
C&sub2;-C&sub4; Acylgruppe repräsentiert) und
X Sauerstoffatom darstellt.
5. Die Verbindung und deren Salz sowie deren Hydrat und Solvat gemäß
Anspruch 1, wobei R¹ ein Rest einer steroiden Verbindung ist, jedoch kein
Cholestanrest, dargestellt durch eine Gruppe von:
bei R²³ eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten
aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;
Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem
1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR²&sup4; (wobei R²&sup4; die gleiche Bedeutung hat wie
oben definiert), und einer Gruppe von -CONR²&sup5;R²&sup6; (wobei R²&sup5; und R²&sup6; dieselbe
Bedeutung haben wie oben definiert); oder eine C&sub2;-C" Alkenylgruppe
repräsentiert, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus einer 01-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4;
Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, 1,3-Dioxofanrest, einer Gruppe von -COOR²&sup4;
(wobei R²&sup4; die gleiche Bedeutung hat wie oben definiert) und einer Gruppe von
-CONR²&sup5;R²&sup6; (wobei R²&sup5; und R²&sup5; die gleiche Bedeutung haben wie oben definiert),
und Y die gleiche Bedeutung hat wie oben definiert,
R² Wasserstoffatom darstellt,
R³ eine C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentiert,
R&sup4; Wasserstoffatom oder Acetylgruppe darstellt,
R&sup5; eine Gruppe von R¹&sup5;NH- repräsentiert (wobei R¹&sup5; für eine Acetylgruppe
steht), und
X Sauerstoffatom darstellt.
6. 3 β -[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-
nonulopyranosonyl)amino]-24-hydroxy-5 β -cholan sowie dessen Hydrat und
Solvat.
7. 3-α-[N-(5-Acetamido 3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-
nonulopyranosonyl)aminoj-6-ketocholestan sowie dessen Hydrat oder Solvat.
8. Methyl
3α-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonulopyranosonyl)amino]-5 β-cholanat sowie dessen Hydrat oder
Solvat.
9. Ein Sialinsäurederivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel
(1BB) und deren Salz sowie deren Hydrat und Solvat:
wobei:
R¹&sup0;¹ einen Rest einer steroiden Verbindung darstellt,
R¹&sup0;² Wasserstoffatom oder Methylgruppe repräsentiert,
R¹&sup0;³ eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, eine Gruppe von
[wobei R¹&sup0;&sup6; und R¹&sup0;&sup7; unabhängig voneinander Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, eine Gruppe von R¹&sup0;&sup8;O- (wobei R¹&sup0;&sup8; eine
C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, Phenylgruppe, oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt),
Nitrogruppe, Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylaminogruppe, eine C&sub2;-C&sub8;
Dialkylaminogruppe oder eine Gruppe von R¹&sup0;&sup9;O-CO- repräsentieren (wobei R¹&sup0;&sup9; Wasser-
stoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, Phenylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;
Alkyl)gruppe darstellt), und I eine ganze Zahl zwischen 0 und 6 repräsentiertj; eine
Gruppe von R¹¹&sup0;O(CH&sub2;)m- wobei R¹¹&sup0; Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe;
eine Phenylgruppe, die optional eine oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem
Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe; oder
eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt, die optional einen oder mehrere
Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer CrCa
Alkylgruppe, einem Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und
Carboxylgruppe, und m eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 repräsentiert); oder
eine Gruppe von (R¹¹¹)(R¹¹²)N(CH&sub2;)n- darstellt [wobei R¹¹¹ Wasserstoffatom oder
eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe repräsentiert, R¹¹² Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub4;
Alkylgruppe; eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylsulfonylgnappe; Phenylsulfonylgruppe,
die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom,
Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe; oder eine Gruppe von
R¹¹³-CO- repräsentiert (wobei R¹¹³ eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine Phenylgruppe
oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentiert), und n eine ganze Zahl
zwischen 2 und 6 darstellt],
R¹&sup0;&sup4; Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe darstellt,
R¹&sup0;&sup5; eine Gruppe von R¹¹&sup4;O- (wobei R¹¹&sup4; Wasserstoffatom oder eine
C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe repräsentiert) oder eine Gruppe von R¹¹&sup5;NH- darstellt [wobei
R¹¹&sup5; eine C&sub2;-C&sub7; Acylgruppe; eine Gruppe von R¹¹&sup6;O(CH&sub2;)p-CO- (wobei R¹¹&sup6; Was-
serstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, Phenylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;
Alkyl)gruppe darstellt, und p eine ganze Zahl zwischen 0 und 4 repräsentiert); eine
C&sub7;-C&sub1;&sub1; Aroylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen
kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem
Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe;
oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)carbonylgruppe repräsentiert, die optional einen
oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, Hydroxylgruppe,
Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe),
X Sauerstoff oder ein Schwefelatom darstellt, und
Y' eine Gruppe von -(CH&sub2;)q-CH(R¹²&sup0;)-(CH&sub2;) [wobei R¹²&sup0; Wasser-
stoffatom; eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten
aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Habogenatom,
Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe, eine C&sub2;-
C&sub7; Acylaminogruppe, einer Gruppe von R¹²¹-O-CO-NH- (wobei R¹²¹ eine C&sub1;-C&sub6;
Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentiert) und einer Gruppe
von R¹²²-O-CO- (wobei R¹²² Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine
Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt); eine C&sub7;-C&sub1;&sub1; Aroylgruppe, die optional einen
oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, Hydroxylgruppe,
Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe; eine Phenylgruppe, die optional einen
oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, Hydroxylgruppe,
Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe; oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe
repräsentiert, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4;
Alkoxygruppe, einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub5; Alkyloxy)gruppe, einem Halogenatom,
Hydroxylgruppe, Nitrogruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe, und q und r
unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 repräsentieren]; oder eine
Gruppe darstellt von
[wobei Z Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, eine
Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyloxy)gruppe, ein Halogenatom, Hydroxylgruppe, Nitrogruppe,
Aminogruppe, eine C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe oder eine Gruppe von R¹²³-O-CO-
repräsentiert (wobei R¹²³ Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alklygruppe oder eine Phenyl-
(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe repräsentiert), und s und t unabhängig voneinander eine
ganze Zahl zwischen 0 und 3 darstellen].
10. Die Verbindung und deren Salz sowie deren Hydrat und Solvat gemäß
Aspruch 9, wobei R¹&sup0;¹ ein Rest einer steroiden Verbindung ist, der durch die
folgende Gruppe repräsentiert wird:
wobei die Ringe A, B, C und D unabhängig voneinander einen gesättigten Ring,
einen partiell gesättigten Ring oder einen ungesättigten Ring repräsentieren und
die Ringe A, B, C und D unabhängig voneinander einen oder mehrere
Substituenten aufweisen können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer
C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxygruppe; Hydroxylgruppe; einer C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, die einen oder
mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4; Älkoxygruppe,
Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR¹²&sup4;
(wobei R¹²&sup4; Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;
Alkyl)gruppe darstellt) und einer Gruppe von -CONR¹²&sup5;R¹²&sup6; (wobei R¹²&sup5; und R¹²&sup6;
anabhängig voneinander Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine
Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentieren); einer C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional
einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4;
Alkoxylgruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, einem 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von
-COOR¹²&sup4; (wobei R¹²&sup4; Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-
(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentiert) und einer Gruppe von -CONR¹²&sup5;R¹²&sup6; (wobei
R²&sup5; und R¹²&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe
oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellen); einem Halogenatom;
Oxogruppe; 1,3-Dioxolanrest; einer Gruppe von -COOR¹²&sup7; (wobei R¹²&sup7; Wasserstoffatom,
eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentiert); und
eine Gruppe aus -CONR¹²&sup8;R¹²&sup9; (wobei R¹²&sup8; und R¹²&sup9; unabhängig voneinander
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe
reoräsentieren).
11. Die Verbindung und deren Salz sowie deren Hrdrat und Solvat gemäß
Anspruch 9, wobei R¹&sup0;¹ ein Rest einer steroiden Verbindung ist, die repräsentiert
wird durch eine Gruppe von
wobei die unterbrochene Linie keine Bindung oder eine Einfachbindung repräsen-
tiert, und R¹³&sup0; Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, die optional einen oder
mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe,
Oxogruppe, 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR¹³¹ (wobei R¹³¹
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe repräsentiert),
und einer Gruppe von -CONR¹³²R¹³³ (wobei R¹³² und R¹³³ unabhängig
voneinander Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)-
gruppe repräsentieren); einer C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional einen oder
mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe,
1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR¹³¹ (wobei R¹³¹ Wasserstoffatom, eine
C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt), und einer
Gruppe von -CONR¹³²R¹³³ (wobei R¹³² und R¹³³ unabhängig voneinander
Wasserstffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe
repräsentieren); einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe; Hydroxylgruppe; Oxogruppe; 1,3-Dioxolanrest;
eine Gruppe von -COOR¹³&sup4; (wobei R¹³&sup4; Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe
oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt); oder einer Gruppe von
-CONR¹³&sup5;R¹³&sup6; (wobei R¹³&sup5; und R¹³&sup6; unabhängig voneinander Wasserstoffatom,
eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentieren),
R¹&sup0;² Wasserstoffatom oder Methylgruppe repräsentiert,
R¹&sup0;³ eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe darstellt oder eine Gruppe von
(wobei I eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 darstellt),
R¹&sup0;&sup4; Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub4; Acylgruppe repräsentiert,
R¹&sup0;&sup5; eine Gruppe von R¹¹&sup4;O- (wobei R¹¹&sup4; Wasserstoffatom oder
Acetylgruppe repräsentiert) oder eine Gruppe von R¹¹&sup5;NH- darstellt [wobei R¹¹&sup5; für
eine C&sub2;-C&sub4; Acylgruppe oder eine Gruppe von R¹¹&sup6;O(CH&sub2;)p-CO- steht (wobei R¹¹&sup5;
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe oder
eine C&sub7;-C&sub1;&sub1; Aroyigruppe darstellt, und p eine ganze Zahl zwischen 0 und 4
repräsentiert)],
X für Sauerstoffatom steht, und
Y' eine Gruppe von -(CH&sub2;)q-CH(R¹²&sup0;)-(CH&sub2;)
[wobei R¹²&sup0; Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, die optional einen oder
mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Aminogruppe, einer C&sub2;-C&sub7;
Acylaminogruppe, einer Gruppe von R¹²¹-O-CO-NH- (wobei R¹²¹ eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe
oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentiert) und einer Gruppe von
R¹²²-O-CO- (wobei R¹²² Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine
Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Aikyl)gruppe darstellt); eine C&sub7;-C&sub1;&sub1; Aroylgruppe, die optional einen oder
mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe;
Phenylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe,
Hydroxylgruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe; oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;
Alkyl)gruppe repräsentiert, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen
kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer
C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyloxy)gruppe, Hydroxylgruppe,
Aminogruppe und Carboxylgruppe, und q und r unabhängig voneinander für eine
ganze Zahl zwischen 0 und 3 stehen]; oder eine Gruppe repräsentiert, die durch
die folgende Formel dargestellt ist:
wobei Z Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, eine
Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyloxy)gruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, eine C&sub2;-C&sub7;
Acylaminogruppe oder eine Gruppe von R¹²³-O-CO- repräsentiert (wobei R¹²³ für ein
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe
steht), und s und t unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0 und 3
darstellen].
12. Die Verbindung und deren Salz sowie deren Hydrat und Solvat gemäß
Anspruch 9, wobei R¹&sup0;¹ ein Rest einer steroiden Verbindung ist, die dargestellt
wird durch eine Gruppe von
wobei die unterbrochene Linie keine Bindung oder eine Einfachbindung
repräsentiert und R¹³&sup0; Wasserstoffatom; eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, die optional einen oder
mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe,
Oxogruppe, 1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR¹³¹ (wobei R¹³¹ für
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe steht) und
einer Gruppe von -CONR¹³²R¹³³ (wobei R¹³² und R¹³³ unabhängig voneinander für
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe
stehen); einer C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe, die optional einen oder mehrere
Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;
Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe,
1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR¹³¹ (wobei R¹³¹ für Wasserstoffatom,
eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe steht), und einer
Gruppe von -CONR¹³²R¹³³ (wobei R¹³² und R¹³³ unabhängig voneinander für Wasserstoffatom,
eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl (C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe
stehen); einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe; Hydroxylgruppe; Oxogruppe; 1,3-Dioxolanrest;
einer Gruppe von -COOR¹³&sup4; (wobei R¹³&sup4; für Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6;
Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe steht) oder einer Gruppe von
-CONR¹³&sup5;R¹³&sup6; darstellt (wobei R¹³&sup5; und R¹³&sup5; unabhängig voneinander für
Wassertoffatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe stehen),
R¹&sup0;² Wasserstoffatom repräsentiert,
R¹&sup0;³ eine C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt,
R¹&sup0;&sup4; Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe darstellt,
R¹&sup0;&sup5; eine Gruppe von R¹¹&sup4;O- (wobei R¹¹&sup4; für Wasserstoffatom oder
Acetylgruppe steht) oder eine Gruppe von R¹¹&sup5;NH- repräsentiert (wobei R¹¹&sup5; für eine
C&sub2;-C&sub4; Acylgruppe steht),
X Sauerstoffatom repräsentiert und
Y' eine Gruppe von -(CH&sub2;)q-CH(R¹²&sup0;)-(CH&sub2;)r [wobei R¹²&sup0; Wasserstoffatom;
eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen
kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxylgruppe, einer C&sub1;C&sub4;
Alkoxygruppe, Aminogruppe, einer C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe, einer Gruppe von
R¹²¹-O-CO-NH- (wobei R¹²¹ für eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;
Alkyl)gruppe steht) und einer Gruppe von R¹²²-O-CO- (wobei R¹²² für
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe steht); eine 07-
C&sub1;&sub1; Aroylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe,
Hydroxylgruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe; Phenylgruppe, die optional einen
oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe, und
Carboxyl)gruppe; oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentiert, die optional einen
oder mehrere Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe
bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;
Alkyloxy)gruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe und Carboxylgruppe, und q und r
unabhängig voneinander für eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 stehen]; oder eine
Gruppe von
repräsentiert [wobei Z Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;
Alkoxygruppe, eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyloxy)gruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe,
eine C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe oder eine Gruppe von R¹²³-O-CO- darstellt (wobei
R¹²³ für Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)-
gruppe steht), und s und t unabhängig voneinander eine ganze Zahl zwischen 0
und 3 darstellen].
13. Die Verbindung und deren Salz sowie deren Hydrat und Solvat gemäß
Anspruch 9, wobei R¹&sup0;¹ ein Rest einer steroiden Verbindung ist, welche
repräsentiert wird durch eine Gruppe von
wobei die unterbrochene Linie gar keine Bindung oder eine Einfachbindung
repräsentiert und R¹³&sup0; eine C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere
Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;
Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe, 1,3-
Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR¹³¹ (wobei R¹³¹ für Wasserstoffatom, eine
C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe steht) und einer Gruppe
von -CONR¹³²R¹³³ (wobei R¹³² und R¹³³ unabhängig voneinander für
Wasserstofatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe stehen); oder
eine C&sub2;-C&sub1;&sub1; Alkenylgruppe darstellt, die optional einen oder mehrere Substituenten
aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C&sub1;-C&sub4;
Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, Hydroxylgruppe, Oxogruppe,
1,3-Dioxolanrest, einer Gruppe von -COOR¹³¹ (wobei R¹³¹ für Wasserstoffatom,
eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyl)gruppe steht) und einer
Gruppe von -CONR¹³²R¹³³ (wobei R¹³² und R¹³³ unabhängig voneinander für
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe
stehen),
R¹&sup0;² Wasserstoffatom repräsentiert,
R¹&sup0;³ eine C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe darstellt,
R¹&sup0;&sup4; Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe repräsentiert,
R¹&sup0;&sup5; für eine Gruppe von R¹¹&sup5;NH- steht (wobei R¹¹&sup5; eine Acetylgruppe
repräsentiert)
X Sauerstoffatom darstellt und
Y' eine Gruppe von -(CH&sub2;)q-CH(R¹²&sup0;)-(CH&sub2;)-[wobei R¹²&sup0; Wasserstoffatom;
eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe, die optional einen oder mehrere Substituenten aufweisen
kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4;
Alkoxygruppe, Aminogruppe, einer C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe, einer Gruppe von
R¹²¹-O-CO-NH- (wobei R¹²¹ für eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;
Alkyl)gruppe steht) und einer Gruppe von R¹²²-O-CO- (wobei R¹²² für
Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub5; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe steht); oder
eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkylgruppe repräsentiert, die optional einen oder mehrere
Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer
C&sub1;-C&sub4; Alkoxygruppe, einer Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyloxy)gruppe, und Hydroxylgruppe,
und q und r unabhängig voneinander 0 oder 1 darstellen]; oder eine Gruppe von:
repräsentiert [wobei Z Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub4; Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;
Alkoxygruppe, eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3; Alkyloxy)gruppe, Hydroxylgruppe, Aminogruppe,
eine C&sub2;-C&sub7; Acylaminogruppe oder eine Gruppe von R¹²³-O-CO- repräsentiert
(wobei R¹²³ für Wasserstoffatom, eine C&sub1;-C&sub6; Alkylgruppe oder eine Phenyl-(C&sub1;-C&sub3;
Alkyl)gruppe steht), und s und t unabhängig voneinander 0 oder 1 repräsentieren).
14.
3α-[N-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonulopyranosonyl)]-D-serylamino]cholestan sowie dessen Hydrat oder
Solvat.
15.
3α-[N-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonulopyranosonyl)]-O-benzyl-D-serylamino]cholestan sowie dessen
Hydrat oder Solvat.
16.
3α-[N-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonulopyranosonyl)]-L-serylamino]cholestan sowie dessen Hydrat oder
Solvat.
17.
3α-[N-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonulopyranosonyl)]-O-benzyl-L-serylamino]cholestan sowie dessen
Hydrat oder Solvat.
18.
3α-[N-(Nα-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonulopyranosonyl)]-L-lysylamino]cholestan oder dessen Salz sowie
dessen Hydrat oder Solvat.
19.
3α-[N-[Nα-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonulopyranosonyl)]-Nε-benzyloxycarbony-L-lysylamino]cholestan sowie
dessen Hydrat oder Solvat.
20.
3α-(N-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonulopyranosonyl)]-L-asparagylamino]cholestan sowie dessen Hydrat ·
oder Solvat.
21.
3α-[N-[4-[N-(5-Acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-dideoxy-2-Omethyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosonyl)amino]benzoyl]amino]-
cholestan sowie dessen Hydrat oder Solvat.
22.
3α-[N-(4-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonulopyranosonyl)amino]benzoyl]amino]cholestan sowie dessen
Hydrat oder Solvat.
23. 3α-[N-[2-Acetamido-4-[N-(5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-3,5-
dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosonyl)amino]benzoyl]amino]cholestan
sowie dessen Hydrat oder Solvat.
24.
3α-[N-[3-[N-(5-Acetamido-3,5-dideoxy-2-O-methyl-α-D-glycero-Dgalacto-2-nonulopyranosonyl)amino]propionyl]amino]cholestan sowie dessen Hyd-
rat oder Solvat.
25. Ein Medikament enthaltend eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe
eines Sialinsäurederivates und dessen Salz sowie dessen Hydrat und Solvat
ge,maß einem der Ansprüche 1 bis 24.
26. Eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Substanz
aussgewählt aus der Gruppe eines Sialinsäurederivates und dessen Salz sowie
dessen Hydrates oder Solvates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 zusammen
mit einem pharmazeutisch akzeptablen Carrier.
27. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, die zur
präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Demenz,
Gedächtnisverlust oder einem im Zusammenhang mit genannter Krankheit auftretenden
Symptom Verwendung findet.
28. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 26, die zur ·
präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von peripheren
Nervenerkrankungen Verwendung findet.
29. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, die zur
präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von seniler Demenz
Verwendung findet.
30. Die pharmazoutische Zusammensetzung Anspruch 27, die zur
präventiven und/oder therapeutischen Behandlung der Alzheimer Krankheit
Verwendung findet.
31. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, die zur
präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von cerebrovasculärer
Demenz, begleitet von Schlaganfall, Hirnblutung, Gehirnschlag und ähnlichem
Verwendung findet.
32. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, die zur
präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Gedächtnisstörung,
verminderter Aufmerksamkeit, Sprachstörung, Hypobolie, emotionaler Störung,
Halluzination, paranoidem Zustand, Verhaltensstörung und ähnlichem, die in
Begleitung von Kopfverletzung, Folgeleiden von Enzephalitis, cerebraler Lähmung,
Huntigton'scher Krankheit, Pick'scher Krankheit, Downs Sydrom, Parkinson'scher
Krankheit und ähnlichem auftreten, Verwendung findet.
33. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, die zur
präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von metabolischer Neuropathie
hervorgerufen durch Diabetes und ähnlichem Verwendung findet.
34. Verwendung einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe eines
Sialinsäurederivates und dessen Salz sowie dessen Hydrates und Solvates, gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 27 bis 33.
35. Verwendung einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe des
Sialinsäurederivates und dessen Salz sowie dessen Hydrates und Solvates, gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 24 zur Herstellung eines Medikamentes zur therapeutischen
Behandlung von Demenz, Gedächtnisstörung oder eines, die besagte Krankheit
begleitenden, Symptoms.
36. Verwendung einer Substanz ausgewählt aus der Gruppe eines
Sialinsäurederivates und dessen Salz sowie dessen Hydrates und Solvates, gemäß
einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Herstellung eines Medikamentes zur
therapeutischen Behandlung von peripherer Nervenerkrankung.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15788995 | 1995-06-23 | ||
| JP15788895 | 1995-06-23 | ||
| PCT/JP1996/001726 WO1997000885A1 (fr) | 1995-06-23 | 1996-06-21 | Derives d'acide sialique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69616554D1 DE69616554D1 (de) | 2001-12-06 |
| DE69616554T2 true DE69616554T2 (de) | 2002-07-11 |
Family
ID=26485180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69616554T Expired - Lifetime DE69616554T2 (de) | 1995-06-23 | 1996-06-21 | Sialinsäure-derivate |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288041B1 (de) |
| EP (1) | EP0837070B1 (de) |
| JP (1) | JP4094662B2 (de) |
| CA (1) | CA2225382C (de) |
| DE (1) | DE69616554T2 (de) |
| ES (1) | ES2169801T3 (de) |
| WO (1) | WO1997000885A1 (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002243204A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-06-11 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs |
| US6900192B2 (en) * | 2000-10-06 | 2005-05-31 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
| US20020151526A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-10-17 | Gallop Mark A. | Bile-acid prodrugs of L-dopa and their use in the sustained treatment of parkinsonism |
| WO2009123877A1 (en) * | 2008-03-21 | 2009-10-08 | Braincells, Inc. | A method of treating a nervous system disorder by modulation of neurogenesis with mcc-257 |
| US9119866B2 (en) | 2008-04-08 | 2015-09-01 | Huiru Wang | Glycan-based drugs, therapies and biomarkers |
| KR102157141B1 (ko) | 2018-11-27 | 2020-09-17 | 주식회사 파미니티 | 으아리 추출물을 유효 성분으로 포함하는 인지 기능 개선용 조성물 |
| KR102172916B1 (ko) | 2018-12-07 | 2020-11-02 | 주식회사 파미니티 | 실크 펩타이드 및 천연 추출물을 포함하는 인지 기능 개선용 조성물 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH064671B2 (ja) * | 1985-04-02 | 1994-01-19 | メクト株式会社 | シアル酸誘導体及びその製造方法 |
| JPS62209094A (ja) * | 1986-03-10 | 1987-09-14 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 新規シアル酸誘導体及びその製造方法 |
| CA1324603C (en) * | 1986-05-12 | 1993-11-23 | Haruo Ogura | Sialosyl cholesterol, process for producing the same, and neuropathy remedy comprising the same |
| JPH0592991A (ja) * | 1991-03-27 | 1993-04-16 | Mitsubishi Kasei Corp | チオシアル酸誘導体 |
| IT1260156B (it) * | 1992-08-03 | 1996-03-28 | Fidia Spa | Derivati dell'acido neuraminico |
| TW479061B (en) * | 1993-12-24 | 2002-03-11 | Mitsubishi Chem Corp | Sialic acid derivatives |
| US5783564A (en) * | 1993-12-24 | 1998-07-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Sialic acid derivatives |
-
1996
- 1996-06-21 US US08/981,240 patent/US6288041B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 JP JP50373197A patent/JP4094662B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-21 WO PCT/JP1996/001726 patent/WO1997000885A1/ja active IP Right Grant
- 1996-06-21 DE DE69616554T patent/DE69616554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 ES ES96918876T patent/ES2169801T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 EP EP96918876A patent/EP0837070B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-21 CA CA002225382A patent/CA2225382C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0837070B1 (de) | 2001-10-31 |
| DE69616554D1 (de) | 2001-12-06 |
| ES2169801T3 (es) | 2002-07-16 |
| CA2225382C (en) | 2008-06-03 |
| US6288041B1 (en) | 2001-09-11 |
| EP0837070A1 (de) | 1998-04-22 |
| CA2225382A1 (en) | 1997-01-09 |
| JP4094662B2 (ja) | 2008-06-04 |
| EP0837070A4 (de) | 1999-01-13 |
| WO1997000885A1 (fr) | 1997-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69229557T2 (de) | Neue sphingoglycolipide und verwendung davon | |
| US5424294A (en) | Modified gangliosides and the functional derivatives thereof | |
| EP0666268A1 (de) | Neue sphingolglycolipid und verwendung davon | |
| WO2009035528A2 (en) | Synthetic lipid a derivative | |
| DE69616554T2 (de) | Sialinsäure-derivate | |
| DE69409338T2 (de) | Sialinsauer-Amide von 3-Aminosterinen | |
| CA2141679C (en) | New derivatives of neuraminic acid | |
| Zheng et al. | Chemoenzymatically synthesized GM3 analogues as potential therapeutic agents to recover nervous functionality after injury by inducing neurite outgrowth | |
| Ogasahara et al. | Influence of protecting groups on O-and C-glycosylation with neuraminyl and ulosonyl dibutylphosphates | |
| DE69031448T2 (de) | Halbsynthetische Gangliosidanaloge | |
| EP0373039B1 (de) | Lysoganglioside-Derivate | |
| DE69033027T2 (de) | Di-lysogangliosidderivate | |
| Ikeda et al. | Synthesis of N, N-Ac, Boc laurylthio sialoside and its application to O-sialylation | |
| Sureshan et al. | Efficient syntheses of optically pure chiro-and allo-inositol derivatives, azidocyclitols and aminocyclitols from myo-inositol | |
| AU3060600A (en) | Inositol-containing hexasaccharides, their synthesis and their uses | |
| Ogawa et al. | Synthesis of α-glucosidase inhibitors: kojibiose-type pseudodisaccharides and a related pseudotrisaccharide | |
| US5677285A (en) | Derivatives of neuraminic acid | |
| JP3778372B2 (ja) | シアル酸誘導体 | |
| WO2007100808A4 (en) | METHODS FOR PREPARING CARDIOLIPINE | |
| Mochizuki et al. | Lipid A-type pyrancarboxylic acid derivatives, their synthesis and their biological activities | |
| Pedatella et al. | New sialyl Lewisx mimic containing an α-substituted β3-amino acid spacer | |
| Chu et al. | Efficient synthesis of a linear octyl pentaarabinofuranoside, a substrate for mycobacterial EmbA/EmbB proteins | |
| US6407072B1 (en) | Lysoganglioside derivatives | |
| DE19733255C2 (de) | Hydrolysestabile Analoga des GM¶3¶-Gangliosid-Lactons, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung | |
| HU217114B (hu) | Új monoszacharidszármazékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition |