DE69612883T2

DE69612883T2 - Fluorid freisetzendes Biomaterial

Info

Publication number: DE69612883T2
Application number: DE69612883T
Authority: DE
Inventors: Michael Braden; Mangala Prakesh Patel; Gavin John Pearson
Original assignee: Eastman Dental Institute
Current assignee: Eastman Dental Institute
Priority date: 1995-01-19
Filing date: 1996-01-16
Publication date: 2002-02-21
Anticipated expiration: 2016-01-17
Also published as: GB9501183D0; JP3942667B2; EP0722709A1; US5718924A; GR3036421T3; JPH08301718A; EP0722709B1; DE69612883D1; ES2158990T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Fluorid-freisetzende Biomaterialien und im Besonderen Fluorid-freisetzende Biomaterialien für eine Verwendung in Dentalanwendungen, wie für Dentalbeschichtungen, Dentalfüllungen, endodontische Materialien (Wurzelfüllmaterialien) und kieferorthopädische Zemente.
Die Verwendung von physiologisch verträglichen Polymerwerkstoffen ist in der Herstellung von biomedizinischen Vorrichtungen, wie Hörgeräten, künstlichen Augen und Gebissen, und als Knochenzemente und dgl. gut bekannt.
GB-A-2107341 offenbart schrumpfarme Monomer/Copolymer- Zusammensetzungen, die durch Mischen einer Ligandkomponente, die Tetrahydrofurfurylmethacrylat enthält, mit einer festen Komponente, die Polyethylmethoacrylat oder ein Copolymer aus Ethylmethacrylat mit Methylmethacrylat, Propylmethacrylat oder Butylmethacrylat ist, hergestellt werden. Die lineare Schrumpfung des Polymerwerkstoffs liegt vorzugsweise zwischen 0,2% und 1,0%. Es wird angegeben, dass diese Werkstoffe von besonderem Nutzen für Hörgeräte, Zahnbrücken und Zahnkronen, künstliche Gebisse, Kontaktlinsen und künstliche Augen oder für andere biomedizinische Anwendungen sind.
GB-A-2219303 offenbart eine Zweikomponentenzementmischung für eine orthopädische Verwendung umfassend eine feste Phase, die Polymethylmethacrylat ist, und eine flüssige Phase, die Monomethylmethacrylat ist. Die feste Phase kann einige dazu zugegebene Fluoridmaterialien enthalten, die dem Knochen Fluoridionen bereitstellen.
WO93/09819 offenbart eine Monomer/Polymer-Mischung für eine Verwendung bei der Herstellung einer Heilzusammensetzung zur Einführung an eine Stelle in einem menschlichen oder tierischen Körper, die eine Gewebewiederherstellung benötigt. Die Monomerkomponente ist ein Acrylat oder Methacrylat, das einen heterocyclischen Ring aufweist und die Polymerkomponente ist ein Polyacrylat, Polymethacrylat oder ein Acrylat- Methacrylat-Copolymer.
EP-A-0554890 offenbart Dentalkompositzusammensetzungen, die Polyalkensäure (polyalkenoic acid), ein Füllmaterial, das eluierbare Kationen bereitstellt, die mit der Polyalkensäure und dem Fluoridion reagieren können, Wasser, eine polymerisierbare Monomer- und/oder Präpolymerzusammensetzung, eine ungesättigte organische Säure, die ein oder mehrere polymerisierbare Gruppen aufweist und ein Katalysatorsystem für die Polymerisation umfassen. Die Zusammensetzungen können als Zement, Unterfütterungsmaterial (liner), Grundierungsmaterial (base), Restaurationsmaterial (restaurative), Loch- und Rissfüllungsmaterial (pit and fissure sealants) und/oder Kernaufbaumaterialien verwendet werden. Das Glasfüllmaterial ist vorzugsweise ein Fluoraluminiumsilikatglaspulver.
EP-A-0449399 offenbart polymerisierbare Dentalmaterialien, umfassend wenigstens ein polymerisierbares Monomer oder Präpolymer, einen Katalysator und wenigstens einen anorganischen Füllstoff, der ein Glaspulver ist, das 40 bis 75 Gew.-% CaO, 5 bis 30 Gew.-% B&sub2;O&sub3; und 5 bis 35 Gew.-% SiO&sub2; enthält. Das Material kann gegebenenfalls andere anorganische Füllstoffe, wie YbF&sub3;, enthalten, um das Material radiopaque zu machen, jedoch ist das YbF&sub3; im Wesentlichen wasserunlöslich.
Die einzigen gegenwärtigen Fluorid-freisetzenden Materialien sind Glasionomer (Polyalkenoat)-Zemente, wie diejenigen, die in GB-A-2077281 und US-A-4337186 offenbart sind. Während sie Fluorid freisetzen, wodurch sie Karies inhibieren und an calcifiziertes Gewebe anhaften, begrenzt ihre relativ geringe Stärke und Löslichkeit in oralen Fluids ihre Verwendung.
Bei Raumtemperatur polymerisierende Poly(methylmethacrylat)-Systeme können aufgrund einer Reizung der Schleimhaut nicht direkt im Mund verwendet werden. Sie weisen auch in orthopädischen Knochenzementen gut dokumentierte Nachteile auf, wie hohe exotherme, blutdrucksenkende Wirkungen während einem operativen Eingriff und Sprödigkeit. Überdies limitiert die geringe Wasseraufnahme dieser Materialien die Fluoridfreisetzung stark. Ein Material dieses Typs ist in Chemical Abstracts, Band 103, Nr. 6, 12. August 1985 offenbart. Die in Dentalrestaurationsmaterialien verwendeten Dimethacrylate weisen eine geringe Wasseraufnahme auf und sind stark quervernetzt, wodurch die Fluoridfreisetzung stark limitiert ist.
US-A-4264489 offenbart ein Harz für provisorische Kronen und Brücken, das auf einem Poly(ethylmethacrylat)-Polymerpulver mit Monomerflüssigkeiten basiert. Die Materialien wurden so entwickelt, dass sie eine geringe Schrumpfung aufweisen und können ein röntgenstrahlenundurchlässiges Bariumglas inkorporieren.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Fluorid-freisetzende Dentalzusammensetzung, die eine Polymerkomponente, welche ein Acrylat- oder Methacrylatpolymer oder -copolymer ist, und eine Monomerkomponente, welche ein monomerer, heterocyclischer Acrylsäureester, ein monomerer, heterocyclischer Methacrylsäureester oder ein C&sub3; bis C&sub1;&sub6;-Alkylacrylsäureester oder C&sub3; bis C&sub1;&sub6;-Alkylmethacrylsäureester ist, umfasst, wobei die Zusammensetzungen ein nicht-toxisches, biologisch verträgliches Metallfluorid in einer Menge in dem Bereich von 0,1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, enthält.
Die heterocyclische Monomerkomponente der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weist vorzugsweise die allgemeine Formel auf:
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, m 0, 1 oder 2 ist und X ein 3- bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist. Die Gruppe X ist vorzugsweise ein 3- bis 6-gliedriger Ring, der Sauerstoff enthält, mehr bevorzugt eine Tetrahydrofurfurylgruppe. Der Alkylmethacrylsäureester, der als Monomerkomponente verwendet werden kann, ist vorzugsweise ein C&sub4;- Alkylester, mehr bevorzugt ein n-Butylester zur Herstellung von starren Polymerwerkstoffen. Ist n größer als 4, geben die Methacrylatmaterialien nach und sind weniger reaktiv.
Das Monomer kann mit einem oder mehreren anderen Monomeren gemischt werden, um die Hydrophilie zu steuern, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat, um die Hydrophilie zu erhöhen oder Isobornylmethacrylat, um die Hydrophilie zu erniedrigen. Die Polymerkomponente ist vorzugsweise ein Methacrylatpolymer, mehr bevorzugt Poly(ethylmethacrylat), jedoch können auch andere Polymere, wie Poly(methylmethacrylat), Poly(hydroxyethylmethacrylat) oder Poly(tetrahydrofurfurylmethacrylat)oder Copolymere davon, verwendet werden. Die Copolymerkomponente kann so ausgewählt werden, dass sie die Hydrophilie steuert.
Die Zusammensetzung liegt geeigneterweise in der Form einer Mischung aus einem fein verteilten festen Polymer vor, das geeigneterweise durch Suspensionspolymerisation in einem flüssigen Monomer hergestellt wird. Die Zusammensetzung kann von Anfang an geeignete Aktivatoren für das Aushärten, wie Radikalkatalysatoren, z. B. Peroxid/Amin-Initiatorsysteme, enthalten oder diese können zum Zeitpunkt der Verwendung zugegeben werden. Alternativ können Fotoinitiatoren verwendet werden, z. B. Campherchinon/tertiäres Amin-Systeme, die dem Stand der Technik gut bekannt sind. Zusätzliche Additive, wie Stabilisatoren und Füllstoffe und röntgenstrahlenundurchlässige Agenzien, können, wenn gewünscht, auch zugegeben werden. Diese umfassen beispielsweise Chinon-artige Inhibitoren in dem Monomer und/oder anorganische Füllstoffe, um die Härte zu erhöhen und die Polymerisationsschrumpfung zu verringern. Insbesondere kann Hydroxyapatit für diesen Zweck verwendet werden und um die Biokompatibilität zu verbessern.
Das Verhältnis der Monomerkomponente zu der Polymerkomponente in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann abhängig von der benötigten Aushärtungszeit und der gewünschten anfänglichen Konsistenz der Zusammensetzung variieren. Geeigneterweise beträgt das Verhältnis von Polymer zu Monomer 1 : 1 bis 3 : 1, bezogen auf das Gewicht, vorzugsweise 1,25 : 1 bis 1,75 : 1. Das Aushärten wird vorzugsweise bei Körpertemperatur stattfinden und das Aushärten wird im Allgemeinen über einen Zeitraum von 5 bis 20 Minuten, vorzugsweise 10 bis 15 Minuten ausgeführt.
Das nicht-toxische, biologisch verträgliche Metallfluorid, das in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen inkorporiert wird, kann beispielsweise Natrium-, Kalium-, Zinn-, Calcium-, Zink- oder Wismuthfluorid oder eine Mischung daraus sein, wobei Natriumfluorid am meisten bevorzugt ist. Das Fluorid wird in die Zusammensetzungen in einer Menge von 0,1 bis 2 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, inkorporiert. Das Metallfluorid wird im Allgemeinen in einer fein unterteilten Form bereitgestellt und wird mit der Polymerkomponente der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gemischt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können als Dentalpräventions- oder Dentalrestaurationsmaterialien verwendet werden. Beispielsweise können sie als Dentalbeschichtungsmaterialien, Füllmaterialien, endodontische Materialien (Wurzelfüllmaterialien), kieferorthopädische Zemente oder dgl. verwendet werden.
Es wird angenommen, dass die Fähigkeit dieser gehärteten Zusammensetzungen, Fluorid freizusetzen, aus ihrer Fähigkeit resultiert, Wasser in einem Ausmaß zu absorbieren, das es dem in den Zusammensetzungen vorliegenden Metallfluorid ermöglicht, in das Zahngewebe einzudringen.
Die vorliegende Erfindung wird des Weiteren in Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben.

BEISPIEL 1

Bei Raumtemperatur polymerisierende Harzsysteme wurden aus pulverisiertem Poly(ethylmethacrylat), das 0,6 Gew.-% Benzoylperoxid als Polymerisationsinitiator enthielt und aus flüssigem Tetrahydrofurfurylmethacrylat, das 2,5% (v/v) N,N'-Dimethyl-p-toluidin als Aktivator enthielt, hergestellt. Das Polymer/Monomer-Verhältnis betrug 1,0 g/0,6 ml oder geeignete Vielfache davon. Die Proben enthielten 0%, 0,5% bzw. 1% (w/w) Natriumfluorid, das eine durchschnittliche Partikelgröße von 400 um aufwies.
Die Proben wurden in Form von Scheiben mit einem Durchmesser von 15 mm und einer Tiefe von 1 mm hergestellt, vorgewogen und in destilliertes Wasser, künstlichen Speichel und Phosphat-gepufferte Salzlösung eingetaucht. Die Wasseraufnahme der Zusammensetzungen, die 0%, 0,5 % und 1% (w/w) Natriumfluorid enthielten, in destilliertem Wasser oder Phosphatgepufferter Salzlösung sind in den Fig. 1, 2 und 3 gezeigt.
Das Fluorid, das aus den Proben, die 1 Gew.-% (w/w) Natriumfluorid enthielten, in destilliertem Wasser, künstlichem Speichel oder Phosphatgepufferter Salzlösung freigesetzt wurde, wurde durch das Verfahren von Tyler, J. E. und Poole, D. F. G., Arch. Oral Biol., 1989, 34, Seite 995 bis 998 bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 gezeigt.

BEISPIEL 2

A Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von Natriumfluorid, das eine Partikelgröße von 50 bis 100 um aufwies und durch Zerreiben und Absieben von Natriumfluoridpulver erhalten wurde.
B Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde Tetrahydrofurfurylmethacrylat durch n-Butylmethacrylat ersetzt und Natriumfluorid wurde verwendet, das eine Partikelgröße von 50 bis 150 um aufwies und durch Zerreiben und Absieben von Natriumfluoridpulver erhalten wurde.
Die Tabelle unten zeigt die Freisetzungsdaten nach 18 Wochen für die Proben aus den obigen Experimenten A und B, die in Wasser, künstlichen Speichel und Phosphat-gepufferte Salzlösung eingetaucht wurden. TABELLE

Claims

1. Fluorid-freisetzende Dentalzusammensetzung, die eine Polymerkomponente, welche ein Acrylat- oder Methacrylatpolymer oder Copolymer ist und eine Monomerkomponente, welche ein monomerer heterocyclischer Acrylsäureester, ein monomerer heterocyclischer Methacrylsäureester oder ein C&sub3; bis C&sub1;&sub6; Alkylacrylsäureester oder C&sub3; bis C&sub1;&sub6; Alkylmethacrylsäureester ist, umfasst, wobei die Zusammensetzungen ein nicht-toxisches, biologisch verträgliches Metallfluorid in einer Menge im Bereich von 0,1 bis 2 Gew.-% enthält, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.

2. Dentalzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die heterocyclische Monomerkomponente die Gesamtformel

besitzt,

wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, m 0, 1 oder 2 ist und X ein 3- bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring ist.

3. Dentalzusammensetzung nach Anspruch 2, wobei X in der Monomerkomponente ein heterocyclischer Ring ist, der Sauerstoff enthält.

4. Dentalzusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die Monomerkomponente Tetrahydrofurfurylmethacrylat ist.

5. Dentalzusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Monomerkomponente ein Butylmethacrylat ist.

6. Dentalzusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Polymerkomponente ein Poly(Alkylmethacrylat), vorzugsweise Poly(Ethylmethacrylat) ist.

7. Dentalzusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Metallfluorid Natriumfluorid ist.

8. Dentalzusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Metallfluorid in einer Menge von 0,5 bis 1.0 Gew.-% in der Zusammensetzung enthalten ist.

9. Dentalzusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich ein oder mehrere Füllmaterialien enthält.

10. Dentalbeschichtungsmaterial, Füllmaterial, Wurzelfüllmaterial oder kieferorthopädischer Zement, die eine Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfassen.