DE69523762T2 - Inkubationsgefässträger - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft einen Inkubationsgefäßträger, der es ermöglicht, die Auswirkungen der Temperaturunterschiede, die ein Inkubationsgefäß in einem Inkubator über einen Zeitabschnitt erfährt, zu minimieren. Insbesondere betrifft die Erfindung Inkubationsgefäßträger, die angepasst sind, um jedes einzelne getragene Inkubationsgefäß mit sorgfältig kontrollierten Raum/Zeit- und Temperatur/Zeit-Integralen zu versorgen, wobei solche Integrale nahezu möglichst gleich für jedes dieser Gefäße sind.
• Inkubatoren werden in einer großen Anzahl von Anwendungen verwendet. Einige dieser Anwendungen erfordern sorgfältige Temperaturkontrolle, z. B. biologische Reaktionen oder sorgfältig kontrollierte chemische Reaktionen. Im Bereich von Analysen oder Tests kann es besonders entscheidend sein, dass individuelle Zylinder, die Proben zum Testen beinhalten, einer möglichst ähnlichen Umgebung ausgesetzt werden, um die Übereinstimmung der Ergebnisse zu gewährleisten. Besonders Immunoassay-Vorrichtungen erfordern gleichbleibende Inkubationsbedingungen für jeden Test.
• Kürzlich wurde eine komplizierte Vorrichtung entwickelt, um die Automatisierung von multiplen Tests oder Assays zu ermöglichen, beispielsweise kann auf die in WO 92/05448 beschriebene Vorrichtung Bezug genommen werden. Leider gibt es ein Problem mit solchen Vorrichtungen, das darin besteht, dass sogar in Inkubationskammern geringer Größe Temperaturdifferenziale und Fluktuationen durch den Raum in der Kammer bestehen. Mit konventionellen Mechanismen zur Halterung von Inkubationsgefäßen bedeutet dies, dass individuelle Testproben nicht notwendigerweise ausreichend gleichen Temperaturbedingungen ausgesetzt werden können. Sogar geringe Abweichungen können eine schwerwiegende Auswirkung auf die Genauigkeit von Assays haben.
• Eine Assayvorrichtung ist bekannt, in der Inkubationsgefäße zwischen verschiedenen funktionellen Stationen bewegt werden, beispielsweise von der Reagenzzugabestation zu einer Inkubationsstation (z. B. US-Patent 5244633). Zusätzlich ist das Problem der Aufrechterhaltung der Temperaturkontrolle von Reaktionsgefäßen in einer automatischen Analysevorrichtung auch bekannt. Im US-Patent 5133936 z. B. wird dies gelöst durch Bereitstellen einer konstanten Temperaturluftkammer, die eine Reihe von Reaktionsgefäßen umgibt. Die Temperaturkontrollausstattung beinhaltet einen Luftzirkulationsdurchgang und eine Blasevorrichtung, um konstant temperierte Luft gegen die Reaktionsgefäße zu blasen. Dieser Stand der Technik löst jedoch nicht die spezifische Problematik des Ausgleichens von temperaturdifferenzialer Fluktuationen in Inkubatorkammern als solche und die Lösung dieses Problems durch genau kontrollierte Bewegung des Inkubationsgefäßes.
• Diese Erfindung stellt einen Inkubationsgefäßträger zur Verfügung, umfassend einen beweglichen Träger, und ein Inkubationsgefäß-Montageünittel, das von dem Träger getragen wird und unabhängig beweglich im Verhältnis dazu ist, so dass im Betrieb jedes Gefäß, das von dem Montagemittel gehalten wird, sich bewegen kann, so dass im wesentlichen das gleiche Temperatur/Zeit-Integral erreicht wird.
• Die Erfindung basiert unter anderem auf der Annahme, dass ein Inkubationsgefäßträger derart strukturiert sein kann, dass über einen vollständigen Zyklus der Bewegung (das Wort "Zyklus" impliziert nicht eine Notwendigkeit der kreisförmigen Bewegung) jedes gegebene auf dem Träger und in einem Inkubator gehaltene Inkubationsgefäß im wesentlichen dem gleichen Temperatur/Zeit-Integral ausgesetzt werden kann, sogar zu jedem bestimmten Zeitpunkt können individuelle Inkubationsgefäße bestimmten Temperaturdifferenzen ausgesetzt werden.
• Das Konzept der Erfindung wird nun weiter erklärt und besser verstanden unter Bezug auf die folgende Beschreibung eines automatisierten analytischen Systems, das in der Lage ist, chemische Analysen, Immunoassays oder Assays, die Nukleinsäureproben enthalten, durchzuführen.
• Begleitende Zeichnungen:
• Fig. 1 zeigt einen Inkubationsgefäßträger gemäß der vorliegenden Erfindung, dargestellt in einer Ansicht der Einzelteile; und
• Fig. 2 illustriert einen möglichen Antriebsmechanismus für einen Inkubationsgefäßträger gemäß der Erfindung.
• Zunächst Bezug nehmend auf Fig. 1 kann der Aufbau eines Inkubationsgefäßträgers gemäß der vorliegenden Erfindung am besten verstanden werden durch Bezugnahme zunächst auf den oberen Teil des Karussells (4). Bei Verwendung ist dieser obere Teil so strukturiert, dass er in einen unteren Teil des Karussells passt (5) und die Kombination von Teil (4) und (5) passt dann in einen Heizblock (6). Das Rosetten-Karussell (4, 5) trägt (wie gezeigt) acht Reaktionsküvetten-Halterungen in Rosettenform (3). Die Struktur der Halterungen (3) wird in Bezug auf den oberen Teil der Fig. 1 deutlich. Jede Rosette (3) ist in der Lage, zwölf Küvetten (1) zu tragen. Wenn erwünscht, könnte jede Rosette (3) in eine Anzahl von separaten Segmenten unterteilt werden, um den höchsteffizienten Durchsatz zu ermöglichen, wenn lange Inkubationszeiten verwendet werden. Im Ergebnis beträgt die Gesamtkapazität der dargestellten Vorrichtung 96 Küvetten (Standard-Mikrotiterplatten). Offensichtlich ist eine solche Anzahl lediglich eine Angelegenheit der Designauswahl, wie ein Fachmann anhand des vorstehend beschriebenen generellen Konzepts annehmen kann.
• Wie in Fig. 1 gezeigt, besitzt jede Küvette (1) Segmentform. Jedoch ist diese Form nicht essentiell, da Küvetten mit rechteckigem oder quadratischem Querschnitt (oder natürlich mit jedem anderen gewünschten Querschnitt), abhängig von der Designauswahl, um eine Rosette herum mit sorgfältigen Abständen aufgenommen werden können. In jeder Rosettenhalterung (3) befindet sich ein Abstand haltendes Rahmengestell (2).
• Küvetten (1) werden somit in der Rosettenhalterung (3) positioniert, die Halterungen (3) sind im Kreis im Karussell (4, 5) positioniert und das Karussell (4, 5) ist in einem Heizblock (6). Ein Deckel (7) kann dann oben auf der resultierenden Struktur angebracht werden. Wie in Fig. 1 gezeigt, hat der Deckel (7) eine Reihe von Zugangsöffnungen (8), um den Zugang für Pipetten oder andere Aspiratoren zu erlauben, und einen oder mehr (Fig. 2 zeigt einen) größere Zugänge (9), die bedeckt sind und die es erlauben, individuelle Rosettenhalterungen (3) zu ersetzen, während der Inkubationsgefäßträger in einem Inkubator in Gebrauch ist.
• Die Funktion des unteren Teils (5) besteht darin, die Hitze, die von dem Heizblock (6) generiert wird, um die Rosettenhalterung (3) zu verteilen. Der fachkundige Leser wird jedoch richtig einschätzen, dass die untere Sektion (5) nicht in fester Form, wie in Fig. 1 gezeigt, vorliegen muss, sondern durch eine Hitzetransferflüssigkeit wie Wasser oder Silikonöl oder durch Galliummetall ersetzt werden kann. Der Heizblock (6) wird am Boden und in der Mitte beheizt und ist vorzugsweise aus einem Material hergestellt, das einen geringen thermalen Widerstand sichert, z. B. Aluminium oder Kupfer.
• Der Deckel (7) könnte, wenn gewünscht, durch eine Heizmatte (nicht gezeigt) beheizt werden, um entstehende Kondensation zu verhindern.
• Fig. 2 zeigt einen Querschnitt durch einen aufgebauten Inkubationsgefäßträger wie in Fig. 1, veranschaulichend die Halterung eines solchen Trägers und eines Mittels, wobei die zweckmäßige Bewegung erreicht werden kann. Auf diese Weise können individuelle Rosettenhalterungen (3) an jedem der acht Karussellstationen unter Verwendung von acht einzelnen Motoren (10) rotieren, befestigt unterhalb des Heizblocks (6). [Diese Anzahl ist natürlich eine Frage der Designwahl.] Jeder Motor (10) trägt ein Paar Magneten (11), die wie gezeigt orientiert sind, diese Magneten (11) halten zwei geeignet positionierte Magneten (12) fest, die auf dem Boden jeder Rosettenhalterung (3) befestigt sind. Auf diese Weise schließen die Magnetpaare (11) und (12), wenn das Karussell gedreht wird, so dass die Rosettenhalterungen (3) an Karussellstationen über Motoren (10) positioniert werden und die Rosettenhalterungen (3) könnten durch die Motoren (10) rotiert werden.
• Es kann angenommen werden, dass Rosettenhalterungen (3) im Uhrzeigersinn oder entgegen dem Uhrzeigersinn rotiert werden können, da die Rosetten-Karussells (4, 5) in gegensätzlicher oder in der gleichen Richtung rotiert werden können. Somit kann jede Küvette (1) über einen vollständigen Zyklus der Rotation dem gleichen Raum/Zeit-Integral ausgesetzt werden. Dementsprechend wären die Effekte von verschiedenen Temperaturen in einem Inkubator (nicht gezeigt), der den erfindungsgemäßen Inkubationsgefäßträger beinhaltet, minimiert. Jede Küvette (1) ist effektiv dem im wesentlichen gleichen Temperatur/Zeit-Integral in dem Verlauf ihrer Bewegung durch den Inkubator ausgesetzt. Darüber hinaus erlaubt die Kombination aus Bewegung des Karussells und der Rosettenhalterung (3) in einer Weise wie vorstehend beschrieben natürlich, dass jede der individuellen Küvetten (1) unter eine Zugangsöffnung (8) in dem Karusselldeckel (7) gebracht wird, um bearbeitet zu werden.
• Obwohl die beschriebene Form der Bewegung der Vorrichtung, die in den begleitenden Figuren gezeigt wird, in einem zirkulärem Muster erfolgt, muss dies nicht der Fall sein. Somit, und nur beispielhaft, könnte ein Küvettenhalter oder Träger so strukturiert sein, dass er sich rückwärts und vorwärts in reziproker Form bewegen kann, entlang eines Wegs in einem Inkubationsbehälter und wobei einzelne Küvettenhalterungen sich frei in einer Richtung nahezu im rechten Winkel zu der Richtung der Bewegung des Karussells bewegen können. Solch eine Struktur könnte ebenso den gleichen gewünschten Effekt der Equilibrierung von Raum/Zeit-Integral (und somit Temperatur/Zeit-Integral) zwischen verschiedenen Küvetten oder Inkubationsgefäßen erreichen, die in dem Inkubator gehalten werden. Der fachkundige Leser wird richtig einschätzen, dass der genaue Weg, in dem die Bewegung strukturiert ist, ein Gegenstand des technischen Aufbaus innerhalb des grundlegenden Konzepts der Erfindung ist.
• Bei der Durchführung von Immunoassays werden häufig magnetische Partikel als Festphase benutzt, um die Auftrennung von Material vor Messung der festen Phase oder flüssigen Phase zu erleichtern. Es können jedoch auch andere Verfahren zur Trennung von gebundenen und freien Partikeln, wie die Verwendung von überzogenen Röhrchen oder Kügelchen innerhalb eines Systems unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Inkubators verwendet werden. In der speziellen Vorrichtung, gezeigt in Fig. 1 und 2, kann jede Rosettenhalterung (3) so gestaltet sein, dass die magnetisierten Partikel, die in jeder einzelnen Küvette enthalten sein können, nicht durch Magnetpaare (11 oder 12) gehalten werden, was die Resuspension verhindert. Das obere Magnetpaar (12) wird durch einen Eisenhalter überbrückt, der ein magnetisches Umfeld zwischen den oberen Flächen der Magnete vervollständigt. Der größte Teil des magnetischen Felds wird durch diesen Halter gezwungen. Zusätzlich dazu können die Küvetten (1) von diesem Halter durch eine Entfernung von 20-30 mm getrennt werden, so dass jede Restkraft, die auf die Partikel von den Magneten (11, 12) wirkt, sehr schwach sein wird, da diese Kraft mit dem Quadrat des Abstands zwischen den Partikeln und dem Halter abnimmt. Die normale Distanz zwischen den Partikeln und dem Magnet, die verwendet wird, um sie zu trennen, ist 2-3 mm. Deshalb ist die Restkraft, die auf die Partikel wirkt, nicht groß genug um zu verhindern, dass diese ohne weiteres durch eine gegenläufige Rotation der Rosettenhalterung (3) resuspendiert werden.
• In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine Assay-Vorrichtung mit einer erfindungsgemäßen Inkubationsgefäßhalterung bereitgestellt, wobei eine Reihe von Arbeitsstationen in ihrer Umgebung angeordnet sind. Bezug nehmend insbesondere auf die Vorrichtung, die in Fig. 1 und 2 gezeigt ist, kann für jede Rosettenhalterung (3) umgebendes Karussell (4/5) eine Arbeitsstation zur Verfügung gestellt werden. Wirksamerweise kann eine Arbeitsstation für jeden 45º-Bogen auf allen Seiten des Karussellumfangs (4/5) zur Verfügung gestellt werden, da es acht Rosettenhalterungen (3), wie in den Fig. 1 und 2 gezeigt, gibt. Solche Stationen können einen oder mehrere Schritte der Analyse oder komplexer Reaktionsprozesse ausführen wie Pipettieren von Proben und Reagenzien, Waschen und Trennen magnetisierbarer Festphasen oder Durchführung von Messungen von Küvetteninhalten.
• Es wird auffallen, dass der Karusselldeckel (7), wie in Fig. 1 gezeigt, zwei Zugangsöffnungen (8) nahe beieinander auf der rechten Seite hat, wie der Deckel in der Figur positioniert ist. Diese Ausgestaltung dient dazu, optische Messungen zu ermöglichen. So kann eines dieses Paars von Öffnungen (8) als eine Zugangsöffnung verwendet werden, um es zu ermöglichen, dass der Küvetteninhalt in eine Durchflussküvette überführt werden kann, die in einem Kalorimeter platziert ist (nicht gezeigt). Die andere Öffnung (8) in dieser Position/Station kann für eine Lichtröhre (nicht gezeigt) für luminimetrische oder epifluorimetrische Messungen verwendet werden.
• Ein erheblicher Vorteil der vorliegenden Erfindung ist ihre große Flexibilität und Anpassungsfähigkeit. Das hier beschriebene Prinzip kann auf jedes automatisierte analytische oder Reaktionssystem mit geeigneten routinemäßigen technischen Modifikationen, die dem fachkundigen Leser ersichtlich sind, angewendet werden. Das erfindungsgemäße Prinzip bietet verschiedene Vorteile für Inkubatoren in automatisierten analytischen Systemen, verglichen mit bekannten verwendeten Inkubatorstrukturen. Diese Vorteile schließen das Folgende ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt:
• 1. Wie bereits vorstehend erklärt, gleicht die Bewegung der Inkubationsgefäße/Küvetten (1) zusammen mit verschiedenen und einzelnen kontrollierten Bewegungen des Karussells (4/5) für jedes Gefäß/Küvette (1) die Temperaturunterschiede aus, die durch den Innenraum eines Inkubators erfahren werden.
• 2. Arbeitsstationen können stationär mit nur einem beweglichen Inkubationsgefäßträger vorliegen, so dass individuelle Inkubationsgefäße/Küvetten (1), wenn erforderlich, in angrenzenden Arbeitsstationen positioniert sind. Das bedeutet, dass jedes Gesamtsystem, das den erfindungsgemäßen Inkubationsgefäßträger beinhaltet, ein Minimum an beweglichen Teilen erfordert, was die Kosten reduziert und die technische Ausgestaltung vereinfacht.
• 3. Besonders mit Strukturen, wie in Fig. 1 und 2 illustriert, können rotierende Bewegungen des Karussells (4/5) in vorbestimmten Steigerungen (z. B. 45º) und in gewählten Zeitintervallen Küvetten (1) derart an Zugangsstationen behandeln, dass die Durchführung von zufälligen Zugangsanalysen durchgeführt werden können, ohne ernsthafte Reduzierung des einzelnen analytischen Durchsatzes. Die Betriebssystemeffizienz ist so maximiert.
• 4. Das erfindungsgemäße Prinzip erlaubt die Konstruktion von Inkubationsgefäß- Trägervorrichtungen, die angepasst ist, um eine beträchtliche Anzahl von einzelnen Gefäßen/Küvetten (1) zu halten, was die Inkubation einer großen Menge von solchen Gefäßen/Küvetten (1) in einem relativ kleinen Inkubator erlaubt. Darüber hinaus trägt die Verringerung der Größe der Umgebung eines Inkubatorgefäßträgers selbst dazu bei, dass die korrekte und einheitliche Temperaturkontrolle aufrecht erhalten wird. Zum Beispiel könnte ein Karussell, wie in den Fig. 1 und 2 dargestellt, typischerweise einen Durchmesser von 20 bis 25 cm haben, obwohl dies selbstverständlich nicht in irgendeiner Weise die vorliegende Erfindung beschränkt.

Claims (10)

1. Inkubationsgefäß tragende Vorrichtung, umfassend einen beweglichen Träger (4, 5) und ein Inkubationsgefäß-Montagemittel (3), das von dem Träger (4, 5) getragen wird und unabhängig beweglich im Verhältnis dazu ist, so dass, im Betrieb jedes Gefäß (1), das von dem Montagemittel (3) gehalten wird, sich bewegen kann, so dass im Wesentlichen die gleiche Temperatur pro Zeitintegral erreicht wird.

2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, wobei der Träger (4, 5) um eine zentrale Achse drehbar ist.

3. Vorrichtung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das Montagemittel (3) angepasst ist, um mehrere Inkubationsgefäße (1) zu enthalten.

4. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Montagemittel (3) angepasst ist, um dem Inkubationsgefäß (1) eine kreisförmige Bewegung zu ermöglichen.

5. Vorrichtung gemäß Anspruch 4, wobei das Montagemittel (3) ein oder mehrere drehbare Inkubationsgefäß-Karussells auf dem Träger (4, 5) umfasst.

6. Inkubator umfassend eine Inkubationskammer, ein Kammertemperatur-Kontrollmittel, und eine Vorrichtung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, die in der genannten Kammer positioniert ist.

7. Inkubator gemäß Anspruch 6, wobei das Temperatur-Kontrollmittel einen Heizblock (6) umfasst, der angepasst ist, um um den Träger (4, 5) angeordnet zu werden.

8. Automatisierte Versuchsvorrichtung, beinhaltend entweder eine Vorrichtung wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert oder einen Inkubator wie in Anspruch 6 oder Anspruch 7 definiert, wobei der Träger (4, 5), mit optischen Messmitteln zur Ausführung optischer Messungen des Inhalts eines Inkubationsgefäßes (1), das auf dem Träger (4, 5) angebracht ist, verbunden ist.

9. Vorrichtung gemäß Anspruch 8 und ebenso mehrere Arbeitsstationen umfassend, die um den Rand des Trägers (4, 5) angeordnet sind, so dass im Betrieb ein Inkubationsgefäß (1) zwischen den Arbeitsstationen durch Bewegung des Trägers (4, 5) bewegt werden kann.

10. Inkubator, Test, oder Reaktionsvorrichtung beinhaltend eine Inkubationsgefäß tragende Vorrichtung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert.