DE69515770T2 - Process for the production of ether-type thiophospholipids - Google Patents
Process for the production of ether-type thiophospholipidsInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von synthetischen Thiophospholipidverbindungen des Ether-Typs, die als Substrat für cytosolische Phospholipase A&sub2; verwertbar sind, wobei das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) in großem Maßstab anwendbar ist, sowie dafür verwendbare Zwischenprodukte und die Herstellung der Zwischenprodukte.The present invention relates to a new process for the preparation of synthetic ether-type thiophospholipid compounds which are useful as a substrate for cytosolic phospholipase A2, the process being applicable to the preparation of the compounds (I) on a large scale, as well as intermediates which can be used therefor and the preparation of the intermediates.
Cytosolische Phospholipase A&sub2; (cPLA&sub2;) ist ein Arachidonsäure spezifisches Enzym, das wegen seiner potentiellen Funktionen bei der Freisetzung von Arachidonsäure, der Eikosanoidproduktion und der Signalübermittlung von beträchtlichem Interesse ist. Wegen dieser potentiellen Funktion bestand ein Interesse an der Entwicklung von pharmazeutisch wirksamen Hemmstoffen für cPLA&sub2;, wobei erwartet wurde, daß diese Hemmstoffe, zum Beispiel, als entzündungshemmende Stoffe nützlich sind. In diesem Zusammenhang wurde eine nicht radiometrische, spektrophotometrische Prüfung für cPLA&sub2; bereitgestellt, die synthetische Thiophospholipide als Substrat verwendet (Analytical Biochemistry, 217, 25- 32, 1994).Cytosolic phospholipase A2 (cPLA2) is an arachidonic acid specific enzyme that is of considerable interest because of its potential functions in arachidonic acid release, eicosanoid production and signal transduction. Because of this potential function, there has been interest in developing pharmaceutically active inhibitors of cPLA2, with the expectation that these inhibitors would be useful, for example, as anti-inflammatory agents. In this context, a non-radiometric spectrophotometric assay for cPLA2 has been provided using synthetic thiophospholipids as a substrate (Analytical Biochemistry, 217, 25-32, 1994).
Ein Anwärter ist ein Thiophospholipid des Ether-Typs mit einem weiten Bereich von physiologischen Wirkungen z. B. dem Plättchenaktivierungsfaktor (PAF) (1-Alkyl-2- acetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholin), das als Phospholipidvermittler bekannt ist.One candidate is an ether-type thiophospholipid with a wide range of physiological activities, such as platelet activating factor (PAF) (1-alkyl-2- acetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine), which is known as a phospholipid mediator.
In jüngerer Zeit wurden PAF-Analoge bereitgestellt, die als Substrat für PLA&sub2; dienen können. Tetrahedron Lett., 28, 1729 (1987) offenbarte, zum Beispiel, thio-PAF (1-O- Hexadecyl-2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholin), ein Derivat von PAF mit der 2-Thioacetylgruppe anstelle einer 2-Acetylgruppe. Verschiedene als Substrate verwendbare Verbindungen und ihre Herstellung wurden auch in der japanischen offengelegten Patentveröffentlichung Nr. 116279/1994 offenbart. Gemäß den im Fachgebiet bekannten Verfahren, einschließlich den in den vorstehenden Druckschriften beschriebenen Verfahren, konnten die gewünschten Thiophospholipide des Ether-Typs, besonders die mit einer Thioarachidonoylgruppe in sn-2-Stellung von PAF, nicht in hoher Ausbeute und hoher Reinheit hergestellt werden. Deshalb waren die bekannten Verfahren nicht leistungsfähig genug, um zur Produktion der gewünschten Verbindungen in großem Maßstab angewendet zu werden.Recently, PAF analogues have been provided which can serve as a substrate for PLA2. For example, Tetrahedron Lett., 28, 1729 (1987) disclosed thio-PAF (1-O-hexadecyl-2-thioacetyl-2-deoxy-sn-glycero-3-phosphocholine), a derivative of PAF having the 2-thioacetyl group instead of a 2-acetyl group. Various compounds usable as substrates and their preparation were also disclosed in Japanese Laid-Open Patent Publication No. 116279/1994. According to the methods known in the art, including the methods described in the above references, the desired ether-type thiophospholipids, especially those having a thioarachidonoyl group at the sn-2 position of PAF, could not be produced in high yield and high purity. Therefore, the known methods were not efficient enough to be applied to the large-scale production of the desired compounds.
Deshalb war die Entwicklung eines neuen Verfahrens zur Herstellung von Thiophospholipiden des Ether-Typs erwünscht, das zur Produktion in großem Maßstab anwendbar ist.Therefore, the development of a new process for the preparation of ether-type thiophospholipids that is applicable for large-scale production was desired.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von Thiophospholipiden des Ether-Typs bereit, die bei der Analyse der PLA&sub2;-Aktivität als Substrat verwendbar sind.The present invention provides a process for preparing ether-type thiophospholipids useful as a substrate in the analysis of PLA2 activity.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Zwischenprodukte, die zur Herstellung von Thiophospholipiden des Ether-Typs nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbar sind, und das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte bereit.The present invention also provides intermediates useful for producing ether-type thiophospholipids by the process of the invention and the process for producing the intermediates.
Das erfindungsgemäße Verfahren wurde als Ergebnis der Feststellung ausgearbeitet, daß eine bestimmte Verfahrensvorschrift und die Zwischenprodukte zur Durchführung einer Reihe von Umsetzungen sehr vorteilhaft sind.The process according to the invention was developed as a result of the discovery that a certain process procedure and the intermediates are very advantageous for carrying out a series of reactions.
Deshalb haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung im Laufe von intensiven Untersuchungen zur Entwicklung eines industriell anwendbaren Verfahrens zur Herstellung von Thiophospholipiden des Ether-Typs gefunden, daß eines der Probleme der üblichen Verfahren sich aus der Tatsache ergibt, daß die chemisch nicht stabile Struktur des Arachidonsäurethioesters im allgemeinen in der Mitte des gesamten Verfahrens erzeugt wird, wobei sowohl die Reinheit als auch die Ausbeute der gewünschten Verbindung geringer werden. Nach ausgedehnten Versuchen gelang den Erfindern der vorliegenden Anmeldung das Problem durch Entwicklung eines Verfahrens zu lösen, das aus einer Reihe von Umsetzungen besteht, wobei die Thioesterstruktur bei dem letzten Schritt erzeugt wird, wobei das gewünschte Produkt wirksam hergestellt wird.Therefore, in the course of intensive studies to develop an industrially applicable process for producing ether-type thiophospholipids, the present inventors found that one of the problems of the conventional processes arises from the fact that the chemically unstable structure of the arachidonic acid thioester is generally produced in the middle of the whole process, whereby both the purity and the yield of the desired compound become lower. After extensive experiments, the present inventors succeeded in solving the problem by developing a process consisting of a series of reactions in which the thioester structure is produced in the last step, thereby efficiently producing the desired product.
Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit: In particular, the present invention provides a process for preparing a compound of formula (I):
wobeiwhere
n eine ganze Zahl von 13 bis 17 bedeutet;n is an integer from 13 to 17;
A einen C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub0;-Acylrest bedeutet;A represents a C₁₄-C₂₀ acyl radical;
G einen Rest, ausgewählt aus G is a residue selected from
bedeutet, und die stereochemische Struktur in der 2-Stellung nicht eingeschränkt ist, wobei das Verfahren eine Verbindung (I) in hoher Reinheit und in hoher Ausbeute liefert und für die Herstellung der Verbindung in großem Maßstab anwendbar ist.and the stereochemical structure at the 2-position is not limited, which process provides a compound (I) in high purity and in high yield and is applicable for the production of the compound on a large scale.
Das vorliegende Verfahren kann im allgemeinen durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulicht werden: The present process can generally be illustrated by the following reaction scheme:
wobei:where:
n eine ganze Zahl von 13 bis 17 ist;n is an integer from 13 to 17;
Y ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet;Y represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy radical;
R¹ eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie nachstehend definiert, bedeutet;R¹ represents a hydroxy protecting group as defined below;
X¹ ein Halogenatom bedeutet;X¹ represents a halogen atom;
R² eine Methyl-, Phenyl- oder p-Tolylgruppe bedeutet;R² represents a methyl, phenyl or p-tolyl group;
X² ein Halogenatom bedeutet;X² represents a halogen atom;
R³ einen Alkanoyl- oder Arylcarbonylrest bedeutet;R³ represents an alkanoyl or arylcarbonyl radical;
M ein Alkalimetall bedeutet;M represents an alkali metal;
B eine S-Schutzgruppe, wie nachstehend definiert, bedeutet;B represents an S-protecting group as defined below;
G einen Rest, ausgewählt aus: G is a remainder selected from:
bedeutet.means.
Bei dem letzten Schritt des vorliegenden Verfahrens wird die Verbindung (XIV) mit einer Verbindung der Formel A-OH (wobei A einen C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub0;-Acylrest bedeutet), nach vorsichtigem Entfernen der S-Schutzgruppe unter milden Bedingungen kondensiert, wobei eine Verbindung (I) wirtschaftlich erhalten wird. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt viele Schritte, wobei jeder einfache Arbeitsverfahren erfordert, und es kann eine sehr reine Verbindung (I) in guter Ausbeute liefern.In the last step of the present process, the compound (XIV) is condensed with a compound of the formula A-OH (where A represents a C₁₄-C₂₀ acyl group) after carefully removing the S-protecting group under mild conditions to economically obtain a compound (I). The process of the present invention comprises many steps, each requiring simple working procedures, and it can provide a very pure compound (I) in good yield.
Gemäß dem vorliegenden Verfahren kann die gewünschte Verbindung (I), verglichen mit einem üblichen Verfahren, besonders wenn als Kupplungspartner eine Verbindung A-OH eines beliebigen Typs verwendet wird, zum Beispiel eine Verbindung die gegenüber Säure, Alkali, Luft und/oder Licht instabil ist, wie cis-8,11,14-Eikosatriensäure, Arachidonsäure oder cis-5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure, viel wirksamer erhalten werden.According to the present process, the desired compound (I) can be obtained much more efficiently, compared to a conventional process, especially when a compound A-OH of any type is used as a coupling partner, for example, a compound which is unstable to acid, alkali, air and/or light, such as cis-8,11,14-eicosatrienoic acid, arachidonic acid or cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, wie sie hier offenbart und beansprucht wird, werden die folgenden Ausdrücke nachstehend definiert.For purposes of the present invention as disclosed and claimed herein, the following terms are defined below.
Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet einen linearen oder verzweigtkettigen C&sub1;-C&sub8;- Alkylrest, zum Beispiel, eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s- Butyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, Neopentyl-, s-Pentyl-, t-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octylgruppe.The term "alkyl" means a linear or branched chain C1-C8 alkyl group, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, neopentyl, s-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
Der Ausdruck "Acylrest" bedeutet einen C&sub1;&sub4; bis C&sub2;&sub0; gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Acylrest, wie eine Myristoyl-, Myristoleoyl-, Pentadecanoyl-, Palmitoyl-, Palmitoleoyl-, Heptadecanoyl-, Stearoyl-, Linoleoyl-, Nonadecanoyl-, Eikosanoyl-, cis-11- Eikosenoyl-, cis-8,11,14-Eikosatrienoyl-, Arachidonoylgruppe und dergleichen, vorzugsweise einen ungesättigten Acylrest, besonders eine Arachidonoylgruppe.The term "acyl group" means a C14 to C20 saturated or unsaturated aliphatic acyl group such as myristoyl, myristoleoyl, pentadecanoyl, palmitoyl, palmitoleoyl, heptadecanoyl, stearoyl, linoleoyl, nonadecanoyl, eikosanoyl, cis-11-eikosenoyl, cis-8,11,14-eikosatrienoyl, arachidonoyl and the like, preferably an unsaturated acyl group, especially an arachidonoyl group.
Der Ausdruck "Halogentatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom.The term "halogen atom" means a fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.
Der Ausdruck "Arylrest" bedeutet eine Phenyl-, p-Tolyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, Naphthylgruppe.The term "aryl group" means a phenyl, p-tolyl, 2,4,6-trimethylphenyl, naphthyl group.
Der Ausdruck "Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest" bedeutet einen Rest, der durch Substitution einer Sulfonyloxygruppe mit einem wie vorstehend definierten Alkyl- oder Arylrest(en) erzeugt wurde.The term "alkyl or arylsulfonyloxy" means a radical formed by substitution of a sulfonyloxy group with an alkyl or aryl radical(s) as defined above.
Der Ausdruck "Arylcarbonylrest" bedeutet einen Rest, der durch Substitution einer Carbonylgruppe durch (einen) Arylrest(e), wie vorstehend definiert, erzeugt wurde.The term "arylcarbonyl" means a radical formed by substitution of a carbonyl group with an aryl radical(s) as defined above.
Der Ausdruck "Alkanoylrest" bedeutet einen C&sub1;- bis C&sub8;-Alkanoylrest, wie eine Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoylgruppe.The term "alkanoyl" means a C1 to C8 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl.
Der Ausdruck "Alkalimetall" bedeutet Lithium, Natrium und Kalium.The term "alkali metal" means lithium, sodium and potassium.
S-Schutzgruppen, die in dem vorliegenden Verfahren verwendbar sind, sind aus einer Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl- und Tritylgruppe ausgewählt.S-protecting groups usable in the present process are selected from benzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethyl and trityl.
Schutzgruppen für die Hydroxygruppe, die in dem vorliegenden Verfahren verwendbar sind, sind eine t-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Benzoyl-, Trimethyl-, silyl-, Dimethyl-t-butylsilyl-, Diphenyl-t-butylsilyl- und Methoxymethylgruppe.Protecting groups for the hydroxy group that are usable in the present process are t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, diphenylmethyl, trityl, benzoyl, trimethyl, silyl, dimethyl-t-butylsilyl, diphenyl-t-butylsilyl and methoxymethyl.
Das Ausgangsmaterial für das vorliegende Verfahren, d. h. 1,2-O-Isopropylidenglycerin (II) kann nach einem üblichen Verfahren hergestellt werden oder es kann im Handel erhalten werden.The starting material for the present process, i.e. 1,2-O-isopropylideneglycerol (II) can be prepared by a conventional method or it can be obtained commercially.
Die Verbindung (II) wird mit einer Verbindung der Formel (III):The compound (II) is reacted with a compound of formula (III):
CH&sub3;(CH&sub2;)n-Y (III)CH₃(CH₂)n-Y (III)
wobei n eine ganze Zahl von 13 bis 17 ist, Y ein Halogenatom, einen Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet, in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (IV) erhalten wird: where n is an integer from 13 to 17, Y is a halogen atom, an alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy radical, in the presence of a base to obtain a compound of formula (IV):
wobei n eine ganze Zahl von 13 bis 17 ist.where n is an integer from 13 to 17.
Die Verbindung (IV) wird dann mit einer Säure hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel (V) erhalten wird: The compound (IV) is then hydrolyzed with an acid to give a compound of formula (V):
wobei n eine ganze Zahl von 13 bis 17 ist.where n is an integer from 13 to 17.
Die Verbindung (V) wird mit einer Verbindung der Formel (VI):The compound (V) is reacted with a compound of formula (VI):
R¹-X¹ (VI)R¹-X¹ (VI)
wobei R¹ eine Schutzgruppe für eine Hydrogruppe bedeutet und X¹ ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VII erhalten wird: where R¹ represents a protecting group for a hydro group and X¹ represents a halogen atom, in the presence of a base to obtain a compound of formula VII:
wobei n und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.where n and R¹ have the meanings given above.
Die Verbindung (VII) wird mit einer Verbindung der Formel (VIII)The compound (VII) is reacted with a compound of formula (VIII)
R²-SO&sub2;X² (VIII)R²-SO₂X² (VIII)
wobei R² eine Methyl-, Phenyl- oder p-Tolylgruppe bedeutet und X² ein Halogenatom bedeutet, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (IX): where R² represents a methyl, phenyl or p-tolyl group and X² represents a halogen atom, to give a compound of formula (IX):
wobei n, R¹ und R² die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten wird.where n, R¹ and R² have the meanings given above.
Die Verbindung (IX) wird mit einer Verbindung der Formel (X) umgesetzt:The compound (IX) is reacted with a compound of formula (X):
R³S-M (X)R³S-M (X)
wobei R³ einen Alkanoyl- oder Arylcarbonylrest bedeutet und M ein Alkalimetall bedeutet, wobei eine Verbindung der Formel (XI) where R³ is an alkanoyl or arylcarbonyl radical and M is an alkali metal, wherein a compound of formula (XI)
wobei n, R¹ und R³ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten wird.where n, R¹ and R³ have the meanings given above.
Die Verbindung (XI) wird dann durch Entfernen des Restes R³ zu einer Verbindung der Formel (XII): The compound (XI) is then converted by removing the residue R³ to a compound of the formula (XII):
wobei n und R¹ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, umgewandelt.where n and R¹ have the meanings given above.
Die Verbindung (XII) wird zuerst einer Umsetzung zum Schutz der Thiolgruppe und zweitens dem Entfernen des Restes R¹ oder umgekehrt unterworfen, wobei eine Verbindung der Formel (XIII) erhalten wird: The compound (XII) is first subjected to a reaction to protect the thiol group and secondly to the removal of the radical R¹ or vice versa to obtain a compound of formula (XIII):
wobei B eine S-Schutzgruppe bedeutet und n die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Eine Ausführungsform, bei der der Rest R¹ der Verbindung (XII) eine Tritylgruppe ist, wird bevorzugt, da die Verbindung (XIII) durch die Tritylübertragungsreaktion, wobei die Gruppe in eine S-Schutzgruppe umgewandelt wird, in einem Schritt erhalten werden kann.wherein B represents an S-protecting group and n is as defined above. An embodiment in which R¹ of the compound (XII) is a trityl group is preferred because the compound (XIII) can be obtained by the trityl transfer reaction, whereby the group is converted into an S-protecting group, in one step.
Die Verbindung (XIII) wird 1) der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel: The compound (XIII) is 1) reacted with a compound of the formula:
wobei X ein Halogenatom bedeutet, unterworfen, wobei eine cyclische Phosphorsäureesterbindung an ihrer primären Hydroxylgruppe erzeugt wird, und dann mit Trimethylamin oder Ammoniak umgesetzt oder 2) der Umwandlung in das entsprechende Phosphordichlorid an ihrer primären Hydroxylgruppe, der anschließenden Umsetzung mit geschütztem L-Serin oder Inosit und Abspalten der Schutzgruppe unterworfen, wobei eine Verbindung der Formel (XIV) erhalten wird: wherein X represents a halogen atom, to form a cyclic phosphoric acid ester bond at its primary hydroxyl group and then reacted with trimethylamine or ammonia or 2) to convert it into the corresponding phosphorus dichloride at its primary hydroxyl group, then reacted with protected L-serine or inositol and deprotected to give a compound of formula (XIV):
wobei n eine ganze Zahl von 13 bis 17 und G einen Rest, ausgewählt aus where n is an integer from 13 to 17 and G is a radical selected from
bedeutet und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt.and B has the meaning given above.
Bei der Verbindung (XIV) wird die Schutzgruppe unter milden Bedingungen abgespalten, sodaß eine Thiolgruppe freigesetzt wird, wobei vermieden wird, daß der Phosphorsäureesterrest zersetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (XIV') In the compound (XIV), the protecting group is cleaved under mild conditions so that a thiol group is released, avoiding decomposition of the phosphoric acid ester residue, whereby a compound of formula (XIV')
wobei G die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhalten wird. Das Thiol (XIV') wird mit einer Verbindung der Formel A-OH (wobei A einen C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub0;-Acylrest bedeutet) kondensiert, wobei eine Verbindung der Formel (I): wherein G has the meaning given above. The thiol (XIV') is condensed with a compound of the formula A-OH (wherein A is a C₁₄-C₂₀ acyl radical) to give a compound of the formula (I):
wobei n, A und G die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten wird.where n, A and G have the meanings given above.
Nachstehend wird jedes Verfahren ausführlich beschrieben.Each procedure is described in detail below.
Die Kupplungsreaktion zwischen 1,2-O-Isopropylidenglycerin (II) und der Verbindung (III), wobei eine Etherbindung erzeugt wird, wird unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, Kalium-tert-butoxid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, 1,2-Dimethoxyethan oder dergleichen, bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC, vorzugsweise 0 bis 80ºC, durchgeführt. Die Verbindung der Formel (III) kann im allgemeinen einen Ether mit einem Alkohol erzeugen und typische Beispiele dafür schließen Halogenide (Y = ein Halogenatom), einen Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxyrest (Y = OSO&sub2;CH&sub3;, OSO&sub2;C&sub6;H&sub5;, OSO&sub2;C&sub6;H&sub4;CH&sub3;, OSO&sub2;CF&sub3;) ein.The coupling reaction between 1,2-O-isopropylideneglycerin (II) and the compound (III) to form an ether bond is carried out under anhydrous conditions in the presence of a base such as sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, lithium diisopropylamide, potassium tert-butoxide or the like in a solvent such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, benzene, 1,2-dimethoxyethane or the like, at a temperature of -20 to 100°C, preferably 0 to 80°C. The compound of formula (III) can generally form an ether with an alcohol, and typical examples thereof include halides (Y = a halogen atom), alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy (Y = OSO₂CH₃, OSO₂C₆H₅, OSO₂C₆H₄CH₃, OSO₂CF₃).
Die Abspaltung der Schutzgruppe von dem Acetonid, wobei das Diol (V) aus der Verbindung (IV) hergestellt wird, wird bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Wasser oder einem Gemisch davon, durchgeführt.The deprotection of the acetonide to produce the diol (V) from the compound (IV) is carried out at a temperature of 0 to 100°C in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid in a solvent such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, water or a mixture thereof.
Die Verbindung (V) wird mit einem Reagens der Formel R¹-X¹ (VI) (z. B. Tritylhalogenid, Methoxymethylhalogenid, Benzoylhalogenid) umgesetzt, das zum Schützen einer Hydroxylgruppe in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, Natriumhydrid, Imidazol) oder in Gegenwart von 3,4-Dihydro-2H-pyran und Pyridinium-p-toluolsulfonat in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder einem Gemisch davon, bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC verwendet wird.The compound (V) is reacted with a reagent of the formula R¹-X¹ (VI) (e.g. trityl halide, methoxymethyl halide, benzoyl halide) used to protect a hydroxyl group in the presence of a base (e.g. triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, sodium hydride, imidazole) or in the presence of 3,4-dihydro-2H-pyran and pyridinium p-toluenesulfonate in a solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or a mixture thereof at a temperature of 0 to 100°C.
Die Verbindung (VII) wird mit einem Sulfonierungsmittel der Formel R²-SO&sub2;X² (VIII) (z. B. Methansulfonylchlorid, Phenylsulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid) bei etwa -20 bis 20ºC in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, Pyridin) in einem Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan, Tetrahydrofuran) umgesetzt.The compound (VII) is reacted with a sulfonating agent of the formula R²-SO₂X² (VIII) (e.g. methanesulfonyl chloride, phenylsulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride) at about -20 to 20°C in the presence of a base (e.g. triethylamine, pyridine) in a solvent (e.g. dichloromethane, tetrahydrofuran).
Die Verbindung (IX) wird mit einem Thiocarbonsäuremetallsalz der Formel R³S-M (X) (wobei R³ einen Alkanoyl- oder Arylcarbonylrest bedeutet und M ein Alkalimetall bedeutet), wie Kaliumthioacetat, bei etwa 50 bis 100ºC in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) umgesetzt.The compound (IX) is reacted with a thiocarboxylic acid metal salt of the formula R³S-M (X) (wherein R³ is an alkanoyl or arylcarbonyl radical and M is an alkali metal ), such as potassium thioacetate, at about 50 to 100 °C in a suitable solvent (e.g. dimethylformamide).
Die Verbindung (XI) wird der Solvolyse unterworfen, wobei die Verbindung (XII) erhalten wird.The compound (XI) is subjected to solvolysis to give the compound (XII).
Die Verbindung (XI) wird mit Alkali, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriummethoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Wasser oder einem Gemisch davon) behandelt, wobei R³ entfernt wird. R³ kann auch durch Behandeln der Verbindung (XI) mit einem Metallhydrid, wie LiBH&sub4;, LiAlH&sub4; oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Diethylether oder dergleichen, entfernt werden.The compound (XI) is treated with an alkali such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or sodium methoxide in a suitable solvent (e.g. methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water or a mixture thereof) to remove R3. R3 can also be removed by treating the compound (XI) with a metal hydride such as LiBH4, LiAlH4 or the like in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether or the like.
"B" ist ein Rest, dessen Schutzgruppe unter milden Bedingungen, die den Phosphorsäurerest nicht beeinflussen, abgespalten werden kann, Beispiele dafür schließen die Trityl-, p-Nitrobenzyl-, Diphenylmethylgruppe ein, wie nachstehend beschrieben wird. Die Verbindung (XIII) kann in Form des Disulfids vorliegen."B" is a group whose protecting group can be removed under mild conditions which do not affect the phosphoric acid group, examples of which include trityl, p-nitrobenzyl, diphenylmethyl group as described below. The compound (XIII) may be in the form of the disulfide.
Der Schutz der Thiolgruppe und das Entfernen des Restes R¹ der Verbindung (XII) kann wie folgt durchgeführt werden:The protection of the thiol group and the removal of the R¹ residue of the compound (XII) can be carried out as follows:
(i) Die Verbindung (XII) wird durch Umsetzung mit Triphenylchlormethan bei -20 bis 20ºC in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Tetrahydrofuran, Acetonitril) und anschließendes Entfernen des Restes R¹ unter geeigneten Bedingungen in die S-Trityl-Form umgewandelt. Die Tritylverbindung wird, zum Beispiel, mit Natriumhydroxid in Methanol/Wasser oder mit Salzsäure in Tetrahydrofuran behandelt.(i) The compound (XII) is converted into the S-trityl form by reaction with triphenylchloromethane at -20 to 20°C in the presence of a base (e.g. triethylamine) in a suitable solvent (e.g. tetrahydrofuran, acetonitrile) and subsequent removal of the R¹ radical under suitable conditions. The trityl compound is treated, for example, with sodium hydroxide in methanol/water or with hydrochloric acid in tetrahydrofuran.
(ii) Die Verbindung (XII) wird bei 0 bis 20ºC mit p-Nitrobenzylchlorid in Gegenwart einer Base (z. B. Natriumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Toluol) umgesetzt, wobei eine Verbindung in S-p-Nitrobenzyl-Form erhalten wird, bei der dann auf die gleiche Weise wie vorstehend erwähnt der Rest R¹ entfernt wird.(ii) The compound (XII) is reacted at 0 to 20°C with p-nitrobenzyl chloride in the presence of a base (e.g. sodium hydride) in a suitable solvent (e.g. toluene) to give a compound in S-p-nitrobenzyl form, which is then subjected to removal of R¹ in the same manner as mentioned above.
(iii) Die Verbindung (XII) wird in Gegenwart von Trifluoressigsäure mit Benzhydrol behandelt, wobei eine Verbindung in S-Diphenylmethyl-Form erhalten wird, bei der dann, auf die gleiche Weise wie vorstehend erwähnt, der Rest R¹ entfernt wird oder(iii) The compound (XII) is treated with benzhydrol in the presence of trifluoroacetic acid to give a compound in S-diphenylmethyl form, in which the radical R¹ is then removed in the same manner as mentioned above or
(iv) Nach dem Entfernen des Restes R¹, auf die gleiche Weise wie vorstehend erwähnt, wird die Verbindung (XII) mit einem Oxidationsmittel (z. B. Brom) in Gegenwart einer Base (z. B. einer wäßrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) behandelt, wobei eine Verbindung der Formel (XIII) in Form des Dimers (Disulfid) erhalten wird.(iv) After removing the R¹ group in the same manner as mentioned above, the compound (XII) is treated with an oxidizing agent (e.g. bromine) in the presence of a base (e.g. an aqueous potassium hydrogen carbonate solution) in a suitable solvent (e.g. dichloromethane) to give a compound of formula (XIII) in the form of the dimer (disulfide).
Der Schutz der Thiolgruppe wird auch nach dem Entfernen des Restes R¹ der Verbindung (XII) durchgeführt, wobei die Verbindung (XIII) erhalten wird.The protection of the thiol group is also carried out after removal of the R¹ group of the compound (XII) to give the compound (XIII).
Wenn R¹ eine Tritylgruppe bedeutet, kann sie durch Behandeln der Verbindung (XII) mit einer Säure (z. B. einem Bortrifluorid-Diethylether-Komplex) bei -30 bis 0ºC in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) vom Sauerstoffatom zum Schwefelatom übertragen werden, wobei die entsprechende Verbindung (XIII) in einem Schritt erhalten wird. Deshalb ist die Tritylgruppe als Rest R¹ als Schutzgruppe für die Hydroxygruppe geeignet.When R¹ represents a trityl group, it can be transferred from the oxygen atom to the sulfur atom by treating the compound (XII) with an acid (e.g. a boron trifluoride-diethyl ether complex) at -30 to 0°C in a suitable solvent (e.g. dichloromethane) to give the corresponding compound (XIII) in one step. Therefore, the trityl group as the radical R¹ is suitable as a protecting group for the hydroxy group.
Die Verbindung (XIII) wird mit 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Benzol) umgesetzt, wobei ein cyclischer Phosphorsäureester erzeugt wird, der dann mit einem Amin (z. B. Trimethylamin) oder Ammoniak behandelt wird. Die Verbindung (XIII) kann auch mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Chloroform) umgesetzt werden, wobei eine Verbindung in Form von Phosphordichlorid erhalten wird, die dann mit dem geschützten L-Serin (z. B. N-t-Butoxycarbonyl-L-serin-t-butylester) oder geschütztem Inosit (z. B. 2,3 : 5,6-Di-O-isopropyliden-4- O-(4-methoxy-2H-tetrahydro-4-pyranyl)-myo-inosit) umgesetzt wird. Die Schutzgruppe am L-Serin oder Inosit kann unter milden sauren Bedingungen entfernt werden.The compound (XIII) is reacted with 2-chloro-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholane in the presence of a base (e.g. triethylamine) in a suitable solvent (e.g. benzene) to produce a cyclic phosphoric ester which is then treated with an amine (e.g. trimethylamine) or ammonia. The compound (XIII) can also be reacted with phosphorus oxychloride in the presence of a base (e.g. triethylamine) in a suitable solvent (e.g. chloroform) to give a compound in the form of phosphorus dichloride, which is then reacted with the protected L-serine (e.g. N-t-butoxycarbonyl-L-serine t-butyl ester) or protected inositol (e.g. 2,3:5,6-di-O-isopropylidene-4- O-(4-methoxy-2H-tetrahydro-4-pyranyl)-myo-inositol). The protecting group on L-serine or inositol can be removed under mild acidic conditions.
Das Entfernen der Schutzgruppe an der Verbindung (XIV) wird unter Verwendung eines üblichen Verfahrens durchgeführt, das mild und wirksam ist, wobei "B" entfernt wird und eine Zersetzung des Phosphorsäurediesterrestes vermieden wird. Wenn B, zum Beispiel, eine Tritylgruppe ist, kann das Abspalten der Schutzgruppe durch Behandeln mit Silbernitrat und anschließendes Behandeln mit Schwefelwasserstoff oder Chlorwasserstoff, wenn B eine p-Nitrobenzylgruppe ist, durch Hydrierung; wenn B eine Diphenylmethylgruppe ist, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure/Anisol; oder wenn die Verbindung (XIII) ein Disulfid ist, durch Behandeln mit Tri-n-butylphosphin/Wasser durchgeführt werden. Das erhaltene Thiol wird mit einer Verbindung der Formel A-OH (wobei A einen C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub0;-Acylrest bedeutet), zum Beispiel, cis-8,11,14-Eikosatriensäure, Arachidonsäure, cis-5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure oder dergleichen, bei einer Temperatur von 0ºC bis Raumtemperatur in Gegenwart eines Kondensierungsmittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid) in einem Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) umgesetzt, wobei eine Thioesterbindung erzeugt wird.Deprotection of the compound (XIV) is carried out using a conventional method which is mild and effective in removing "B" and avoiding decomposition of the phosphoric diester residue. When B is, for example, a trityl group, deprotection can be carried out by treating with silver nitrate followed by treatment with hydrogen sulphide or hydrogen chloride, when B is a p-nitrobenzyl group, by hydrogenation; when B is a diphenylmethyl group, by treating with trifluoroacetic acid/anisole; or when the compound (XIII) is a disulfide, by treating with tri-n-butylphosphine/water. The resulting thiol is reacted with a compound of the formula A-OH (wherein A represents a C₁₄-C₂₀ acyl residue), for example, cis-8,11,14-eicosatrienoic acid, arachidonic acid, cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid or the like, at a temperature of 0°C to room temperature in the presence of a condensing agent (e.g. dicyclohexylcarbodiimide, 1,1'-carbonyldiimidazole, 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide) in a solvent (e.g. dichloromethane) to form a thioester bond.
Das Ausgangsmaterial und die vorstehend beschriebenen Zwischenprodukte können ihre optisch aktiven Isomere sein und das erfindungsgemäße Verfahren kann unter Verwendung der Isomere oder Razemate durchgeführt werden.The starting material and the intermediates described above may be their optically active isomers and the process of the invention may be carried out using the isomers or racemates.
Das vorliegende Verfahren umfaßt ein oder mehrere der vorstehend erwähnten Verfahren, wobei jedes vom Schutzbereich der vorliegenden Erfindung umfaßt wird. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren, umfassend ein oder mehrere dieser Verfahren, z. B. das Verfahren (9); das Verfahren (8); das Verfahren (7); die Verfahren (4), (5) und (6); oder die Verfahren (1)-(9).The present process comprises one or more of the above-mentioned processes, each of which is included within the scope of the present invention. The present invention particularly relates to a process comprising one or more of these processes, e.g., process (9); process (8); process (7); processes (4), (5) and (6); or processes (1)-(9).
Die hervorstechenden Merkmale der vorliegenden Erfindung können wie folgt zusammengefaßt werden:The salient features of the present invention can be summarized as follows:
(1) Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt ein oder mehrere Verfahren, wobei jedes Verfahren mit einfachen und betriebssicheren Arbeitsweisen durchgeführt werden kann und es ist im Hinblick auf die Ausbeute und die Handhabung für eine Produktion in großem Maßstab anwendbar.(1) The process of the invention comprises one or more processes, each process can be carried out with simple and reliable operations and is applicable to large-scale production in view of yield and handling.
(2) Eine Verbindung der Formel (XII), wobei R¹ eine Tritylgruppe ist, kann stabil gelagert werden und sie ist ein bevorzugtes Zwischenprodukt, da die Thiolgruppe nicht zu dem Disulfid oxidiert wird, wodurch die Erzeugung eines Dimers verhindert wird. Andererseits kann die Tritylgruppe durch die Tritylübertragungsreaktion in die Thiol-Schutzgruppe umgewandelt werden, wodurch die Wirksamkeit verbessert wird.(2) A compound of formula (XII) wherein R¹ is a trityl group can be stably stored and is a preferable intermediate because the thiol group is not oxidized to the disulfide, thereby preventing the generation of a dimer. On the other hand, the trityl group can be converted to the thiol protecting group by the trityl transfer reaction, thereby improving the efficacy.
(3) Das letzte Verfahren, bei dem die Verbindung (XIV) in die Verbindung (I) umgewandelt wird, verläuft so glatt, daß es möglich ist, die Verbindung (I) in sehr großer chemischer Reinheit zu erhalten.(3) The last process, in which the compound (XIV) is converted into the compound (I), proceeds so smoothly that it is possible to obtain the compound (I) in very high chemical purity.
Wie aus den vorstehenden Erläuterungen entnommen werden kann, ist das erfindungsgemäße Verfahren besonders zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) geeignet, wobei eine labile aliphatische Carbonsäure, wie cis-8,11,14-Eikosatriensäure, Arachidonsäure oder cis-5,8,11,14,17-Eikosapentaensäure, in sn-2-Stellung über eine Thioesterbindung gebunden ist; eine solche Verbindung kann nach üblichen Verfahren nicht wirksam erhalten werden.As can be seen from the above explanations, the process according to the invention is particularly suitable for the preparation of a compound of formula (I) in which a labile aliphatic carboxylic acid, such as cis-8,11,14-eicosatrienoic acid, arachidonic acid or cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid, is bonded in the sn-2 position via a thioester bond; such a compound cannot be effectively obtained by conventional methods.
Die Verbindungen (XI), (XII), (XIII), (XIV) und die, die durch Abspalten der Schutzgruppe daraus entstehen, sind neu und wurden bisher nicht beschrieben.The compounds (XI), (XII), (XIII), (XIV) and those resulting from the removal of the protecting group are new and have not been described previously.
Die vorliegende Erfindung stellt auch diese Verbindungen, die nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung, sondern auch anderer organischer Verbindungen nützlich sind, und das Verfahren zu ihrer Herstellung bereit.The present invention also provides these compounds which serve not only as intermediates for the preparation of the compound (I) of the present invention, but also other organic compounds are useful, and the process for their preparation.
Die Verbindung (XIV), ein sehr wichtiges Zwischenprodukt, liegt in der stabilen kristallinen Form vor und sie kann deshalb eine lange Zeit sicher aufbewahrt werden.The compound (XIV), a very important intermediate, is in the stable crystalline form and can therefore be safely stored for a long time.
Die nachstehenden Beispiele werden zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sie sollen nicht als Einschränkung des Schutzbereichs der Erfindung angesehen werden. Beispiel 1 Herstellung der Verbindung IV-1 (3-O-Hexadecyl-1,2-O-isopropyliden-sn-glycerin) The following examples are provided to further illustrate the present invention and should not be construed as limiting the scope of the invention. Example 1 Preparation of Compound IV-1 (3-O-Hexadecyl-1,2-O-isopropylidene-sn-glycerol)
In einem Dreihalskolben (21) wurde Natriumhydrid (60%ig in Öl) (7,26 g, 0,151 Mol · 1,2) eingebracht. Nach dem Waschen mit n-Hexan (25 ml · 4), wobei das anhaftende Öl entfernt wurde, wurde wasserfreies Dimethylformamid (300 ml) zugegeben, wobei eine Suspension erhalten wurde. Zu der Suspension wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter Eiskühlung eine Lösung von D-1,2-O-Isopropyliden-sn-glycerin (20,0 g, 0,151 Mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (300 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 30 Minuten mit einem mechanischen Rührer kräftig gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung eine Lösung von Hexadecylmethansulfonat (58,21 g, 0,151 Mol · 1,2) in wasserfreiem Dimethylformamid (300 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eiskaltes Wasser (2,51) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Elution mit n-Hexan/Ethylacetat (von 98 : 2 bis 95 : 5) gereinigt, wobei die Verbindung IV-1 als farbloses Öl (52,37 g; Ausbeute: 97%) erhalten wurde.In a three-necked flask (21) was charged sodium hydride (60% in oil) (7.26 g, 0.151 mol x 1.2). After washing with n-hexane (25 ml x 4) to remove the adherent oil, anhydrous dimethylformamide (300 ml) was added to obtain a suspension. To the suspension was added a solution of D-1,2-O-isopropylidene-sn-glycerol (20.0 g, 0.151 mol) in anhydrous dimethylformamide (300 ml) under a nitrogen atmosphere with ice-cooling and the mixture was vigorously stirred with a mechanical stirrer for 30 minutes. To the reaction mixture was added a solution of hexadecyl methanesulfonate (58.21 g, 0.151 mol·1.2) in anhydrous dimethylformamide (300 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was poured into ice-cold water (2.5 l) and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and a saturated saline solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with n-hexane/ethyl acetate (from 98:2 to 95:5) to give compound IV-1 as a colorless oil (52.37 g; yield: 97%).
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub4;&sub4;O&sub3;)Elemental analysis (C22 H44 O3 )
Berechnet: C: 74,10; H: 12,40Calculated: C: 74.10; H: 12.40
Gefunden: C: 73,97; H: 13,39Found: C: 73.97; H: 13.39
[α]²²D + 8,2 ± 0,20 (c 2,12, CHCl&sub3;)[α]²²D + 8.2 ± 0.20 (c 2.12, CHCl₃)
MS m/z: 356 (M&spplus;)MS m/z: 356 (M+)
IR (CHCl&sub3;): 1465, 1381, 1372, 1236, 1133, 1114 cm&supmin;¹.IR (CHCl3 ): 1465, 1381, 1372, 1236, 1133, 1114 cm-1.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 26H), 1,36 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,45-1,65 (m, 2H), 3,36-3,58 (m, 4H), 3,73 (dd, J = 8,2, 6,4 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 8,2, 6,4 Hz, 1H), 4,27 (tt, J = 6,1, 6,1 Hz, 1H). Beispiel 2 Herstellung der Verbindung V-1 (3-O-Hexadecyl-sn-glycerin) 1H NMR (CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10-1.40 (m, 26H), 1.36 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.45-1.65 (m, 2H), 3.36-3.58 (m, 4H), 3.73 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H). Example 2 Preparation of compound V-1 (3-O-hexadecyl-sn-glycerol)
Zu einer Lösung der Verbindung IV-1 (52,37 g, 0,147 Mol) in 1,2-Dimethoxyethan (370 ml) wurde bei Raumtemperatur 0,5 N HCl (147 ml) zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, konzentriert und der Rückstand mit Ethylacetat (1,51) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (350 ml), einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und einer gesättigten Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden mit n-Hexan gewaschen, wobei die Verbindung V-1 in Form von farblosen Kristallen (45,30 g; Ausbeute: 97%) erhalten wurde.To a solution of compound IV-1 (52.37 g, 0.147 mol) in 1,2-dimethoxyethane (370 mL) at room temperature was added 0.5 N HCl (147 mL), and the mixture was refluxed for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled, concentrated, and the residue was diluted with ethyl acetate (1.5 L). The solution was washed successively with water (350 mL), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), and a saturated saline solution (200 mL), dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained crude crystals were washed with n-hexane to obtain compound V-1 as colorless crystals (45.30 g; yield: 97%).
Schmelzpunkt: 66-66,5ºCMelting point: 66-66.5ºC
Elementaranalyse (C&sub1;&sub9;H&sub4;&sub0;O&sub3;)Elemental analysis (C19 H40 O3 )
Berechnet: C: 72,10; H: 12,74Calculated: C: 72.10; H: 12.74
Gefunden: C: 71,95; H: 12,68Found: C: 71.95; H: 12.68
[α]24,5D -2,7 ± 0,4º (c 1,005, CHCl&sub3;)[α]24.5D -2.7 ± 0.4° (c 1.005, CHCl3 )
MS m/z: 317 (MH&spplus;)MS m/z: 317 (MH+)
IR (KBr): 3415, 3335, 3250, 1460, 1130, 1050 cm&supmin;¹.IR (KBr): 3415, 3335, 3250, 1460, 1130, 1050 cm⁻¹.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, J = 6,4H, 3H), 1,10-1,45 (m, 26H), 1,45-1,65 (m, 2H), 2,20 (dd, J = 6,4, 5,4H, OH), 2,63 (d, J = 5,0 Hz, OH), 3,40-3,93 (m, 7H). Beispiel 3 Herstellung der Verbindung XI-1 (2-S-Acetyl-1-O-hexadecyl-3-O-trityl-sn-2-thioglycerin) 1 H NMR (CDCl3 ) δ: 0.88 (t, J = 6.4H, 3H), 1.10-1.45 (m, 26H), 1.45-1.65 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 6.4, 5.4H, OH), 2.63 (d, J = 5.0 Hz, OH), 3.40-3.93 (m, 7H). Example 3 Preparation of compound XI-1 (2-S-acetyl-1-O-hexadecyl-3-O-trityl-sn-2-thioglycerol)
Eine Lösung der Verbindung V-1 (42,98 g, 0,136 Mol), Triphenylmethylchlorid (45,43 g, 0,136 Mol · 1,2) und Triethylamin (37,9 ml, 0,136 Mol · 1,2) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (470 ml)/wasserfreiem Acetonitril (120 ml) wurde 15 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und filtriert, wobei das ausgefallene Triethylaminhydrochlorid entfernt wurde. Das Salz wurde mit Ethylacetat (700 ml) gründlich gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden zusammengefaßt und nacheinander mit Wasser (200 ml), 0,15 N HCl (230 ml), einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) und einer gesättigten Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei die Verbindung VII-1 (3-O-Hexadecyl-1-O-trityl-sn- glycerin) (85,36 g) in Form von blaßgelben rohen Kristallen erhalten wurde.A solution of compound V-1 (42.98 g, 0.136 mol), triphenylmethyl chloride (45.43 g, 0.136 mol·1.2) and triethylamine (37.9 mL, 0.136 mol·1.2) in anhydrous tetrahydrofuran (470 mL)/anhydrous acetonitrile (120 mL) was refluxed for 15 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was concentrated and filtered to remove the precipitated triethylamine hydrochloride. The salt was washed thoroughly with ethyl acetate (700 mL). The filtrate and washings were combined and washed sequentially with water (200 mL), 0.15 N HCl (230 mL), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (150 mL) and a saturated brine solution (200 mL). The solution was dried over sodium sulfate and concentrated to give Compound VII-1 (3-O-hexadecyl-1-O-trityl-sn-glycerol) (85.36 g) as pale yellow crude crystals.
Die erhaltene Verbindung VII-1 (85,36 g) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (880 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde bei -5ºC unter einer Stickstoffatmosphäre langsam nacheinander Triethylamin (31,9 ml, 0,229 Mol) und Methansulfonylchlorid (11,8 ml, 0,152 Mol) zugegeben. Nach weiterem 1,5-stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das Reaktionsgemisch in eiskaltes Wasser (500 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt und nacheinander mit 0,3 N HCl (280 ml), einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und einer gesättigten Salzlösung (200 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und konzentriert, wobei ein Mesylat (94,07 g) als blaßgelbes Öl erhalten wurde.The obtained compound VII-1 (85.36 g) was dissolved in anhydrous methylene chloride (880 ml). To the solution at -5 °C under a nitrogen atmosphere were slowly added triethylamine (31.9 ml, 0.229 mol) and methanesulfonyl chloride (11.8 ml, 0.152 mol) in succession. After stirring at the same temperature for an additional 1.5 hours, the reaction mixture was poured into ice-cold water (500 ml). The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with methylene chloride (100 ml). The organic phases were combined and washed successively with 0.3 N HCl (280 ml), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) and a saturated brine solution (200 ml). The solution was dried and concentrated to give a mesylate (94.07 g) as a pale yellow oil.
Das Mesylat (94,07 g) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (800 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Kaliumthioacetat (33,74 g, 0,295 Mol) zugegeben und das Gemisch 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, wobei auf einem Ölbad (90ºC) erhitzt wurde, dann wurde Kaliumthioacetat (16,87 g, 0,148 Mol) zugegeben und das Reaktions gemisch weitere 4 Stunden unter den gleichen Bedingungen gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in eiskaltes Wasser (2,41) gegossen und mit Ethylacetat (1 l · 3) extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser (800 ml · 3) und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Elution mit n-Hexan/Toluol (von 5 : 1 bis 1 : 2) gereinigt, wobei die Verbindung XI-1 (68,75 g; Ausbeute aus der Verbindung V-1 82%) als rotbraunes Öl erhalten wurde.The mesylate (94.07 g) was dissolved in anhydrous dimethylformamide (800 mL). To the solution was added potassium thioacetate (33.74 g, 0.295 mol) and the mixture was stirred for 16 hours under a nitrogen atmosphere while heating on an oil bath (90 °C), then potassium thioacetate (16.87 g, 0.148 mol) was added and the reaction mixture was stirred for an additional 4 hours under the same conditions. After cooling, the reaction mixture was poured into ice-cold water (2.4 l) and extracted with ethyl acetate (1 L × 3). The extract was washed successively with water (800 mL × 3) and a saturated brine, dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with n-hexane/toluene (from 5:1 to 1:2) to give compound XI-1 (68.75 g; yield from compound V-1 82%) as a red-brown oil.
MS m/z: 617 (NH&spplus;)MS m/z: 617 (NH+)
IR (CHCl&sub3;): 1686, 1490, 1466, 1448, 1133, 1114 cm&supmin;¹.IR (CHCl3 ): 1686, 1490, 1466, 1448, 1133, 1114 cm-1.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 26H), 1,40-1,60 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 3,22 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,39 (dd, J = 9,2, 3,8 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,80-3,97 (m, 1H), 7,15-7,50 (m, 15H). Beispiel 4 Herstellung der Verbindung XII-1 (1-O-Hexadecyl-3-O-trityl-sn-2-thioglycerin) 1 H NMR (CDCl3 ) δ: 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10-1.40 (m, 26H), 1.40-1.60 (m, 2H) , 2.31 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39 ( dd, J = 9.2, 3.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80-3.97 (m, 1H), 7.15-7 .50 (m, 15H). Example 4 Preparation of compound XII-1 (1-O-hexadecyl-3-O-trityl-sn-2-thioglycerol)
Zu einer Lösung der Verbindung XI-1 (68,75 g, 0,111 Mol) in wasserfreiem Methanol (400 ml)/wasserfreiem Tetrahydrofuran (2001) wurde unter Eiskühlung langsam eine Lösung von 28 gew.-%igem Natriummethoxid in Methanol (23,6 ml 0,111 Mol · 1,1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat (700 ml) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit 0,4 N Salzsäure (320 ml), einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) und einer gesättigten Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Elution mit n-Hexan/Toluol (3 : 1) gereinigt, wobei die Verbindung XII-1 (60,68 g; Ausbeute: 95%) in Form von farblosen Kristallen erhalten wurde.To a solution of compound XI-1 (68.75 g, 0.111 mol) in anhydrous methanol (400 mL)/anhydrous tetrahydrofuran (2001) was slowly added under ice-cooling a solution of 28 wt% sodium methoxide in methanol (23.6 mL, 0.111 mol·1.1). The reaction mixture was stirred at the same temperature under a nitrogen atmosphere for 30 minutes and concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate (700 mL). The solution was washed successively with 0.4 N hydrochloric acid (320 mL), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL) and a saturated saline solution (150 mL), dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with n-hexane/toluene (3:1) to give compound XII-1 (60.68 g; yield: 95%) as colorless crystals.
Schmelzpunkt: 61,5-63,0ºC.Melting point: 61.5-63.0ºC.
Elementaranalyse (C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub4;O&sub2;S)Elemental analysis (C38 H54 O2 S)
Berechnet: C: 79,39; H: 9,47, S: 5,58Calculated: C: 79.39; H: 9.47, S: 5.58
Gefunden: C: 79,28; H: 9,46, S: 5,55Found: C: 79.28; H: 9.46, S: 5.55
[α]²&sup5;D + 3,5 ± 0,4º (c 1,008, CHCl&sub3;)[α]²⁵D + 3.5 ± 0.4° (c 1.008, CHCl₃)
LSIMS m/z: 597 ([M + Na]&spplus;)LSIMS m/z: 597 ([M + Na]+)
IR (KBr): 3430, 1490, 1468, 1450, 1443, 1118, 1093 cm&supmin;¹.IR (KBr): 3430, 1490, 1468, 1450, 1443, 1118, 1093 cm⁻¹.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 26H), 1,40-1,65 (m, 2H), 1,89 (d, J = 8,2 Hz, SH), 2,95-3,15 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 9,2, 5,8 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 9,2, 5,4 Hz, 1H), 3,40 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,55-3,70 (m, 2H), 7,15-7,50 (m, 15H). Beispiel 5 Herstellung der Verbindung XIII-1 (1-O-Hexadecyl-2-S-trityl-sn-2-thioglycerin) 1 H NMR (CDCl3 ) δ: 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10-1.40 (m, 26H), 1.40-1.65 (m, 2H) , 1.89 (d, J = 8.2 Hz, SH), 2.95-3.15 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55-3.70 (m, 2H), 7 .15-7.50 (m, 15H). Example 5 Preparation of compound XIII-1 (1-O-hexadecyl-2-S-trityl-sn-2-thioglycerol)
Zu einer Lösung der Verbindung XII-1 (60,68 g, 0,106 Mol) in wasserfreiem Methylenchlorid (1,21) wurde bei -10ºC unter einer Stickstoffatmosphäre langsam ein Bortrifluorid-Diethylether-Komplex (14,3 ml, 0,106 Mol · 1,1) zugegeben. Nach weiterem 45 Minuten langem Rühren unter den gleichen Bedingungen wurde das Reaktionsgemisch in eine eiskalte gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigter Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt [Elutionsmittel: n-Hexan/Toluol (1 : 1)- Ethylacetat], wobei die Verbindung XIII-1 (51,86 g; Ausbeute: 85%) als farbloses Öl erhalten wurde.To a solution of compound XII-1 (60.68 g, 0.106 mol) in anhydrous methylene chloride (1.21) at -10 °C under a nitrogen atmosphere was slowly added a boron trifluoride-diethyl ether complex (14.3 mL, 0.106 mol·1.1). After stirring for an additional 45 minutes under the same conditions, the reaction mixture was poured into an ice-cold saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (200 mL) and extracted with methylene chloride. The extract was washed with a saturated brine solution (200 mL), dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel [eluent: n-hexane/toluene (1:1)-ethyl acetate] to give compound XIII-1 (51.86 g; yield: 85%) as a colorless oil.
Elementaranalyse (C&sub3;&sub8;H&sub5;&sub4;O&sub2;S)Elemental analysis (C38 H54 O2 S)
Berechnet: C: 79,39; H: 9,47, S: 5,58Calculated: C: 79.39; H: 9.47, S: 5.58
Gefunden: C: 79,23; H: 9,51, S: 5,52Found: C: 79.23; H: 9.51, S: 5.52
[α]²³D - 25,8 ± 0,3º (c 2,28, CHCl&sub3;)[α]²³D - 25.8 ± 0.3° (c 2.28, CHCl₃)
LSIMS m/z: 597 ([M + Na]&spplus;)LSIMS m/z: 597 ([M + Na]+)
IR (CHCl&sub3;): 3574, 3468, 1595, 1488, 1465, 1444, 1133, 1110 cm&supmin;¹.IR (CHCl3 ): 3574, 3468, 1595, 1488, 1465, 1444, 1133, 1110 cm-1.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10-1,35 (m, 26H), 1,35-1,55 (m, 2H), 2,54- 2,72 (m, 2H), 3,00-3,58 (m, 6H), 7,15-7,35 (m, 9H), 7,40-7,50 (m, 6H). Beispiel 6 Herstellung der Verbindung XIV (1-O-Hexadecyl-2-S-trityl-2-thioglycero(3)phophocholin) 1 H NMR (CDCl3 ) δ: 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10-1.35 (m, 26H), 1.35-1.55 (m, 2H) , 2.54-2.72 (m, 2H), 3.00-3.58 (m, 6H), 7.15-7.35 (m, 9H), 7.40-7.50 (m, 6H). Example 6 Preparation of compound XIV (1-O-hexadecyl-2-S-trityl-2-thioglycero(3)phosphocholine)
Zu einer Lösung der Verbindung XIII-1 (39,83 g, 69,3 mMol) und Triethylamin (22,0 ml, 69,3 mMol · 2,3) in wasserfreiem Benzol (950 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan (18,74 g, 69,3 mMol · 1,9) in wasserfreiem Benzol (100 ml) zugegeben. Nach weiterem 3,5-stündigem Rühren unter den gleichen Bedingungen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, wobei die ausgefallenen Salze entfernt wurden. Die Salze wurden mit einer kleinen Menge wasserfreiem Benzol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden zusammengefaßt und konzentriert, wobei die Verbindung (XV-1)(1-O-Hexadecyl-2-S-trityl- 3-O-(2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan-2-yl)-sn-2-thioglycerin) als blaßbraunes Öl erhalten wurde.To a solution of compound XIII-1 (39.83 g, 69.3 mmol) and triethylamine (22.0 mL, 69.3 mmol · 2.3) in anhydrous benzene (950 mL) was added a solution of 2-chloro-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholane (18.74 g, 69.3 mmol · 1.9) in anhydrous benzene (100 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. After stirring for an additional 3.5 h under the same conditions, the reaction mixture was filtered to remove the precipitated salts. The salts were washed with a small amount of anhydrous benzene. The filtrate and washings were combined and concentrated to give compound (XV-1)(1-O-hexadecyl-2-S-trityl- 3-O-(2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan-2-yl)-sn-2-thioglycerol) as a pale brown oil.
Eine Lösung der erhaltenen Verbindung (XV-1) in einer 3,81 M Trimethylamin/Acetonitril-Lösung (93 ml, 69,3 mMol · 5,3) wurde in ein Rohr eingebracht, das dann versiegelt wurde, und 16 Stunden auf einem Ölbad (50ºC) erwärmt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und der Rückstand mit Methylethylketon (1,5 l) verdünnt. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser (150 ml · 3) und einer gesättigten Salzlösung (100 ml · 2) gewaschen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Elution mit Chloroform/Methanol/Was ser (32 : 9 : 1) gereinigt, wobei die Verbindung XIV-1 (35,95 g; Ausbeute: 70%) in Form von farblosen Kristallen erhalten wurde.A solution of the obtained compound (XV-1) in a 3.81 M trimethylamine/acetonitrile solution (93 ml, 69.3 mmol·5.3) was placed in a tube, which was then sealed, and heated on an oil bath (50 °C) for 16 hours. The reaction solution was concentrated and the residue was diluted with methyl ethyl ketone (1.5 L). The solution was washed successively with water (150 ml·3) and a saturated saline solution (100 ml·2). After removing the solvent in vacuo, the residue was purified by column chromatography on silica gel eluting with Chloroform/methanol/water (32:9:1) to give compound XIV-1 (35.95 g; yield: 70%) as colorless crystals.
Schmelzpunkt: 127-136ºC.Melting point: 127-136ºC.
Elementaranalyse (C&sub4;&sub3;H&sub6;&sub6;O&sub5;NPS · H&sub2;O)Elemental analysis (C43 H66 O5 NPS H2 O)
Berechnet: C: 68,13; H: 9,04; N: 1,85; P: 4,09; S: 4,23Calculated: C: 68.13; H: 9.04; N: 1.85; P: 4.09; S: 4.23
Gefunden: C: 68,06; H: 8,97; N: 2,03; P: 4,35; S: 4,31Found: C: 68.06; H: 8.97; N: 2.03; P: 4.35; S: 4.31
[α]²&sup5;D + 29,9 ± 0,4º (c 2,003, CHCl&sub3;)[α]²⁵D + 29.9 ± 0.4° (c 2.003, CHCl₃)
LSIMS m/z: 740 (MH&spplus;)LSIMS m/z: 740 (MH+)
IR (KBr): 3393, 1488, 1468, 1445, 1257, 1091, 1064, 1004, 968 cm&supmin;¹.IR (KBr): 3393, 1488, 1468, 1445, 1257, 1091, 1064, 1004, 968 cm⁻¹.
¹H NMR (CD&sub3;OD) δ: 0,89 (t, J = 6,4 Hz 3H), 1,10-1,50 (m, 28H), 2,50-2,65 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 10,2, 4,4 Hz, 1H), 3,05-3,27 (m, 3H), 3,18 (s, 9H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 9H), 7,45-7,55 (m, 6H). Beispiel 7 Herstellung der Verbindung I-1 (2-S-Arachidonoyl-1-O-hexadecyl-sn-thioglycero(3)phosphocholin) 1 H NMR (CD3 OD) δ: 0.89 (t, J = 6.4 Hz 3H), 1.10-1.50 (m, 28H), 2.50-2.65 (m, 1H) , 2.84 (dd, J = 10.2, 4.4 Hz, 1H), 3.05-3.27 (m, 3H), 3.18 (s, 9H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.75-3.95 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 2H), 7.15-7.40 (m, 9H), 7.45-7 .55 (m, 6H). Example 7 Preparation of compound I-1 (2-S-arachidonoyl-1-O-hexadecyl-sn-thioglycero(3)phosphocholine)
Die Verbindung XIV-1 (20,0 g, 26,4 mMol) wurde in Methanol (20 ml)/Acetonitril (200 ml) gelöst und dazu wurde bei Raumtemperatur Pyridin (4,69 Ml, 26,4 mMol · 2,2) zugegeben. Unter Eiskühlung wurde langsam eine Lösung von Silbernitrat (8,96 g, 26,4 mMol · 2,0) in Acetonitril (30 ml) zugegeben und das Gemisch weiter 30 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Nach der Zugabe von Ether (2501) wurde der ausgefallene Feststoff durch Filtrieren gesammelt. Der Feststoff wurde nacheinander mit Acetonitril/Ether (1 : 1) (100 ml · 3) und Ether (100 ml) gewaschen und getrocknet, wobei das Silbersalz (17,3 g) erhalten wurde.Compound XIV-1 (20.0 g, 26.4 mmol) was dissolved in methanol (20 ml)/acetonitrile (200 ml) and pyridine (4.69 ml, 26.4 mmol · 2.2). Under ice-cooling, a solution of silver nitrate (8.96 g, 26.4 mmol · 2.0) in acetonitrile (30 ml) was slowly added and the mixture was further stirred under ice-cooling for 30 minutes. After addition of ether (250 l), the precipitated solid was collected by filtration. The solid was washed successively with acetonitrile/ether (1:1) (100 ml · 3) and ether (100 ml) and dried to give the silver salt (17.3 g).
Zu einer Suspension des Silbersalzes (17,3 g) in Methylenchlorid (380 ml) wurde Pyridin (4,27 ml, 26,4 mMol · 2,0) zugegeben und durch die Suspension wurde während 30 Minuten Schwefelwasserstoffgas (15 ml/min) geleitet, wobei unter Eiskühlung kräftig gerührt wurde. Nach Beendigung des Einleitens von Schwefelwasserstoffgas wurde die erhaltene Lösung weiter 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Lösung der Verbindung XVI-1 (1-O-Hexadecyl-sn-2-thioglycero(3)phosphocholin) in Methylenchlorid erhalten wurde.To a suspension of the silver salt (17.3 g) in methylene chloride (380 mL) was added pyridine (4.27 mL, 26.4 mmol · 2.0) and hydrogen sulfide gas (15 mL/min) was bubbled through the suspension for 30 minutes with vigorous stirring under ice cooling. After the bubbling of hydrogen sulfide gas was stopped, the resulting solution was further stirred at room temperature for 1 hour to obtain a solution of compound XVI-1 (1-O-hexadecyl-sn-2-thioglycero(3)phosphocholine) in methylene chloride.
Nach dem Konzentrieren der Reaktionslösung auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumens wurde sie unter Eiskühlung zu einer Lösung von Arachidonsäure (7,23 g, 26,4 mMol · 0,9) und 4-Dimethylaminpyridin (3,23 g, 26,4 mMol · 1,0) in Methylenchlorid (150 ml) zugegeben. Zu dem Gemisch wurde eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (5,45 g, 26,4 mMol · 1,0) in Methylenchlorid (15 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde 4-Dimethylaminopyridin (646 mg; 26,4 mMol · 0,2) und Dicyclohexylcarbodiimid (1,09 g, 26,4 mMol · 0,2) zugegeben. Das Gemisch wurde weiter 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.After concentrating the reaction solution to about 1/3 of the original volume, it was added to a solution of arachidonic acid (7.23 g, 26.4 mmol·0.9) and 4-dimethylaminopyridine (3.23 g, 26.4 mmol·1.0) in methylene chloride (150 mL) under ice-cooling. To the mixture was added a solution of dicyclohexylcarbodiimide (5.45 g, 26.4 mmol·1.0) in methylene chloride (15 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then 4-dimethylaminopyridine (646 mg; 26.4 mmol·0.2) and dicyclohexylcarbodiimide (1.09 g, 26.4 mmol·0.2) were added. The mixture was further stirred at room temperature for 1.5 hours.
Zu der Reaktionslösung wurde Methylethylketon (500 ml) zugegeben und das Gemisch 5 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wobei Harnstoff entfernt wurde, der dann mit Methylethylketon (100 ml) gewaschen wurde. Zu dem Filtrat wurde 3%ige Citronensäure (360 ml) zugegeben und das Gemisch 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die erhaltene schwarze Ausfällung wurde unter Verwendung von gepulvertem Filtrierpapier abfiltriert und gründlich mit Methylethylketon (470 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden zusammengefaßt. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit 3%iger Citronensäure (200 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden mit Methylethylketon (500 ml · 2) gewaschen. Die organischen Phasen wurden zusammengefaßt, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie an Silikagel [Elutionsmittel: Chloroform-Chloroform/Methanol/Wasser (64 : 9 : 1) - Chloroform/Methanol/Wasser (32 : 9 : 1)] gereinigt, wobei die Verbindung I-1 (15,8 g; Ausbeute: 76%) als farbloses Öl erhalten wurde. Da die Verbindung I-1 bei Raumtemperatur sehr instabil ist, wurde sie sofort in frisch destilliertem Chloroform (das 1% Ethanol enthielt) (700 ml) gelöst, mit Argon versiegelt und in einem Kühlschrank bei -80ºC gelagert.To the reaction solution was added methyl ethyl ketone (500 ml) and the mixture was stirred under ice-cooling for 5 minutes. The reaction mixture was filtered to remove urea, which was then washed with methyl ethyl ketone (100 ml). To the filtrate was added 3% citric acid (360 ml) and the mixture was stirred under ice-cooling for 15 minutes. The resulting black precipitate was filtered off using powdered filter paper and washed thoroughly with methyl ethyl ketone (470 ml). The filtrate and washings were combined. The organic phase was separated and washed successively with 3% citric acid (200 ml) and water (200 ml). The aqueous phases were washed with methyl ethyl ketone (500 ml x 2). The organic phases were combined, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography on silica gel [eluent: chloroform-chloroform/methanol/water (64:9:1)- chloroform/methanol/water (32:9:1)] to give compound I-1 (15.8 g; yield: 76%) as a colorless oil. Since compound I-1 is very unstable at room temperature, it was immediately dissolved in freshly distilled chloroform (containing 1% ethanol) (700 mL), sealed with argon and stored in a refrigerator at -80ºC.
HR-LSIMS (als C&sub4;&sub4;H&sub8;&sub3;NO&sub6;SP)HR-LSIMS (as C44 H83 NO6 SP)
Berechnet: 784,5674Calculated: 784.5674
Gefunden: 784,5673Found: 784,5673
IR (CHCl&sub3;): 3399, 1682, 1603, 1467, 1240, 1087 cm&supmin;¹.IR (CHCl3 ): 3399, 1682, 1603, 1467, 1240, 1087 cm-1.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 6,4 Hz, 3H), 1,20-1,42 (m, 32H), 1,42-1,60 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 2H), 1,96-2,18 (m, 4H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72- 2,92 (m, 6H), 3,30-3,47 (m, 2H), 3,40 (s, 9H), 3,48-3,68 (m, 2H), 3,75-4,03 (m, 5H), 4,26-4,42 (m, 2H), 5,24-5,50 (m, 8H).1 H NMR (CDCl3 ) δ: 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20-1.42 (m , 32H), 1.42-1.60 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H), 1.96-2.18 (m, 4H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72- 2.92 (m, 6H), 3.30-3.47 (m, 2H), 3.40 (s, 9H), 3.48-3, 68 (m, 2H), 3.75-4.03 (m, 5H), 4.26-4.42 (m, 2H), 5.24-5.50 (m, 8H).
¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ: 14,11, 14,14, 22,60, 22,72, 25,45, 25,64, 26,11, 26,42, 27,24, 29,35, 29,40, 29,59, 29,69, 29,75, 31,54, 31,96, 43,63, 44,10, 44,20, 54,39, 59,25, 59,30, 64,15, 64,21, 66,35, 66,41, 69,16, 71,46, 127,52, 127,80, 128,05, 128,32, 128,62, 128,65, 129,09, 130,50, 198,96.13C NMR (CDCl3 ) δ: 14.11, 14.14, 22.60, 22.72, 25.45, 25.64, 26.11, 26.42, 27.24, 29.35, 29 .40, 29.59, 29.69, 29.75, 31.54, 31.96, 43.63, 44.10, 44.20, 54.39, 59.25, 59.30, 64.15 , 64.21, 66.35, 66.41, 69.16, 71.46, 127.52, 127.80, 128.05, 128.32, 128.62, 128.65, 129.09, 130.50, 198.96.
Dünnschichtchromatographie (TLC): PS-Wert = 0,41.Thin layer chromatography (TLC): PS value = 0.41.
Bedingungen:Conditions:
Merck Silikagel 60F-254 vorbeschichtete Platte; und Entwicklungslösungsmittel:Merck Silica Gel 60F-254 pre-coated plate; and developing solvent:
Chloroform/Methanol/Wasser (65 : 25 : 4)Chloroform/methanol/water (65:25:4)
Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC):High performance liquid chromatography (HPLC):
Rückhaltezeit = 4,45 Minuten.Retention time = 4.45 minutes.
Bedingungen:Conditions:
Säule: Finepak SIL (Jasco, 5 um, 4,6 · 150 mm);Column: Finepak SIL (Jasco, 5um, 4.6 x 150mm);
mobile Phase: Acetonitril/Wasser (4 : 1);mobile phase: acetonitrile/water (4:1);
Fließgeschwindigkeit: 0,8 ml/min. undFlow rate: 0.8 ml/min. and
Nachweis: UV-Spektrum bei 225 nm.Detection: UV spectrum at 225 nm.
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