JP3619277B2 - Method for producing dihydropolyprenyl monophosphate and its intermediate compound - Google Patents

Description

で示されるオキシ塩化リン誘導体（以下、これをオキシ塩化リン誘導体（Ｖ）と記す）を使用する方法（Ｃｈｅｍ． Ｐｈｙｓ． Ｌｉｐｉｄｓ．， １７， １９３（１９７６））、さらに式（ＶＩ）
【化１２】

で示されるオキシ塩化リン誘導体（以下、これをオキシ塩化リン誘導体（ＶＩ）と記す）を使用する方法（Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２４９， ６３１６（１９７４））などがある。
【０００３】
しかしながら、これらの方法には下記の問題点があるために、２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを大量にかつ医薬用途用に製造する方法として適用するのは難しい。すなわち、トリクロロアセトニトリルの存在下にリン酸水素二トリエチルアンモニウムを用いる方法では、２，３−ジヒドロポリプレノールのピロリン酸エステルの副生が避けられず、しかも、このピロリン酸エステルと２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートとの分離が困難である。オキシ塩化リン誘導体（Ｖ）を用いる方法では、このオキシ塩化リン誘導体（Ｖ）が非常に限定された条件下での反応によってしか得られないため、その入手が容易でないという難点がある。また、オキシ塩化リン誘導体（ＶＩ）を用いる方法では、２，３−ジヒドロポリプレノールとの縮合物を加水分解して２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを得る反応において、不安定でかつ毒性を有する四酢酸鉛を使用するため、工業的生産方法としては適当ではない。更に、オキシ塩化リンを用いる方法では、目的とする２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートの生成とともに、ＴＬＣ分析（ＴＬＣ板：Ｍｅｒｃｋ ♯５７１５，展開液：クロロホルム−メタノール−水（６５：２５：４））において、そのＴＬＣ上、２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートのＲｆ値０．５に対し、Ｒｆ値０．６の不純物が副生する。この不純物はシリカゲル、逆相シリカゲル、ジエチルアミノセルローズ等を使用したカラムクロマトグラフィー法、結晶化法等による精製では完全に除去することはできない。この方法において、反応溶媒をヘキサンからエーテル系溶媒に変更する改良により上記不純物の生成をかなり抑えることができるようになった（特公平５−４４９５３）。しかし、この改良方法においても、上記不純物の生成を完全に抑えることはできないため、上記のような種々の精製法を用いてもこの不純物を完全に除くことは困難であった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
従って、これら従来技術の有する欠点が全て解消された、より簡単な反応操作によってしかも医薬品に求められる極めて純度の高い２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを高収率で製造する方法の解明が求められているところである。さらにまたこの２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートの製造方法において、従来方法とは異なった反応経路を取ることによって予想され得る新規な中間体化合物及びその中間体化合物の製造方法の解明も求められるところである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、２，３−ジヒドロポリプレノールをビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドと反応させた後、生成したリン酸トリエステルを加水分解して、２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを効率的に得る製造方法を見出だし、本発明を完成させた。
【０００６】
また上記した２，３−ジヒドロポリプレノールとビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドとの反応で得られるリン酸トリエステルを加水分解して得られる生成物を特定の溶媒で精製することにより、極めて純度の高い目的物の２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートをうることができることを見出だし、本発明を完成させた。
【０００７】
さらにまた、上記した従来法とは異なる新たな反応経路を経由して目的物を得る過程で新規な中間体化合物を見出し、同時にこの中間体化合物の新規な製造方法を見出して本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、一般式（ＩＩ）
【化１３】

（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレノールと、式（ＩＩＩ）
【化１４】

で示されるビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドとを反応させて、一般式（ＩＶ）
【化１５】

（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示されるリン酸トリエステルを生成させ、このリン酸トリエステルを加水分解して、一般式（Ｉ）
【化１６】

（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを製造する方法に関する。
【０００９】
さらに本発明は、一般式（ＩＩ）
【化１７】

（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレノールを、式（ＩＩＩ）
【化１８】

で示されるビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドと反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化１９】

（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される新規な中間体化合物のリン酸トリエステルの製造方法に関する。
【００１０】
さらに本発明は一般式（ＩＶ）
【化２０】

（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示されるリン酸トリエステルの加水分解で得られる粗加水分解生成物を非極性溶媒に溶解し、ついでこの非極性溶媒とは混和しない溶媒で抽出洗浄することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化２１】

（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェートを精製された生成物として得る方法にも関する。
【００１１】
さらにまた本発明は、一般式（ＩＶ）
【化２２】

（式中、ｎは３〜２２の整数を表す）で示される新規な中間体化合物であるリン酸トリエステルにも関する。
【００１２】
そしてまた本発明は、ビス（２−クロロフェニル）−（ａｌｌ−Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエニルホスフェートのラセミ体および両光学活性体にも関する。
【００１３】
一般式（ＩＩ）で示される２，３−ジヒドロポリプレノール（以下、２，３−ジヒドロポリプレノール（ＩＩ）と記す）としては、
３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエン−１−オール（一般式（ＩＩ）でｎ＝３）、
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−６，１０，１４，１８−エイコサテトラエン−１−オール（ｎ＝４）、
３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−６，１０，１４，１８，２２−テトラコサペンタエン−１−オール（ｎ＝５）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オール（ｎ＝６）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１−オクタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−ドトリアコンタヘプタエン−１−オール（ｎ＝７）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ヘキサトリアコンタオクタエン−１−オール（ｎ＝８）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オール（ｎ＝９）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３−ウンデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２−テトラテトラコンタデカエン−１−オール（ｎ＝１０）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７−ドデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−オクタテトラコンタウンデカエン−１−オール（ｎ＝１１）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１−トリデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５１−ドペンタコンタドデカエン−１−オール（ｎ＝１２）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５−テトラデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−ヘキサペンタコンタトリデカエン−１−オール（ｎ＝１３）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９−ペンタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−ヘキサコンタテトラデカエン−１−オール（ｎ＝１４）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３−ヘキサデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−テトラヘキサコンタペンタデカエン−１−オール（ｎ＝１５）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７−ヘプタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６−オクタヘキサコンタヘキサデカエン−１−オール（ｎ＝１６）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１−オクタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０−ドヘプタコンタヘプタデカエン−１−オール（ｎ＝１７）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５−ノナデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４−ヘキサヘプタコンタオクタデカエン−１−オール（ｎ＝１８）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９−エイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８−オクタコンタノナデカエン−１−オール（ｎ＝１９）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３−ヘンエイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２−テトラオクタコンタエイコサエン−１−オール（ｎ＝２０）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７−ドコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６−オクタオクタコンタヘンエイコサエン−１−オール（ｎ＝２１）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７，９１−トリコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６，９０−ドノナコンタドコサエン−１−オール（ｎ＝２２）
等が挙げられ、これらの化合物中の二重結合はシス、トランスおよびシス−トランスの混合のいずれであってもよく、また光学活性体、ラセミ体のいずれもが含まれる。
【００１４】
一般式（ＩＶ）で示されるリン酸トリエステル（以下、リン酸トリエステル（ＩＶ）としては、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエニルホスフェート（一般式（ＩＶ）でｎ＝３）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−６，１０，１４，１８−エイコサテトラエニルホスフェート（ｎ＝４）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−６，１０，１４，１８，２２−テトラコサペンタエニルホスフェート（ｎ＝５）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエニルホスフェート（ｎ＝６）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１−オクタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−ドトリアコンタヘプタエニルホスフェート（ｎ＝７）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ヘキサトリアコンタオクタエニルホスフェート（ｎ＝８）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエニルホスフェート（ｎ＝９）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３−ウンデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２−テトラテトラコンタデカエニルホスフェート（ｎ＝１０）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７−ドデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−オクタテトラコンタウンデカエニルホスフェート（ｎ＝１１）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１−トリデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５１−ドペンタコンタドデカエニルホスフェート（ｎ＝１２）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５−テトラデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−ヘキサペンタコンタトリデカエニルホスフェート（ｎ＝１３）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９−ペンタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−ヘキサコンタテトラデカエニルホスフェート（ｎ＝１４）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３−ヘキ サデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−テトラヘキサコンタペンタデカエニルホスフェート（ｎ＝１５）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７−ヘプタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６−オクタヘキサコンタヘキサデカエニルホスフェート（ｎ＝１６）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１−オクタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０−ドヘプタコンタヘプタデカエニルホスフェート（ｎ＝１７）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５−ノナデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４−ヘキサヘプタコンタオクタデカエニルホスフェート（ｎ＝１８）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９−エイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８−オクタコンタノナデカエニルホスフェート（ｎ＝１９）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３−ヘンエイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２−テトラオクタコンタエイコサエニルホスフェート（ｎ＝２０）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７−ドコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６−オクタオクタコンタヘンエイコサエニルホスフェート（ｎ＝２１）、
ビス（２−クロロフェニル）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７，９１−トリコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６，９０−ドノナコンタドコサエニルホスフェート（ｎ＝２２）
等が挙げられ、これらの化合物中の二重結合はシス、トランスおよびシス−トランスの混合のいずれであってもよく、また光学活性体、ラセミ体のいずれもが含まれる。
【００１５】
一般式（Ｉ）で示される２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（以下、２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）と記す）としては、
３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（一般式（Ｉ）でｎ＝３）、
３，７，１１，１５，１９−ペンタメチル−６，１０，１４，１８−エイコサテトラエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝４）、
３，７，１１，１５，１９，２３−ヘキサメチル−６，１０，１４，１８，２２−テトラコサペンタエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝５）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７−ヘプタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６−オクタコサヘキサエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝６）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１−オクタメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０−ドトリアコンタヘプタエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝７）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５−ノナメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４−ヘキサトリアコンタオクタエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝８）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝９）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３−ウンデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２−テトラテトラコンタデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１０）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７−ドデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−オクタテトラコンタウンデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１１）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１−トリデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５１−ドペンタコンタドデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１２）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５−テトラデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６−ヘキサペンタコンタトリデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１３）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９−ペンタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−ヘキサコンタテトラデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１４）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３−ヘキサデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２−テトラヘキサコンタペンタデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１５）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７−ヘプタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６−オクタヘキサコンタヘキサデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１６）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１−オクタデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０−ドヘプタコンタヘプタデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１７）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５−ノナデカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４−ヘキサヘプタコンタオクタデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１８）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９−エイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８−オクタコンタノナデカエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝１９）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３−ヘンエイコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２−テトラオクタコンタエイコサエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝２０）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７−ドコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６−オクタオクタコンタヘンエイコサエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝２１）、
３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９，４３，４７，５１，５５，５９，６３，６７，７１，７５，７９，８３，８７，９１−トリコサメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８，４２，４６，５０，５４，５８，６２，６６，７０，７４，７８，８２，８６，９０−ドノナコンタドコサエン−１−オールジハイドロゲンホスフェート（ｎ＝２２）
等が挙げられ、これらの化合物中の二重結合はシス、トランスおよびシス−トランスの混合のいずれであってもよく、また光学活性体、ラセミ体のいずれもが含まれる。
【００１６】
この発明の方法において、一般式（ＩＩ）で示される２，３−ジヒドロポリプレノールと式（ＩＩＩ）で示されるビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドとの反応には、このビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライドは、２，３−ジヒドロポリプレノールに対し１〜５モル当量、好ましくは１．１〜２モル当量の範囲で使用される。この反応はこの二つの化合物を上記の割合で混合して行うことが出来るが、好ましくは塩基性物質の存在下で行なわれる。ここで用いられる塩基性物質としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、その使用量は２，３−ジヒドロポリプレノール（ＩＩ）に対し１モル当量以上あればよいが通常は１．１〜３モル当量程度の範囲の量で用いられる。
【００１７】
この反応は溶媒を用いることなく行うことができるが、反応を円滑に進め、反応温度の制御を容易にし、また反応混合物の取り扱いを容易にし得るなどのために溶媒を用いて行うことが好ましい。ここで用いる溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、その使用量は反応に用いる原料化合物の合計重量の通常５〜３０倍量程度の量である。そしてこの反応は室温から溶媒の沸点までの範囲の温度、普通２０〜６０℃程度の温度範囲内で行なわれ、そして通常１〜５時間程度の時間で反応は完結する。
【００１８】
この発明の方法の次の反応段階であるリン酸トリエステル（ＩＶ）の加水分解反応は、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物等の存在下に行なわれる。アルカリ金属の水酸化物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが使用され、またアルカリ土類金属の水酸化物としては、例えば水酸化バリウム、水酸化ストロンチウムなどが使用される。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の使用量は、使用するアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の種類によっても異なるが、通常リン酸トリエステル（ＩＩ）に対して約２〜２５モル当量である。この加水分解反応は反応溶媒中で行うのが好ましく、使用される溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が挙げられるが、好ましくは１，４−ジオキサンが使用される。溶媒の使用量はリン酸トリエステル（ＩＩ）に対し約５〜１００倍量、好ましくは１０〜５０倍量の範囲である。反応は一般に溶媒の還流温度で行なうのが好ましく、使用する溶媒によっても異なるが通常約２〜２４時間程度で完結する。
【００１９】
加水分解反応後の精製方法については、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、結晶化、蒸留等を試みたが、加水分解後に生成した２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）と２−クロロフェノールの混合物から、２−クロロフェノールを完全に除去することは困難であった。そこで、特定の溶媒による抽出方法を研究したところ、粗製２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）を非極性溶媒に溶解し、この非極性溶媒と混和しない溶媒で抽出洗浄することにより、効率的に分離精製できることを見出した。
【００２０】
すなわちここで２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）を含む粗加水分解生成物を溶解するのに使用する非極性溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素系溶媒が好ましく、ヘキサンが特に好ましい。溶媒の使用量は、リン酸トリエステル（ＩＶ）に対し通常１０〜５０倍量の範囲である。また、この非極性溶媒と混和しない溶媒としては、アセトニトリル、メタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられるが、アセトニトリルが特に好ましい。溶媒の使用量はリン酸トリエステル（ＩＶ）に対し通常５〜３０倍量である。抽出洗浄はＴＬＣで２−クロロフェノールが完全に除去されるのを確認しながら行ない、通常２回以上、好ましくは３〜５回行なう。このようにして加水分解反応により生成した２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）と２−クロロフェノールとは極めて効率的に分離することが出来、高純度の２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）を容易に得ることが出来る。
【００２１】
【発明の効果】
上記に説明した本発明の方法によれば従来法における問題点を伴うことなく、目的とする２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）を効率的に製造することができる。また、同様にして光学活性な２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（Ｉ）も本発明の方法により効率的に製造可能である。
【００２２】
【実施例】
以下に本発明を実施例によって具体的に説明するが、これらは本発明を説明するためのものであり、これらによって本発明が限定されるものではない。
【００２３】
実施例 １
（１）リン酸トリエステル化反応
ビス（２−クロロフェニル）−（ａｌｌ−Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエニルホスフェートの合成
（ａｌｌ−Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オール（一般式（ＩＩ）でｎが９の化合物）（７．３６ｇ， １０．５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．９２ｇ， １５．７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．２７ｍｌ， １５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、ビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライド（５．３１ｇ， １５．７ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸、飽和重曹 水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト〔シリカゲル：Ｍｅｒｃｋ ９３８５， ４００ｇ、移動相：ヘキサン−酢酸エチル（１２：１）〕で精製し、無色液体の標題化合物（８．８０ｇ， ８４％）を得た。
得られたリン酸トリエステル１．０ｇをアセトン５．０ｍｌに溶解し、冷蔵庫内に一晩放置した。析出した結晶を濾取、冷アセトン洗浄後真空乾燥を行ない、白色粉末結晶０．７５ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ０．９０（３Ｈ， ｄ Ｊ＝６．３４Ｈｚ）， １．６０（２７Ｈ， ｓ）， １．６８（３Ｈ， ｓ）， １．１６〜１．８２（５Ｈ， ｍ）， １．９８〜２．１０（３４Ｈ， ｍ）， ４．３９〜４．４６（２Ｈ， ｍ）， ５．１０〜５．１３（９Ｈ， ｍ）， ７．１３（２Ｈ， ｔ Ｊ＝７．８１Ｈｚ）， ７．２３（２Ｈ， ｔ Ｊ＝７．８１Ｈｚ）， ７．４２（２Ｈ， ｄ Ｊ＝７．８１Ｈｚ）， ７．４７（２Ｈ， ｄ Ｊ＝７．８１Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）： １６７０， １５８５， １４８０， １４５０， １３８０， １２２０， １０６０， ９５５， ７８５， ７５５
融点：２９．３〜３０．３℃
【００２４】
（２）加水分解反応
（ａｌｌ−Ｅ）−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オールジハイドロゲンホスフェートの合成
（１）で得られたリン酸トリエステル（６．９５ｇ， ６．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）、水（２０ｍｌ）溶液に水酸化バリウム・８水和物（６．９５ｇ， ２２．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で８時間加水分解を行なった。冷却後５％塩酸を加えてｐＨ４程度とし、ヘキサン（２００ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌し抽出を行なった。有機層をアセトニトリル（１００ｍｌ）で４回、続いて飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をイオン交換樹脂カラム〔イオン交換樹脂：ダイヤイオンＨＰＫ５５Ｈ， ３５０ｍｌ、移動相：クロロホルム−メタノール（１：１）〕で精製した。本流区分の濃縮物をアセトン（７０ｍｌ）に溶解し、フィルター（０．５μ）で濾過し不溶物を除去した。濾液を氷冷下で撹拌し結晶化を行なった。析出した結晶を濾取、冷アセトン洗浄後真空乾燥を行ない、白色粉末結晶の標題化合物（４．００ｇ， ７４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ０．９１（３Ｈ， ｄ Ｊ＝６．８３Ｈｚ）， １．６０（２７Ｈ， ｓ）， １．６８（３Ｈ， ｓ）， １．１６〜１．８３（５Ｈ， ｍ）， １．９６〜２．１０（３４Ｈ， ｍ）， ４．０６〜４．１１（２Ｈ， ｍ）， ５．１０〜５．１３（９Ｈ， ｍ）， ５．７０（２Ｈ， ｂｓ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）： １６６０， １４５０， １３８０， １２２０， １０７０， １０２０， ８８０， ８００， ７５０， ６００
融点：３８．５℃
【００２５】
実施例 ２
実施例１の（１）で合成したリン酸トリエステル（１．００ｇ， １．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）、水（３ｍｌ）溶液に水酸化ストロンチウム・８水和物（０．８０ｇ， ３．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で３時間加水分解を行なった。冷却後５％塩酸を加えてｐＨ４程度とし、ヘキサン（３０ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌し抽出を行なった。有機層をアセトニトリル（１５ｍｌ）で４回、続いて飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をイオン交換樹脂カラム〔イオン交換樹脂：ダイヤイオンＨＰＫ５５Ｈ， ５０ｍｌ、 移動相：クロロホルム−メタノール（１：１）〕で精製した。本流区分の濃縮物をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、フィルター（０．５μ）で濾過し不溶物を除去した。濾液を氷冷下 で撹拌し結晶化を行なった。析出した結晶を濾取、冷アセトン洗浄後真空乾燥を行ない、白色粉末結晶（０．５５ｇ， ７１％）を得た。機器分析値は実施例１で得られたものとほぼ同一であった。
【００２６】
実施例 ３
（１）リン酸トリエステル化反応
ビス（２−クロロフェニル）−〔Ｓ−（ａｌｌ−Ｅ）〕−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９− デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエニルホスフェートの合成
〔Ｓ−（ａｌｌ−Ｅ）〕−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オール〔〔α〕_Ｄ ^２３＝−１．４７゜（ｃ＝５．０１， ＣＨＣｌ_３）〕（３．５ｇ， ５．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６ｇ， ５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に、ビス（２−クロロフェニル）ホスホリルクロライド（２．９ｇ， ８．６ｍｍｏｌ）を加え、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト〔シリカゲル：Ｍｅｒｃｋ ９３８５， １００ｇ、移動相：ヘ キサン−酢酸エチル（１９：１）〕で精製し、無色液体の標題化合物（４．０ｇ， ８０％）を得た。
得られたリン酸トリエステル１．０ｇをアセトン５．０ｍｌに溶解し、冷蔵庫内に一晩放置した。析出した結晶を濾取、冷アセトン洗浄後真空乾燥を行ない、白色粉末結晶０．７２ｇを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ０．９０（３Ｈ， ｄ Ｊ＝６．３４Ｈｚ）， １．６０（２７Ｈ， ｓ）， １．６８（３Ｈ， ｓ）， １．１６〜１．８２（５Ｈ， ｍ）， １．９８〜２．１０（３４Ｈ， ｍ）， ４．３９〜４．４６（２Ｈ， ｍ）， ５．１０〜５．１３（９Ｈ， ｍ）， ７．１３（２Ｈ， ｔ Ｊ＝７．８１Ｈｚ）， ７．２３（２Ｈ， ｔ Ｊ＝７．８１Ｈｚ）， ７．４２（２Ｈ， ｄ Ｊ＝７．８１Ｈｚ）， ７．４７（２Ｈ， ｄ Ｊ＝７．８１Ｈｚ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）： １６７０， １５８５， １４８０， １４５０， １３８０， １２２０， １０６０， ９５５， ７８５， ７５５
〔α〕_Ｄ ^２３＝−１．１０゜（ｃ＝５．０８， ＣＨＣｌ_３）
融点：２９．５〜３０．４℃
【００２７】
（２）加水分解反応
〔Ｓ−（ａｌｌ−Ｅ）〕−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オールジハイドロゲンホスフェートの合成
（１）で得られたリン酸トリエステル（４．０ｇ， ４．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）、水（１２ｍｌ）溶液に水酸化バリウム・８水和物（４．０ｇ， １２．７ｍｍｏｌ）を加え、還流下で３時間加水分解を行なった。冷却後５％塩酸を加えてｐＨ４程度とし、ヘキサン（１００ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌し抽出を行なった。有機層をアセトニトリル（５０ｍｌ）で４回、続いて飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をイオン交換樹脂カラム〔イオン交換樹脂：ダイヤイオンＨＰＫ５５Ｈ， ２００ｍｌ、移動相：クロロホルム−メタノール（１：１）〕で精製した。本流区分の濃縮物をアセトン（４０ｍｌ）に溶解し、フィルター（０．５μ）で濾過し不溶物を除去した。濾液を氷冷下で撹拌し結晶化を行なった。析出した結晶を濾取、冷アセトン洗浄後真空乾燥を行ない、白色粉末結晶の標題化合物（２．３ｇ， ７４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： ０．９１（３Ｈ， ｄ Ｊ＝６．８３Ｈｚ）， １．６０（２７Ｈ， ｓ）， １．６８（３Ｈ， ｓ）， １．１６〜１．８３（５Ｈ， ｍ）， １．９６〜２．１０（３４Ｈ， ｍ）， ４．０６〜４．１１（２Ｈ， ｍ）， ５．１０〜５．１３（９Ｈ， ｍ）， ６．１５（２Ｈ， ｂｓ）
ＩＲ（ｃｍ^−１）： １６６０， １４５０， １３８０， １２２０， １０７０， １０２０， ８８０， ８００， ７５０， ６００
融点：３８．３℃
〔α〕_Ｄ ^２３＝−１．６２゜（ｃ＝５．０６， ＣＨＣｌ_３）
【００２８】
実施例 ４
実施例３の（２）において水酸化バリウム・８水和物（４．０ｇ， １２．７ｍｍｏｌ）の代わりに水酸化ナトリウム（４．０ｇ， １００ｍｍｏｌ）を用いる以外は同様にして反応および精製を行なうことにより、実施例３の（２）で得られた〔Ｓ−（ａｌｌ−Ｅ）〕−３，７，１１，１５，１９，２３，２７，３１，３５，３９−デカメチル−６，１０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テトラコンタノナエン−１−オールジハイドロゲンホスフェートとほぼ同一の機器分析値を有する２，３−ジヒドロポリプレニルモノホスフェート（２．１ｇ， ６７％）を得た。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a method for producing 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate, an intermediate compound thereof, and a method for producing the intermediate compound. Among the 2,3-dihydropolyprenyl monophosphates produced by the method of the present invention, 2,3-dihydropolyprenyl monophosphates in which n is 15 to 22 in the general formula (I) are widely used in the body of mammals. It is known as a compound that participates as a rate-limiting factor in the synthesis of glycoproteins that are distributed and play an extremely important role in maintaining the life of living organisms. It is also known as a liver function improver, anti-inflammatory agent, immune enhancer, etc. It is also a useful compound as a pharmaceutical product. In addition, 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate in which n is 9 in the general formula (I) is known as a useful compound as an anticancer agent (see JP-A-60-67424).
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for synthesizing 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate, various methods using 2,3-dihydropolyprenol as a raw material are known.
For example, a method using ditriethylammonium hydrogen phosphate in the presence of trichloroacetonitrile (Biochemistry,14412 (1975)), a method using phosphorus oxychloride (FEBS Lett.,131, 310 (1981)), which is a reagent obtained by partially converting the P—Cl bond of phosphorus oxychloride (V)
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(Hereinafter referred to as phosphorus oxychloride derivative (V)) (Chem. Phys. Lipids.,)17, 193 (1976)) and further formula (VI)
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(Hereinafter referred to as phosphorus oxychloride derivative (VI)) (J. Biol. Chem.,2496316 (1974)).
[0003]
However, since these methods have the following problems, it is difficult to apply 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate in a large amount for pharmaceutical use. That is, in the method using ditriethylammonium hydrogen phosphate in the presence of trichloroacetonitrile, the by-product of pyrophosphate ester of 2,3-dihydropolyprenol is unavoidable. Separation from polyprenyl monophosphate is difficult. In the method using the phosphorus oxychloride derivative (V), since this phosphorus oxychloride derivative (V) can be obtained only by a reaction under very limited conditions, it is difficult to obtain the phosphorus oxychloride derivative (V). In the method using phosphorus oxychloride derivative (VI), it is unstable and toxic in the reaction of hydrolyzing the condensate with 2,3-dihydropolyprenol to obtain 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate. Since lead tetraacetate is used, it is not suitable as an industrial production method. Further, in the method using phosphorus oxychloride, the desired 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate is produced and TLC analysis (TLC plate: Merck # 5715, developing solution: chloroform-methanol-water (65: 25: 4 )), An impurity having an Rf value of 0.6 is by-produced on the TLC with respect to the Rf value of 0.5 of 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate. This impurity cannot be completely removed by purification by column chromatography, crystallization or the like using silica gel, reverse phase silica gel, diethylaminocellulose or the like. In this method, the generation of the impurities can be considerably suppressed by improving the reaction solvent from hexane to an ether solvent (Japanese Patent Publication No. 5-44953). However, even in this improved method, the generation of the impurity cannot be completely suppressed, and therefore it is difficult to completely remove the impurity even by using various purification methods as described above.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, it is necessary to elucidate a method for producing 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate with a high yield, which is required for pharmaceuticals, by a simple reaction operation, in which all the disadvantages of these conventional techniques are eliminated. It is being done. Furthermore, in this method for producing 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate, it is required to elucidate a novel intermediate compound that can be expected by taking a reaction route different from the conventional method and a method for producing the intermediate compound. By the way.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors reacted 2,3-dihydropolyprenol with bis (2-chlorophenyl) phosphoryl chloride, and then hydrolyzed the produced phosphate triester. Thus, a production method for efficiently obtaining 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate was found, and the present invention was completed.
[0006]
Moreover, by purifying the product obtained by hydrolyzing the phosphoric acid triester obtained by the reaction of 2,3-dihydropolyprenol and bis (2-chlorophenyl) phosphoryl chloride as described above with a specific solvent, it is extremely pure. It was found that a 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate having a high target value can be obtained, and the present invention has been completed.
[0007]
Furthermore, a novel intermediate compound was found in the process of obtaining the target product through a new reaction route different from the conventional method described above, and at the same time, a novel method for producing this intermediate compound was found to complete the present invention. It was.
[0008]
That is, the present invention relates to the general formula (II)
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(Wherein n represents an integer of 3 to 22), and the formula (III)
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Is reacted with bis (2-chlorophenyl) phosphoryl chloride represented by the general formula (IV)
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(Wherein n represents an integer of 3 to 22), a phosphoric acid triester is produced, and the phosphoric acid triester is hydrolyzed to give the general formula (I)
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(Wherein n represents an integer of 3 to 22), and relates to a method for producing 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate.
[0009]
Furthermore, the present invention provides a compound of the general formula (II)
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(Wherein n represents an integer of 3 to 22), a 2,3-dihydropolyprenol represented by the formula (III)
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And bis (2-chlorophenyl) phosphoryl chloride represented by the general formula (IV)
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(Wherein n represents an integer of 3 to 22), and relates to a method for producing a phosphoric acid triester of a novel intermediate compound.
[0010]
Furthermore, the present invention provides a compound of the general formula (IV)
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(Wherein n represents an integer of 3 to 22) a solvent obtained by dissolving a crude hydrolysis product obtained by hydrolysis of a phosphoric acid triester in a nonpolar solvent and then immiscible with this nonpolar solvent Extraction washing with general formula (I)
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(Wherein n represents an integer of 3 to 22), and relates to a method for obtaining 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate as a purified product.
[0011]
Furthermore, the present invention provides a compound of the general formula (IV)
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It relates also to a phosphoric acid triester which is a novel intermediate compound represented by the formula (wherein n represents an integer of 3 to 22).
[0012]
The present invention also relates to bis (2-chlorophenyl)-(all-E) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22. , 26,30,34,38-tetracontanonaenyl phosphate racemates and both optically active forms.
[0013]
As 2,3-dihydropolyprenol represented by the general formula (II) (hereinafter referred to as 2,3-dihydropolyprenol (II)),
3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrien-1-ol (n = 3 in the general formula (II)),
3,7,11,15,19-pentamethyl-6,10,14,18-eicosatetraen-1-ol (n = 4),
3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaen-1-ol (n = 5),
3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen-1-ol (n = 6),
3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaen-1-ol (n = 7),
3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34-hexatriacontataen-1-ol (n = 8) ,
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tetracontananen-1-ol (n = 9),
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-tetratetracontadecaene- 1-ol (n = 10),
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47-dodecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46-octatetra Contown Decaen-1-ol (n = 11),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51-tridecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 51-dopentacontadodecaen-1-ol (n = 12),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55-tetradecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42,46-hexapentacontaridecaen-1-ol (n = 13),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59-pentadecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62-hexacontatetradecaen-1-ol (n = 14),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63-hexadecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62-tetrahexacontapentadecaen-1-ol (n = 15),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67-heptadecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66-octahexacontahexadecaen-1-ol (n = 16),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71-octadecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70-Doheptacontaheptadeen-1-ol (n = 17),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75-nonadecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74-hexaheptacontadecaen-1-ol (n = 18),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79-eicosamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78-octacontanonadecaen-1-ol (n = 19),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83-heneicosamethyl-6,10 , 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82-tetraoctaconeicosaen-1-ol (n = 20) ),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87-docosamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86-octaoctacontagen eicosaen-1-ol (n = 21),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91-tricosamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90-donona contadocosaen-1- All (n = 22)
The double bond in these compounds may be any of cis, trans and mixed cis-trans, and includes both optically active and racemic forms.
[0014]
The phosphoric acid triester represented by the general formula (IV) (hereinafter referred to as phosphoric acid triester (IV)
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrienyl phosphate (n = 3 in the general formula (IV)),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19-pentamethyl-6,10,14,18-eicosatetraenyl phosphate (n = 4),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenyl phosphate (n = 5),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenyl phosphate (n = 6),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-detriacontaheptaenyl phosphate (n = 7) ,
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34-hexatriacontaoctenyl phosphate ( n = 8),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tetracontanana Enyl phosphate (n = 9),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42 -Tetratetracontadecaenyl phosphate (n = 10),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47-dodecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38 , 42,46-octatetracontown decaenyl phosphate (n = 11),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51-tridecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34 , 38, 42, 46, 51- dopentacontadodecaenyl phosphate (n = 12),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51,55-tetradecamethyl-6,10,14,18,22,26 , 30, 34, 38, 42, 46-hexapentacontaridecaenyl phosphate (n = 13),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51,55,59-pentadecamethyl-6,10,14,18,22 , 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62-hexacontatetradecaenyl phosphate (n = 14),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51,55,59,63-hexadecamethyl-6,10,14,18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62-tetrahexacontapentadecaenyl phosphate (n = 15),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51,55,59,63,67-heptadecamethyl-6,10,14 , 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66-octahexaconta hexadecaenyl phosphate (n = 16),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51,55,59,63,67,71-octadecamethyl-6,10 , 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70-Doheptaconta heptadecaenyl phosphate (n = 17),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51,55,59,63,67,71,75-nonadecamethyl-6,10 , 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74-hexaheptaconta octadecaenyl phosphate (n = 18),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51,55,59,63,67,71,75,79-eicosamethyl-6 , 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78-octacontananonadecaenyl phosphate (n = 19),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51,55,59,63,67,71,75,79,83-hen Eicosamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46,50,54,58,62,66,70,74,78,82-tetraoctaconeicosaenyl Phosphate (n = 20),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51,55,59,63,67,71,75,79,83,87 Docosamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46,50,54,58,62,66,70,74,78,82,86-octaoctacontaico Saenyl phosphate (n = 21),
Bis (2-chlorophenyl) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47,51,55,59,63,67,71,75,79,83,87 91-tricosamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46,50,54,58,62,66,70,74,78,82,86,90- Nonacontadocosaenyl phosphate (n = 22)
The double bond in these compounds may be any of cis, trans and mixed cis-trans, and includes both optically active and racemic forms.
[0015]
As 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate represented by the general formula (I) (hereinafter referred to as 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate (I)),
3,7,11,15-tetramethyl-6,10,14-hexadecatrien-1-ol dihydrogen phosphate (general formula (I), n = 3),
3,7,11,15,19-pentamethyl-6,10,14,18-eicosatetraen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 4),
3,7,11,15,19,23-hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 5),
3,7,11,15,19,23,27-heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 6),
3,7,11,15,19,23,27,31-octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 7),
3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34-hexatriacontaoctaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 8),
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tetracontanonaen-1-ol dihydrogen Phosphate (n = 9),
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-tetratetracontadecaene- 1-ol dihydrogen phosphate (n = 10),
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43,47-dodecamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42,46-octatetra Contown decaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 11),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51-tridecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 51-dopentacontadodecaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 12),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55-tetradecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42,46-hexapentaconta tridecaene-1-ol dihydrogen phosphate (n = 13),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59-pentadecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62-hexacontatetradecaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 14),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63-hexadecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62-tetrahexacontapentadecaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 15),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67-heptadecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66-octahexacontahexadecaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 16),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71-octadecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70-Doheptacontaheptadecaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 17),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75-nonadecamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74-hexaheptacontaoctadecaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 18),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79-eicosamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78-octacontanonadecaen-1-ol dihydrogen phosphate (n = 19),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83-heneicosamethyl-6,10 , 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82-tetraoctacont eicosaen-1-ol dihydrogen phosphate ( n = 20),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87-docosamethyl-6, 10, 14,18,22,26,30,34,38,42,46,50,54,58,62,66,70,74,78,82,86-octaoctacontagen eicosaen-1-ol dihydrogen Phosphate (n = 21),
3, 7, 11, 15, 19, 23, 27, 31, 35, 39, 43, 47, 51, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 83, 87, 91-tricosamethyl-6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 38, 42, 46, 50, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 78, 82, 86, 90-donona contadocosaen-1- All dihydrogen phosphate (n = 22)
The double bond in these compounds may be any of cis, trans and mixed cis-trans, and includes both optically active and racemic forms.
[0016]
In the method of the present invention, this bis (2-chlorophenyl) is used for the reaction of 2,3-dihydropolyprenol represented by the general formula (II) and bis (2-chlorophenyl) phosphoryl chloride represented by the formula (III). Phosphoryl chloride is used in a range of 1 to 5 molar equivalents, preferably 1.1 to 2 molar equivalents relative to 2,3-dihydropolyprenol. This reaction can be carried out by mixing the two compounds in the above proportions, but is preferably carried out in the presence of a basic substance. Examples of basic substances used here include organic bases such as triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium hydroxide, sodium hydride and the like. An inorganic base may be mentioned, and the amount used may be 1 molar equivalent or more with respect to 2,3-dihydropolyprenol (II), but it is usually used in an amount in the range of about 1.1 to 3 molar equivalents.
[0017]
Although this reaction can be carried out without using a solvent, it is preferred to carry out the reaction using a solvent in order to facilitate the reaction, facilitate the control of the reaction temperature, and facilitate the handling of the reaction mixture. As the solvent used here, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, THF (tetrahydrofuran), DME (1,2-dimethoxyethane), Examples include ether solvents such as diethyl ether and 1,4-dioxane, and the amount used is usually about 5 to 30 times the total weight of the raw material compounds used in the reaction. This reaction is carried out at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent, usually within a temperature range of about 20 to 60 ° C., and the reaction is usually completed in about 1 to 5 hours.
[0018]
The hydrolysis reaction of phosphoric acid triester (IV), which is the next reaction step of the method of the present invention, is carried out in the presence of an alkali metal, alkaline earth metal hydroxide or the like. Examples of the alkali metal hydroxide include sodium hydroxide and potassium hydroxide, and examples of the alkaline earth metal hydroxide include barium hydroxide and strontium hydroxide. The amount of alkali metal or alkaline earth metal hydroxide used varies depending on the type of alkali metal or alkaline earth metal hydroxide used, but is generally about 2 to 2 with respect to the phosphate triester (II). 25 molar equivalents. This hydrolysis reaction is preferably carried out in a reaction solvent. Examples of the solvent used include ether solvents such as tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME), diethyl ether, and 1,4-dioxane. 1,4-dioxane is preferably used. The amount of the solvent used is in the range of about 5 to 100 times, preferably 10 to 50 times the amount of phosphoric acid triester (II). In general, the reaction is preferably carried out at the reflux temperature of the solvent and is usually completed in about 2 to 24 hours, although it varies depending on the solvent used.
[0019]
As for the purification method after the hydrolysis reaction, silica gel column chromatography, crystallization, distillation, etc. were tried, but from the mixture of 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate (I) and 2-chlorophenol produced after hydrolysis. It was difficult to completely remove 2-chlorophenol. Therefore, when an extraction method using a specific solvent was studied, it was found that the crude 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate (I) was dissolved in a nonpolar solvent and extracted and washed with a solvent immiscible with the nonpolar solvent. It was found that it can be separated and purified automatically.
[0020]
That is, here, as the nonpolar solvent used for dissolving the crude hydrolysis product containing 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate (I), saturated hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane, and octane are used. Hexane is preferred, and particularly preferred. The amount of the solvent used is usually in the range of 10 to 50 times the amount of phosphoric acid triester (IV). Examples of the solvent immiscible with the nonpolar solvent include acetonitrile, methanol, dimethylformamide (DMF), and the like, and acetonitrile is particularly preferable. The amount of the solvent used is usually 5 to 30 times the amount of the phosphoric acid triester (IV). Extraction washing is performed while confirming that 2-chlorophenol is completely removed by TLC, and is usually performed twice or more, preferably 3 to 5 times. Thus, 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate (I) and 2-chlorophenol produced by the hydrolysis reaction can be separated very efficiently, and high-purity 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate can be obtained. Phosphate (I) can be easily obtained.
[0021]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention described above, the desired 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate (I) can be efficiently produced without causing problems in the conventional method. Similarly, optically active 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate (I) can also be efficiently produced by the method of the present invention.
[0022]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but these are for explaining the present invention, and the present invention is not limited thereto.
[0023]
Example 1
(1) Phosphate triesterization reaction
Bis (2-chlorophenyl)-(all-E) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34 , 38-Tetracontananaenyl phosphate synthesis
(All-E) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tetracontananonene -1-ol (compound of general formula (II) where n is 9) (7.36 g, 10.5 mmol), 4-dimethylaminopyridine (1.92 g, 15.7 mmol), pyridine (1.27 ml, 15. 7 mmol) in dichloromethane (100 ml) was added bis (2-chlorophenyl) phosphoryl chloride (5.31 g, 15.7 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography [silica gel: Merck 9385, 400 g, mobile phase: hexane-ethyl acetate (12: 1)] to give the title compound (8.80 g, 84%) as a colorless liquid. Got.
1.0 g of the obtained phosphoric acid triester was dissolved in 5.0 ml of acetone and left in the refrigerator overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold acetone and then vacuum dried to obtain 0.75 g of white powder crystals.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.90 (3H, dJ = 6.34 Hz), 1.60 (27H, s), 1.68 (3H, s), 1.16 to 1.82 (5H, m), 1.98 To 2.10 (34H, m), 4.39 to 4.46 (2H, m), 5.10 to 5.13 (9H, m), 7.13 (2H, tJ = 7.81 Hz), 7.23 (2H, tJ = 7.81 Hz), 7.42 (2H, dJ = 7.81 Hz), 7.47 (2H, dJ = 7.81 Hz)
IR (cm^-1): 1670, 1585, 1480, 1450, 1380, 1220, 1060, 955, 785, 755
Melting point: 29.3-30.3 ° C
[0024]
(2) Hydrolysis reaction
(All-E) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tetracontananonene -1-Synthesis of dihydrogen phosphate
To a solution of the phosphoric acid triester (6.95 g, 6.9 mmol) obtained in (1) in 1,4-dioxane (200 ml) and water (20 ml), barium hydroxide octahydrate (6.95 g, 22 0.0 mmol), and hydrolysis was carried out under reflux for 8 hours. After cooling, 5% hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 4, and hexane (200 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour for extraction. The organic layer was washed 4 times with acetonitrile (100 ml) followed by saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by an ion exchange resin column [ion exchange resin: Diaion HPK55H, 350 ml, mobile phase: chloroform-methanol (1: 1)]. The concentrate of the main stream section was dissolved in acetone (70 ml) and filtered through a filter (0.5 μ) to remove insoluble matters. The filtrate was stirred and crystallized under ice cooling. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold acetone and vacuum dried to give the title compound (4.00 g, 74%) as white powder crystals.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.91 (3H, dJ = 6.83 Hz), 1.60 (27H, s), 1.68 (3H, s), 1.16 to 1.83 (5H, m), 1.96 ˜2.10 (34H, m), 4.06 to 4.11 (2H, m), 5.10 to 5.13 (9H, m), 5.70 (2H, bs)
IR (cm^-1): 1660, 1450, 1380, 1220, 1070, 1020, 880, 800, 750, 600
Melting point: 38.5 ° C
[0025]
Example 2
A solution of phosphoric acid triester (1.00 g, 1.0 mmol) synthesized in Example 1 (1) in 1,4-dioxane (30 ml) and water (3 ml) in strontium hydroxide octahydrate (0. 80 g, 3.0 mmol) was added, and hydrolysis was performed under reflux for 3 hours. After cooling, 5% hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 4, hexane (30 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour for extraction. The organic layer was washed 4 times with acetonitrile (15 ml) followed by saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by an ion exchange resin column [ion exchange resin: Diaion HPK55H, 50 ml, mobile phase: chloroform-methanol (1: 1)]. The concentrate of the main stream section was dissolved in acetone (10 ml) and filtered through a filter (0.5 μ) to remove insoluble matters. The filtrate was stirred under ice-cooling for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold acetone and then vacuum dried to obtain white powder crystals (0.55 g, 71%). The instrumental analysis values were almost the same as those obtained in Example 1.
[0026]
Example 3
(1) Phosphate triesterization reaction
Bis (2-chlorophenyl)-[S- (all-E)]-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26 , 30,34,38-Synthesis of tetracontanonaenyl phosphate
[S- (all-E)]-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38- Tetracontanonaen-1-ol [[α]_D ²³= -1.47 ° (c = 5.01, CHCl₃)] (3.5 g, 5.0 mmol), To a solution of triethylamine (0.56 g, 5.5 mmol) in toluene (50 ml), bis (2-chlorophenyl) phosphoryl chloride (2.9 g, 8.6 mmol) was added, The mixture was stirred at 40-50 ° C. for 2.5 hours. The reaction solution was washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography [silica gel: Merck 9385, 100 g, mobile phase: hexane-ethyl acetate (19: 1)] to give the title compound (4.0 g, 80%) as a colorless liquid. )
1.0 g of the obtained phosphoric acid triester was dissolved in 5.0 ml of acetone and left in the refrigerator overnight. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold acetone and then vacuum-dried to obtain 0.72 g of white powder crystals.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.90 (3H, dJ = 6.34 Hz), 1.60 (27H, s), 1.68 (3H, s), 1.16 to 1.82 (5H, m), 1.98 To 2.10 (34H, m), 4.39 to 4.46 (2H, m), 5.10 to 5.13 (9H, m), 7.13 (2H, tJ = 7.81 Hz), 7.23 (2H, tJ = 7.81 Hz), 7.42 (2H, dJ = 7.81 Hz), 7.47 (2H, dJ = 7.81 Hz)
IR (cm^-1): 1670, 1585, 1480, 1450, 1380, 1220, 1060, 955, 785, 755
[Α]_D ²³=-1.10 ° (c = 5.08, CHCl₃)
Melting point: 29.5-30.4 ° C
[0027]
(2) Hydrolysis reaction
[S- (all-E)]-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38- Synthesis of tetracontanaen-1-ol dihydrogen phosphate
To a solution of the phosphoric acid triester (4.0 g, 4.0 mmol) obtained in (1) in 1,4-dioxane (120 ml) and water (12 ml), barium hydroxide octahydrate (4.0 g, 12 0.7 mmol) was added and hydrolysis was carried out under reflux for 3 hours. After cooling, 5% hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 4, and hexane (100 ml) was added, followed by extraction at room temperature for 1 hour for extraction. The organic layer was washed 4 times with acetonitrile (50 ml) followed by saturated brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by an ion exchange resin column [ion exchange resin: Diaion HPK55H, 200 ml, mobile phase: chloroform-methanol (1: 1)]. The concentrate of the main stream was dissolved in acetone (40 ml) and filtered through a filter (0.5 μ) to remove insoluble matters. The filtrate was stirred under ice-cooling for crystallization. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold acetone and vacuum dried to give the title compound (2.3 g, 74%) as white powder crystals.
¹H-NMR (CDCl₃): 0.91 (3H, dJ = 6.83 Hz), 1.60 (27H, s), 1.68 (3H, s), 1.16 to 1.83 (5H, m), 1.96 -2.10 (34H, m), 4.06-4.11 (2H, m), 5.10-5.13 (9H, m), 6.15 (2H, bs)
IR (cm^-1): 1660, 1450, 1380, 1220, 1070, 1020, 880, 800, 750, 600
Melting point: 38.3 ° C
[Α]_D ²³= -1.62 ° (c = 5.06, CHCl₃)
[0028]
Example 4
The reaction and purification are carried out in the same manner as in Example 3, (2) except that sodium hydroxide (4.0 g, 100 mmol) is used instead of barium hydroxide octahydrate (4.0 g, 12.7 mmol). [S- (all-E)]-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10, obtained in Example 3 (2) 14,18,22,26,30,34,38-2,3-dihydropolyprenyl monophosphate (2.1 g, 67%) having almost the same analytical value as tetratetranonaen-1-ol dihydrogen phosphate )

Claims (5)

Formula (II)

(Wherein n represents an integer of 3 to 22), and the formula (III)

Is reacted with bis (2-chlorophenyl) phosphoryl chloride represented by the general formula (IV)

(Wherein n represents an integer of 3 to 22), a phosphoric acid triester is produced, and the phosphoric acid triester is hydrolyzed to give the general formula (I)

(Wherein n represents an integer of 3 to 22), a method for producing 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate. Formula (II)

(Wherein n represents an integer of 3 to 22), a 2,3-dihydropolyprenol represented by the formula (III)

And bis (2-chlorophenyl) phosphoryl chloride represented by the general formula (IV)

(Wherein n represents an integer of 3 to 22). Formula (IV)

(Wherein n represents an integer of 3 to 22) Extracted and washed with general formula (I)

(Wherein n represents an integer of 3 to 22), a method for obtaining 2,3-dihydropolyprenyl monophosphate as a purified product. Formula (IV)

(Wherein n represents an integer of 3 to 22). Bis (2-chlorophenyl)-(all-E) -3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-decamethyl-6,10,14,18,22,26,30,34 The phosphoric acid triester according to claim 4, which is a racemic form and an optically active form of, 38-tetracontananaenyl phosphate.