DE69221878T2

DE69221878T2 - Verfahren und vorrichtung zur elektromagnetischen bestimmung von im lebenden gewebe vorliegenden substanzen

Info

Publication number: DE69221878T2
Application number: DE69221878T
Authority: DE
Inventors: Hannu Holden Ma 01520 Harjunmaa; Yitzhak Worcester Ma 01609 Mendelson; Yi Worcester Ma 01609 Wang
Original assignee: Vivascan Corp
Current assignee: Vivascan Corp
Priority date: 1991-07-03
Filing date: 1992-01-29
Publication date: 1998-03-26
Anticipated expiration: 2012-01-30
Also published as: DE69221878D1; AU2223492A; CA2112577C; WO1993000855A1; ATE157230T1; EP0597878A1; JP3224540B2; JPH07501230A; EP0597878B1; CA2112577A1

Description

Allgemeiner Stand der Technik

Diese Erfindung betrifft die nicht-invasive Messung der Konzentration von Substanzen, die elektromagnetische Strahlung, wie Licht- oder Infrarotstrahlung, absorbieren, in absorbierenden und trüben Matrizes, wie menschlichem oder tierischem Körpergewebe, unter Verwendung eines Prüfstrahls aus elektromagnetischer Strahlung. Die Erfindung ist als Anwendung auf den Spezialfall der Glucosemessung in menschlichem Gewebe unter Verwendung von Strahlung im nahen Infrarotbereich beschrieben. Sie ist jedoch allgemein auf Messungen der Konzentration jeder Spezies anwendbar, die elektromagnetische Strahlung absorbiert, insbesondere in stark absorbierenden und trüben Matrizes.
Die in der Technik bekannten Infrarotmeßverfahren sind nicht gut an das Problem der quantitativen Bestimmung eines in einem stark absorbierenden Lösungsmittel gelösten Analyts angepaßt. Die bekannten Verfahren beinhalten getrennte oder direkt abwechselnde Messungen bei einer "Glucose"-Wellenlänge und bei einer "Bezugs"-Wellenlänge, bei der Glucose nicht absorbiert, sowie die differentielle Wellenlängenmodulation um ein Glucose-Absorptionsband (C. Dahne, D. Gross, europäisches Patent 0 160 768 und dort angegebenen Quellen). Bei den bekannten Verfahren geht das Signal leicht in den veränderlichen und starken Hintergrund verloren, der von Wasser und anderen Bestandteilen im Gewebe und im kapillaren Blutstrom gegeben ist.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist eine Verbesserung gegenüber dem europäischen Patent EP-A-0 401 453 (Harjunmaa), auf das oben verwiesen wurde. Bei Harjunmaa ist ein Verfahren der differentiellen Gegentaktmodulation offenbart, bei dem der Strahl, der aus abwechselnden Pulsen mit zwei Wellenlängen, die einen kombinierten Strahl bilden, besteht, unter Verwendung eines Bezugsdetektors, der eine Probe des kombinierten Strahls aufnimmt, bevor er in das Gewebe eintritt und von einem Primärdetektor erfaßt wird, ausgeglichen oder auf Null gebracht wird. Obwohl für die beabsichtigten Zwecke geeignet, machen die Vorkehrungen, die zur Behandlung der unvermeidlichen Differenzen in der Spektralantwort zwischen dem Bezugsdetektor und dem Primärdetektor getroffen wurden, das System etwas kompliziert.
Das differentielle Gegentakt- (oder Ausgleichsbrücken-) Verfahren von Harjunmaa verwendet zwei Wellenlängen, die die besondere Eigenschaft haben, daß sie gleiche Extinktionskoeffizienten in der Probenmatrix haben. Es wird ein Strahl erzeugt, der diese beiden Wellenlängen in abwechselnder Folge mit einer geeigneten Frequenz enthält. Wenn der Strahl für die Messung passend ausgeglichen ist, erfaßt ein Detektor, der zur Erfassung der von der Probe durchgelassenen oder reflektierten Strahlung angeordnet ist, keine wechselnde Komponente in der Strahlung; wenn die Probe in den Strahlweg eingesetzt ist, würde derselbe Detektor ebenfalls keine wechselnde Komponente erfassen, wenn die Matrix keinen der Analyten enthält. Nur in dem Fall, in dem etwas Analyt in der Probenmatrix vorhanden ist, erfaßt der Detektor ein zum Wellenlängenwechsel synchrones wechselndes Signal. Dieses schwache wechselnde Signal wird verstärkt und wird dann unter Verwendung eines phasenempfindlichen Detektors (oder synchronisierten Verstärkers) erfaßt.
Bei dem Verfahren und der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung wird die Konzentrationsmessung unter Verwendung eines Prüfstrahls mit wechselnder Strahlung zweier Wellenlängen erreicht, der mit dem Gewebe wechselwirkt. Eine der Wellenlängen ist abstimmbar, um der erwarteten Veränderlichkeit des Hintergrundspektrums Rechnung zu tragen. Erfaßte Signale vom Prüfstrahl nach Durchgang durch die Matrix werden mit einer gegebenen unbekannten Bezugskonzentration eines vorhandenen Analyts ausgeglichen oder auf Null gebracht, indem der Strahl mit veränderlicher Wellenlänge über einen Bereich von Frequenzen abgestimmt wird. Als nächstes wird das Fluidgleichgewicht des Gewebes im Strahl geändert, wodurch das Verhältnis der Analytkonzentration zur Bezugskonzentration geändert wird. Dann wird die wechselnde Komponente des Prüfstrahls nach der Wechselwirkung erfaßt. Die Amplitude des vom Detektor abgegebenen Wechselstrom(AC)signals stellt die Analytkonzentration oder die Differenz gegenüber einer vorgegebenen Bezugs-Analytkonzentration dar. Die Wechselwirkung von Strahlung mit Gewebe kann entweder im Reflexions- oder Durchlaßmodus auftreten.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist ein Blockdiagramm der Vorrichtung der Erfindung.
Fig. 2 ist eine Seitenansicht eines Meßkopfes zur Verwendung mit der Vorrichtung von Fig. 1 im Reflexions- Betriebsmodus.
Fig.3 ist eine Schnittansicht entlang der Linien III-III der Fig. 2.
Fig. 4 ist eine Schnittansicht entlang der Linien IV-IV der Fig. 2.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Unter Bezugnahme auf Fig. 1 wird die Erfindung nun in Verbindung damit ausführlich beschrieben.
Eine Lichtquelle 10 erzeugt einen Strahl A mit einer elektromagnetischen Energie oder Strahlung vorzugsweise im Infrarotbereich des Lichtspektrums. Vorzugsweise wird die Intensität des Strahls A durch eine mit dem Lampenglühfaden 5 verbundene Energieversorgung 12 konstant gehalten. Der Strahl A wird unter Verwendung des polarisierenden Strahlenteilers 32 in zwei Strahlen, B und C, mit gleicher Intensität geteilt. Der Strahl C wird vom Spiegel 26 reflektiert. Beide Strahlen B und C werden durch jeweilige Interferenzfilter 14 und 13 und Bündelungslinsen 16 und 15 zum optischen Strahlkombinator 17 geführt.
Die Filter 14 und 13 werden verwendet, um die bevorzugten Wellenlängen für die Strahlen B bzw. C auszuwählen. Beim vorliegenden System liegt die Wellenlänge λ&sub1; für den Strahl B mit konstanter Wellenlänge bei 1600 nm, während die Mittenwellenlänge λ&sub2; des Strahls C mit veränderlicher Wellenlänge bei 1750 nm liegt. Die Wellenlänge des Strahls C wird von der Steuerung 25 geändert, die den Filter 13 mechanisch neigt, um die Wellenlänge λ&sub2; des Strahls C zu kürzeren Wellenlängen zu bewegen.
Diese Wellenlängen sind speziell für die Bestimmung der Glucosekonzentration ausgewählt, da Glucose bei 1600 nm absorbiert und die Glucoseabsorption im Bereich von 1670-1730 nm wesentlich geringer und ziemlich konstant ist.
Um jeweils eine der Wellenlänge auszuwählen, werden die beiden Teilstrahlen B und C zu einem veränderlichen Flüssigkristallverzögerer 48 geführt. Er wird durch eine Steuerspannung Vc von der Steuerung 39 so elektrisch gesteuert, daß er zwischen zwei Zustanden wechselt: nicht rotierend und rotierend. Nach dem Verzögerer treffen die Strahlen auf einen Plattenpolarisator 49. Seine Funktion ist es, nur eine Linearpolarisierungskomponente durchzulassen. Der Rotator tut entweder nichts oder er dreht beide Teilstrahlpolarisierungen um 90 Grad. So wird entweder der eine oder der andere Teilstrahl durchgelassen, mit der Frequenz der Amplitudenmodulation der Steuer-Wechselspannung Vc wechselnd. Der Verzögerer 48 steuert auch das Intensitätsverhältnis der Halbperioden der beiden Wellenlängen, indem gemäß der Steuerspannung Vc elliptisch polarisierte Zwischenzustände erzeugt werden und dadurch eine verringerte Durchlässigkeit für den gegebenen Teilstrahl durch den Polarisator 49 bewirkt wird. In diesem Fall gibt es eine entsprechende Restdurchlässigkeit für den anderen Teilstrahl. Diese Restdurchlässigkeit hat keine Auswirkung auf den Betrieb des Systems, da nur die Wechselstromkomponente der Strahlintensität erfaßt wird.
Die beiden Strahlen B und C werden in einem Strahlkombina tor 17 kombiniert, der eine verjüngte Aluminiumröhre mit einer polierten Innenfläche umfassen kann. Es könnten auch ein Glasstab sowie eine integrierende Kugel oder Filmoptik verwendet werden. Ein Teil F des kombinierten Strahls wird von einem Bezugsdetektor 29 durch ein in die Seite des Strahlkombinators 17 gebohrtes Loch abgetastet.
Der Hauptteil des kombinierten Strahls D tritt in einen Probenbereich 18 des Körpers ein, wie eine Zwischenfingerhaut oder ein Ohrläppchen, und wird vom Körpergewebe abgeschwächt. Der resultierende Strahl E wird von einem Infrarot-Primärdetektor 19 mit photoleitfähigem Bleisulfid (PbS) erfaßt, der bei Raumtemperatur arbeitet. Es ist wichtig, daß die beiden Detektoren 19 und 29 in den Eigenschaften sehr ähnlich sind, um die Abweichung zwischen ihnen zu minimieren, die sogar vorhanden ist, wenn sie denselben Strahl erfassen. Ihre spektrale Empfindlichkeit hat ihren Höchstwert bei etwa 2,2...2,5 µm. Die PbS-Detektoren werden in Bolometerschaltungen, mit Wechselstromkopplung zu den Vorverstärkern 20 und 30, betrieben. Es könnte jeder andere Detektor, der im relevanten Wellenlängenbereich empfindlich ist, mit dem geeigneten Kopplungs- und Verstärkungsverfahren verwendet werden.
Der Vorverstärker 20 des Primärdetektors ist mit einer Konversionsschaltung 21 verbunden, die phasenempfindlich die vom Vorverstärker erzeugten analogen Signale gleichrichtet und sie in digitale Form umwandelt. Die Konversionsschaltung ist mit einem Rechnerprozessor 22 verbunden. Dem Prozessor stehen ein Speicher 23 und eine Anzeigeeinheit 28 zur Verfügung.
Der Vorverstärker des Bezugsdetektors ist mit einer phasenempfindlichen Gleichrichterschaltung 33 verbunden, die ein Signal VR erzeugt, das die Differenz zwischen den Intensitäten der Strahlen B und C angibt. Es ist auch ein D/A- Wandler 34 bereitgestellt, bei dem der Prozessor 22 den vorher aufgezeichneten analogen Spannungswert Vo der Abweichung zwischen den beiden Detektoren für die aktuelle Wellenlänge festsetzt. Die Spannungsausgaben des phasenempfindlichen Gleichrichters und des D/A-Wandlers werden einem Differenzverstärker 35 zugeführt, der ein Fehlersignal VE an die Steuerung 39 für den veränderlichen Verzögerer liefert.
In diesem Beispiel wird die Messung an der Zwischenfingerhaut durchgeführt. Zu diesem Zweck ist eine einstellbarer Spalteinrichtung 60 bereitgestellt, in die die Zwischenfingerhaut zur Messung eingeführt wird. Eine Temperatursteuereinrichtung 50 hält die Probentemperatur während der Messung gleichmäßig auf Körpertemperatur.
Eine Verschlußeinrichtung 27 ist bereitgestellt, um einen der Teilstrahlen zu Zwecken der Intensitätskalibrierung zu unterbrechen, wie unten erläutert.
Eine Glucosebestimmung besteht aus drei Schritten, die Abgleich-, Ausgleich- und Meßschritte genannt werden:
Es wird vorzugsweise vor jeder Messung ein Abgleichschritt durchgeführt. Während des Abgleichs befindet sich die Probe 18 nicht im Strahlweg. Um den Abgleich zu beginnen, wird der Filter 13 von der Steuereinrichtung 25 zu einem Extrem seines Wellenlängenbereichs geneigt. Falls es eine Wechselstromsignalausgabe vom Primärdetektor gibt, wird die Ausgabe des D/A-Wandlers 34 vom Prozessor 22 geändert, was wiederum bewirkt, daß die Steuerung 39 eine Steuerspannung Vc erzeugt, die das Intensitätsverhältnis zwischen den beiden wechselnden Strahlen C und B variiert, bis eine Signalausgabe des Primärdetektors von Null erhalten wird. Der Abstimmbereich der Wellenlänge wird nun vom sich neigenden Filter 13 von Ende zu Ende abgetastet. Bei geeigneten Intervallen wird der Wert Vo der Abweichung, der beim D/A Wandler 34 erforderlich ist, um die Ausgabe des Primärdetektors 19 auf Null zu bringen, im Speicher aufgezeichnet. Dies beendet den Abgleichschritt.
Um den Ausgleichschritt auszuführen, wird der Probenbereich 18 oder die Zwischenfingerhaut zwischen den Strahl D und den Detektor 19 in die einstellbare Spalteinrichtung 60 eingeführt. Die Einrichtung 60 drückt die Haut sanft zusammen, wobei die Dicke des Gewebes im optischen Weg verringert wird. Um ein Verletzen des Objekts zu vermeiden, gibt es einen voreingestellten maximalen Druck, bei dem das Zusammendrücken aufhört, auch wenn die Zieldicke nicht erreicht wurde. Der Abstimmbereich der Wellenlänge wird wieder abgetastet, bis das wechselnde Signal im Primärdetektor 19 verschwindet. Während er die Wellenlänge ändert aktualisiert der Prozessor ständig während dieses Vorgangs auch die Spannung der Abweichung im D/A-Wandler 34, um den Zustand zu reproduzieren, der im Abgleichschritt eine Signalausgabe des Primärdetektors von Null ergab. Wenn die Ausgleichswellenlänge gefunden ist, wird das Abtasten beendet, aber der Bezugsdetektor 29 setzt die Steuerung des Intensitätsverhältnisses fort und tut dies während des gesamten Meßschritts.
Während die Wellenlänge geändert wird, ändert sich die Empfindlichkeit des Systems für Glucose ebenfalls etwas. Dies wird durch Lesen des richtigen Empfindlichkeitskoeffizien ten aus einer Tabelle im Speicher kompensiert. Die Koeffizienten werden durch vorherige Kalibrierung bei jeder Wellenlänge erhalten (wie unten beschrieben).
Auf der Basis der bekannten Eigenschaften des Instruments ist ungefähr bekannt, wie groß die Signalamplitude einer einzelnen Wellenlänge bei einer gegebenen Probendicke ist. Diese Information wird benötigt, um eine quantitativ richtige Glucosekonzentrationablesung zu erhalten, da sich die Amplitude des wechselnden Signals offensichtlich mit der genannten Amplitude maßstäblich ändert. Um die Genauigkeit des Ergebnisses zu verbessern, wird die olosed-Loop-Regelung unwirksam gemacht, indem der Schalter 55 geerdet wird, so daß sich die Ausgabe der Steuerung 39 nicht ändert. Ein Teilstrahl C wird mit der Verschlußeinrichtung 24 blockiert, und die Amplitude des durchgelassenen Strahls B mit einer einzelnen Wellenlänge wird gemessen und verwendet, um das Ergebnis des wechselnden Signals durch Teilung zu normieren.
Um den Meßschritt auszuführen, löst die einstellbare Spalteinrichtung 60 unter Steuerung durch den Prozessor nun das Zusammendrücken oder die Zwinge 60 an der Zwischenfingerhaut 18, wobei die Dicke des Gewebes im optischen Weg um einen vorbestimmten Betrag erhöht wird. Das im Strahlweg zugefügte Material ist im wesentlichen Blut. Die optimale Dickenerhöhung hängt von den verwendeten Wellenlängen ab. Sie ist vorzugsweise gleich einer Dämpfungslänge im zugefügten Gewebe. Eine Dämpfungslänge ist die Länge, in der die Leistung des Prüfstrahls D auf das 0,368-fache ihres ursprünglichen Wertes abgeschwächt wird. Blut hat ein differentielles Absorptionsmaß, das von dem des Hintergrundgewebes verschieden ist, somit weicht das Signal beim Primärdetektor 19 von Null ab, wenn die Gewebedicke erhöht wird. Das resultierende Ausgangssignal des Primäredetektors ist proportional zum differentiellen Absorptionsmaß und somit zur Glucosekonzentration. Das Ergebnis wird in der Anzeigeeinheit 28 angezeigt.
Um die Stabilität der Ablesungen zu verbessern, kann die Dickenänderung mit einer Frequenz in der Größenordnung von 1 bis 10 Hz zyklisch vorgenommen werden, nachdem zuerst das Ausgleichen mit gleichbleibend zusammengedrücktem Gewebe ausgeführt wurde. Dann räpresentiert die Amplitude des gleichgerichteten Signals vom Primärdetektor die Analytkonzentration und die eventuelle Abweichung des gleichgerichteten Signals im zusammengdrückten Zustand hat weniger Auswirkung auf das Ergebnis.
Wenn während des Ausgleichvorgangs aufgrund dessen, daß die Ausgleichwellenlänge außerhalb des Abstimmbereichs für die Wellenlänge liegt, der richtige Ausgleich nicht gefunden wird, zeigt der Prozessor eine Nachricht an, die aussagt, daß die Probe außerhalb des Bereiches liegt.
Fig. 2A stellt einen Meßkopf dar, der für den Betrieb im Reflexionsmodus nützlich ist. Der Kopf 100 umfaßt ein Bünde 101 aus gemischten optischen Fasern, das für den Ausgleichschritt gegen die Stirn 102 des Objekts gedrückt und dann nachgelassen wird, während der Kontakt mit der Haut aufrechterhalten wird, um die Glucoseablesung zu nehmen. Der kombinierte Strahl D, der aus dem Strahlkombinator 17 austritt, wird in den übertragenen Schenkel 103 des Faserbündels eingeführt. Die Gabelung 104 lenkt einen Teil der Energie des Infrarotstrahls zum Bezugsdetektor 29 um. Zum Abgleich wird das Meßende des Bündels 105 gegen einen spektral im wesentlichen neutralen Abgleichreflektor (nicht gezeigt) gedrückt, der einen Teil der Strahlung in die aufnehmende Gabelung 107 und weiter zum Primärdetektor 19 streut. Die Fasern in beiden gemeinsamen Enden des Bündels sind gemischt angeordnet, wie in den Schnittansichten der Fig. 3 und 4 gezeigt, in denen einige der Fasern F den Lichtstrahl von 17 an den Detektor 29 koppeln (in dunklem Querschnitt gezeigt) und andere den Lichtstrahl von 17 an das Probengewebe auf der Stirn 102 des Objekts oder Patienten koppeln. Es gibt keine Glasabdeckung oder Fenster im Meßende des Bündels; daher wird eine direkte Reflexion von der Hautoberfläche ausgeschlossen, weil jeder Weg, der von den übertragenden Fasern zu den aufnehmenden Fasern führt, durch das Gewebe hindurchgeht. Eine direkte Reflexion ist unerwünscht, weil die direkt reflektierte Strahlung viel stärker ist, als die im Inneren des Gewebes gestreute Strahlung und das von dem subkutanen Gewebe erhaltene schwache Signal maskieren würde. Zum Ausgleichen wird das Meßende gegen die Stirn 102 gedrückt und die richtige Bezugswellenlänge gefunden. Um das Fluidverhältnis in der Stimhaut zu ändern, wird das Meßende etwas losgelassen und dann die Glucoseablesung genommen.
Bei dem Verfahren dieser Erfindung wird die richtige Bezugswellenlänge, d.h. die, die einen Extinktionskoeffizienten gleich dem der primären Wellenlänge aufweist, gefunden, indem das Wechselstromsignal auf Null gebracht wird, wobei der Gewebehintergrund enthalten ist. Die Glucosemessung wird durch Modifizieren des Verhältnisses extrazelluläres/intrazelluläres Fluid im Gewebe und anschließendes Aufnehmen der Ungleichgewichtsablesung erreicht. Wenn die Änderung des Fluidverhältnisses durch Ändern der Gewebedicke zwischen Teilen des Meßkopfes bewirkt wurde, kann die Gewebedicke entweder positiv oder negativ sein. Eine positive Änderung oder eine Dickenerhöhung ist bevorzugt, weil in diesem Fall der Ausgleich unter Bedingungen eines größeren Verhältnisses Signal zu Rauschen vorgenommen werden kann, da mehr übertragene Leistung verfügbar ist, wenn die Dicke geringer ist. Die Dickenänderung kann einmal oder viele Male zyklisch erfolgen, um das Verhältnis Signal zu Rauschen durch Mitteln zu verbessern.
Wenn der Ausgleich vorgenommen wird, wenn die Gewebeprobe sich bereits im Strahl befindet, dann werden durch die Hautoberfläche und das Gewebe im Strahlweg verursachte Fehler, einschließlich Fehler, die durch eine unbekannte Gewebetemperatur verursacht werden, aufgehoben. Es ist kein Vorwissen über die Ausgleichwellenlänge nötig, solange sie im Abstimmbereich liegt. Ein Bezugsdetektor ist bereitgestellt, um durch Variationen im Strahlintensitätsverhältnis verursachte Fehler aufzuheben, die hauptsächlich von Änderungen in der Spektralausgabe der Lampe während der Messung verursacht werden. Der in Übereinstimmung mit dieser Erfindung vorgenommene Ausgleich hebt auch die Fehler auf, die von der Tatsache verursacht werden, daß zu verschiedenen Zeitpunkten durchgeführte Messungen, obwohl sie an genau derselben Meßstelle vorgenommen werden sollen, in der Praxis an leicht verschiedenen Stellen durchgeführt werden. Das Verfahren gemäß dieser Erfindung ist nur für die variable Komponente des Gewebes empfindlich, während sein Fluidverhältnis geändert wird. Die unvermeidlichen Unterschiede zwischen den spektralen Empfindlichkeiten des Hauptdetektors und des Bezugsdetektors sowie die Nicht-Neutralität der Strahlabtastung für den Bezugsdetektor werden ausgeglichen, indem eine spezielle Abgleichmethode verfolgt wird.
Wiein Harjunmaa oben erläutert wurde, hat das bei einer ausgeglichenen differentiellen Messung erhaltene Signal, wenn es als Funktion der Weglänge in der Probe genommen wird, einen Maximalwert bei einer bestimmten Weglänge, die sich als Inverse des Extinktionskoeffizienten der Probenmatrix oder eine Dämpfungslänge herausstellt. Der Extinktionskoeffizient ist die Summe der Absorptions- und Streukoeffizienten. Bei Wellenlängen über 2000 nm absorbiert Wasser so stark, daß die optimale Dicke viel geringer als 1 mm ist, eine Dicke, die schwer durch Zusammendrücken eines Teils des menschlichen Körpers zu erreichen ist, ohne Schmerz zu verursachen. Das hier offenbarte Verfahren der inkrementellen differentiellen Gegentaktmodulation macht es möglich, ein maximales Signal dadurch zu erhalten, daß man das Dickeninkrement gleich der optimalen Weglänge sein läßt, während gleichzeitig eine Gesamtprobendicke verwendet wird, die für das Objekt angenehmer ist. Da der Absorptionskoeffizient für verschiedene Prüfungen, die bei verschiedenen Wellenlängen ausgeführt werden müssen, unterschiedlich sein kann, ist es auch leicht, das Dickeninkrement entsprechend zu variieren.
Es ist anzumerken, daß eine Streuung durch das Gewebe bei diesen Wellenlängen in der Größe mit der Absorption als ein Extinktionsmechanismus vergleichbar ist und bewirkt, daß der resultierende Extinktionskoeffizient viel größer als die der Absorptionskoeffizient von Wasser allein ist.
Die in dem Körper vorhandenen, störenden Substanzen können sogar nach sorgfältiger Wellenlängenauswahl aufgrund ihres differentiellen Absorptionsmaßes ein Restsignal erzeugen.
Deshalb ist ein persönlicher Kalibrierungsschritt erforderlich, bevor dieses System zur absoluten Glucosebestimmung verwendet wird. Die Kalibrierung wird ausgeführt, indem eine Blutprobe des Objekts genommen, ihr Glucosegehalt bestimmt und gleichzeitig eine Messung gemäß diesem Verfahren ausgeführt wird. Das erhaltene Signal wird aufgezeichnet, um der aktuellen Anfangsglucosekonzentration zu entsprechen. Die variierenden Konzenrationen können dann später unter Verwendung der bekannten Empfindlichkeit dieses Systems gegenüber Glucose, die durch Messen der Glucose-Kali brierungsproben erhalten wurde, hergeleitet werden.
Wenn es für notwendig erachtet wird, die Spezifität des Verfahrens zu verbessern, kann mehr als ein Wellenlängenpaar verwendet werden. Wenn beispielsweise zwei Wellenlängenpaare verwendet werden, kann die Messung in einem sequentiellen Modus erfolgen, bei dem eine vollständige Messung gemäß dieser Offenbarung zunächst unter Verwendung eines Wellenlängenpaares durchgeführt wird, und dann die Wellenlängen geändert werden, und eine weitere Messung mit diesen Wellenlängen durchgeführt wird. Es ist auch möglich, obwohl es zu einer komplizierteren Vorrichtung führen kann, mehr als zwei Wellenlängen in einen Meßstrahl zu multiplexen und dann die zu jedem Wellenlängenpaar gehörige Information aus dem gemultiplexten Signal herzuleiten. Wenn mehr als ein Wellenlängenpaar verwendet wird, kann auch wenigstens eine der Wellenlänge mehr als einem Paar gemeinsam sein.
Es ist bekannt, daß während extrazelluläres Fluid, das interstitielles Fluid und Blut beinhaltet, eine gewisse Glucosekonzentration aufweist, intrazelluläres Fluid sehr wenig Glucose enthält, da die letztere in den Zellen verbraucht wird. Das Ändern des Verhältnisses von extrazellulärem zu intrazellulärem Fluid bietet folglich ein Mittel, das Gewebe zu modulieren, oder durch künstliche Mittel, wie das Zusammendrücken des Gewebes entweder zwischen den Sende- und Empfangsteilen des Meßkopfes (im Durchlaßmodus) oder zwischen einem kombinierten Sender/Empfänger und einem geeigneten Knochen im Körper, wie der Stirn.

Claims

1. Nicht-invasives Verfahren zur Messung der Konzentration von vorbestimmten Analyten im Gewebe (18) lebender Körper, das die Schritte umfaßt:

a) Erzeugen eines kombinierten Strahls (D) von elektromagnetischer Strahlung, die aus zwei alternierenden und sich wiederholenden Perioden von Strahlung (B, C) mit verschiedenen Wellenlängen besteht, wobei die beiden Wellenlängen verschiedene Absorptionskoeffizienten für den gesuchten Analyten aufweisen, wobei wenigstens eine der Wellenlängen (C) abstimmbar ist;

b) Erfassen des kombinierten Strahls (D) mit einem Primärdetektor (19) zum Erzeugen eines primären elektrischen Signals proportional zur Intensität des kombinierten Strahls (D);

c) Erfassen des kombinierten Strahls (D) mit einem Bezugsdetektor (29) zum Erzeugen eines Bezugssignals proportional zur Intensität des kombinierten Strahls (D) und worin die von den Strahlungen mit zwei Perioden in beiden Detektoren (19, 29) erzeugte elektrische Antwort in ihrer Größe im wesentlichen gleich ist, wodurch eine Wechselkomponente von im wesentlichen Null im primären elektrischen Signal und dem Bezugssignal erzeugt wird;

d) Richten des kombinierten Strahls (D) auf das Gewebe (18), so daß vom Gewebe (18) durchgelassene oder reflektierte Strahlung den Primärdetektor (19) erreicht,

e) Steuern des Intensitätsverhältnisses zwischen den Perioden unter Verwendung des Bezugssignals und Abstimmen der Wellenlänge (C) einer der Perioden, um eine Wechselkomponente von im wesentlichen Null im primären Signal zu erhalten;

f) Ändern des Verhältnisses des Gehalts an extrazellulärem Fluid zum Gehalt an intrazellulärem Fluid im Gewebe (18); und

g) Messen der Konzentration des Analyten im Gewebe (18) auf der Basis der Änderung im primären elektrischen Signal als Folge der Änderung des Fluidverhältnisses.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem der kombinierte Strahl (D) durch das Gewebe (18) hindurchgeht, bevor er vom Primärdetektor (19) erfaßt wird; und worin gegebenenfalls der Schritt des Änderns des Fluidverhältnisses das Ändern der Dicke des Gewebes (18) umfaßt, zum Beispiel worin entweder die Änderung der Dicke des Gewebes (18) im wesentlichen gleich dem Inversen des Extinktionskoeffizienten des Gewebes (18) bei den beiden Wellenlängen ist oder worin die Änderung der Dicke des Gewebes (18) zyklisch wiederholt wird und die Änderung des primären elektrischen Signals über den Zyklus als Maß für die Konzentration des Analyten im Blut verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin entweder:

(a) der Schritt des Änderns des Fluidverhältnisses das Anwenden von Druck auf die Oberfläche des Gewebes (18) beinhaltet; oder

(b) die Änderung des Fluidverhältnisses durch natürliches Pulsieren aufgrund des Herzschlags bewirkt wird und der Schritt des Messens der Konzentration zu solchem Pulsieren synchronisiert wird; oder

(c) der Analyt ein homologes Körpermaterial ist, und die Wellenlängen im Bereich von 1 bis 2,5 µm liegen.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zum Messen der Glucosekonzentration in menschlichem oder tierischem Körpergewebe (18) und wobei eine der Wellenlängen aus dem Intervall von 2125-2185 nm und eine weitere Wellenlänge aus dem Intervall von 2240-2300 nm ausgewählt ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1 und entweder:

(a) worin der Analyt Glucose ist und eine der Wellenlängen aus dem Intervall von 1500-1650 nm ausgewählt ist und eine weitere der Wellenlängen aus dem Intervall von 1650-1800 nm ist; oder

(b) worin der Schritt des Messens der Konzentration unter Verwendung eines oder mehrerer zusätzlicher Wellenlängenpaare wiederholt wird und das ge wünschte Ergebnis aus den Signaiwerten bei jedem Wellenlängenpaar unter Anwendung einer mathematischen Umformung erhalten wird; oder

(c) das ferner vor dem Schritt des Richtens des kombinierten Strahls (D) das Abgleichen des Primärdetektors (19) und des Bezugsdetektors (29) durch Steuern des Intensitätsverhältnisses der Perioden der verschiedenen Wellenlängen (B, C), um kontinuierlich ein minimales Wechselsignal vom Primärdetektor (19) zu erzeugen, Abstimmen der abstimmbaren Wellenlänge (C) über den Abstimmbereich und gleichzeitiges Aufzeichnen eines Steuersignals, das erforderlich ist, um die Bedingung des minimalen Wechselsignals herzustellen in einem Speicher als Funktion der abgestimmten Wellenlänge (C); oder

(d) das ferner, während das Gewebe (18) im kombinierten Strahl (D) ist, ein Kalibrieren der Antwort des Systems durch Ausblenden einer von einem Paar von Wellenlängeperioden und Messen der sich ergebenden Signalamplitude der Wellenlänge des durchgelassenen Wechselsignals und Verwenden des Ergebnisses zur Normierung der Antwort des Systems umfaßt.

6. Vorrichtung zur nicht-invasiven Messung der Konzentration in vivo eines vorbestimmten Analyts in Körpergewebe (18):

a) eine Strahlungseinrichtung (10) zum Erzeugen eines Prüfstrahls (D) aus elektromagnetischer Strahlung, der zwei alternierende Wellenlängenanteile (B, C) enthält, wo wenigstens eine der Wellenlänge (C) abstimmbar ist und die Intensität der Strahlung während wenigstens eines Wellenlängenabschnitts steuerbar ist;

b) eine optische Einrichtung (17) zum Übertragen des Prüfstrahls zum Gewebe;

c) eine Bezugsdetektoreinrichtung (29) zum Erfassen eines repräsentativen Anteils (F) des Prüfstrahls vor der Wechselwirkung mit dem Gewebe (18) und zum Erzeugen eines Bezugssignals proportional zur Intensität des Prüfstrahls (D);

d) eine Primärdetektoreinrichtung (19) zum Erfassen wenigstens eines Anteils der Strahlung des Prüfstrahls (E) nach der Wechselwirkung mit dem Gewebe (18) und zum Erzeugen eines primären Signals proportional zur Intensität des beeinflußten Prüfstrahls (E);

e) eine elektrische Einrichtung (34) zum Erzeugen eines Ausgleichssignals in Antwort auf das primäre Signal;

f) eine elektrische Einrichtung (34) zum Erzeugen eines Steuersignals aus dem Bezugssignal und dem Ausgleichssignal;

g) eine Steuereinrichtung (39) zum Steuern des Intensitätsverhältnisses der alternierenden Anteile (B, C) des Prüfstrahls entsprechend dem Steuersignal;

h) eine Änderungseinrichtung (60) zum Ändern des Verhältnisses des Gehalts an extrazellulärem Fluid zum Gehalt an intrazellulärem Fluid im Gewebe (18); und

i) eine Recheneinrichtung (22) zum Umwandeln der Änderung im primären Signal als Folge der Änderung des Fluidverhältnisses in Konzentrationswerte des (der) gesuchten Analyts (Analyten).

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, worin die optische Einrichtung (17) eine Einrichtung (107) zum Sammeln des Prüfstrahls (E) nach der Wechselwirkung mit dem Gewebe (18) beinhaltet, um am Primärdetektor (19) ein Bild des Bereichs zu bilden, wo der Prüfstrahl (E) das Gewebe (18) verläßt.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, worin die optische Einrichtung (17) einen Lichtwellenleiter umfaßt.

9. Vorrichtung nach Anspruch 7, worin der Lichtwellenleiter an einem proximalen Ende mit einer ersten Vielzahl von Fasern (104) zum Verbinden des Strahls mit dem Bezugsdetektor (29) und einer zweiten Vielzahl von Fasern (103) zum Verbinden des Strahls zum Gewebe (18) zur Wechselwirkung gegabelt ist und an einem distalen Ende mit einer dritten Vielzahl von Fasern (107) zum Verbinden des beeinflußten Strahls mit dem Primärdetektor (19) gegabelt ist.

10. Nicht-invasive Vorrichtung zum Messen der Konzentration vorbestimmter Analyten in lebendem Körpergewebe (18), welche umfaßt:

a) eine Übertragungseinrichtung zum Erzeugen eines kombinierten Strahls (D) aus elektromagnetischer Strahlung, die aus zwei alternierenden und sich wiederholenden Perioden von Strahlung (B, C) mit verschiedenen Wellenlängen besteht, wobei die beiden Wellenlängen verschiedene Absorptionskoeffizienten für den gesuchten Analyten aufweisen, wobei wenigstens eine der Wellenlänge abstimmbar (C) ist;

b) einen Primärdetektor (19) zum Erfassen des kombinierten Strahls vor (D) und nach (E) in Wechselwirkung mit dem Gewebe (18) und zum Erzeugen eines primären elektrischen Signals proportional zur Intensität des kombinierten Strahls vor (D) und nach (E) der Wechselwirkung;

c) einen Bezugsdetektor (29) zum Erfassen des kombinierten Strahls (D) und zum Erzeugen eines Bezugssignals proportional zur Intensität des kombinierten Strahls (D) und worin das primäre elektrische Signal und das Bezugssignal in ihrer Größe im wesentlichen gleich sind, wodurch eine Wechselkomponente von im wesentlichen Null im primären Signal und dem Bezugssignal erzeugt wird;

d) eine Verbindungseinrichtung zum Richten des kombinierten Strahls (D) auf das Gewebe (18), so daß vom Gewebe (18) durchgelassene oder reflektierte Strahlung mit dem Primärdetektor (19) verbunden wird;

e) Steuermittel (25, 39) zum Steuern des Intensitätsverhältnisses zwischen den Strahlungsperioden in Reaktion auf das Bezugssignal und zum Abstimmen der Wellenlänge einer der Strahlungsperioden (C), um eine Wechselkomponente von im wesentlichen Null im primären Signal zu erhalten;

f) eine Änderungseinrichtung (60) zum Ändern des Verhältnisses des Gehalts an extrazellulärern Fluid zum Gehalt an intrazellulärem Fluid im Gewebe (18); und

g) eine Anzeigeeinrichtung (28), die auf die vom Primärdetektor (19) als Folge der Änderung des Fluidverhältnisses erzeugte Änderung im primären Signal reagiert, um die Konzentration des Analyts im Gewebe (18) zu messen; und gegebenenfalls entweder:

(A) der kombinierte Strahl (D, E) durch das Gewebe

(18) hindurchgeht, bevor er vom Primärdetektor

(19) erfaßt wird; oder

(B) eine Vorrichtung, worin die Änderungseinrichtung (60) eine Einrichtung zum Ändern der Dicke des Gewebes (18) umfaßt.