DE69110234T2 - Verwendung von Vitamin D Verbindungen zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung und Anwendung dieser zur Verbesserung der Hautbeschaffenheit. - Google Patents
Verwendung von Vitamin D Verbindungen zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung und Anwendung dieser zur Verbesserung der Hautbeschaffenheit.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische Zusammensetzungen, und insbesondere kosmetische Zusammensetzungen, die Vitamin D-Verbindungen enthalten.
- Hautprobleme reichen von schweren Hauterkrankungen, wie z.B. Dermatitis, Ekzem, Psoriasis, Sonnenkeratose und dergleichen, und weniger schweren Hautstörungen, wie z.B. Falten, unzureichende Hauthydration, d.h. trockene Haut, nicht ausreichend straffe Haut, d.h. Schlaffheit der Haut, unzureichende Talgsekretion, und dergleichen. Die erstgenannten Hauterkrankungen wurden typischerweise mit Zusammensetzungen behandelt, die als dermatologisch bezeichnet sind, während die letztgenannten Hautstörungen typischerweise mit Zusammensetzungen behandelt wurden, die als "kosmetisch" bezeichnet sind, weil es die primäre Funktion solcher Zusammensetzungen ist, die Haut zu konservieren, zu pflegen und zu schützen.
- Bisher basierte die Behandlung verschiedener Hauterkrankungen und Hautstörungen größtenteils auf nicht-spezifischen Mitteln. Dermatitis wurde z.B. im allgemeinen mit Corticosteroiden behandelt. Solche Verbindungen können bei einigen Patienten eine symptomatische Besserung hervorrufen. Es ist jedoch bekannt, daß Steroide zahlreiche lokale und systemische Nebeneffekte hervorrufen, und ihre Langzeitverwendung wird nicht empfohlen.
- Das US-Patent 4728643 (Holick et al.) beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von Psoriasis durch Verabreichung einer Vitamin D-Verbindung an einen Patienten, die kultivierte Tumorzellen differenzieren kann. Beispiele solcher Verbindungen sind die Vitamine D&sub2; oder D&sub3;, oder Derivate der Vitamine D&sub2; oder D&sub3;.
- Das US-Patent 4610978 (Dikstein et al.) und das US-Reissue- Patent Nr. 33107 beschreiben kosmetische und dermatologische Zusammensetzungen, die 1α-Hydroxycholecalciferol oder 1α,25- Dihydroxycholecalciferol enthalten. Diese Zusammensetzungen werden zur Verwendung zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen und Hautstörungen, wie z.B. Dermatitis, Psoriasis&sub1; Ekzem, Sonnenkeratose, Falten, trockene Haut und Schlaffheit der Haut beschrieben.
- Die Japanische veröffentlichte Patentanmeldung 62/169711 mit dem Titel "A Skin Cosmetic Material" beschreibt eine kosmetische Zusammensetzung zur Behandlung der Haut, die Vitamin D&sub3; oder Vitamin D&sub3;-Derivate enthält. Die beschriebenen Vitamin D&sub3;-Derivate umfassen 25-Hydroxycholecalciferol, 1α- Hydroxycholecalciferol, 5,6-trans-25-Hydroxycholecalciferol, 1α,25-Dihydroxycholecalciferol und Diiiydrotachysterol.
- Das US-Patent 4800198 (DeLuca et al.) beschreibt die Struktur von Secosterol-Verbindungen, die in den vorliegenden Zusammensetzungen von Interesse sind. Das Patent ist aber auf ein Verfahren zur Induzierung der Differenzierung maligner Zellen unter Verwendung von Secosterol-Verbindungen gerichtet, und insbesondere auf die Behandlung leukemoider Erkrankungen mit solchen Verbindungen. In dem Patent wird eine kosmetische Verwendung der darin beschriebenen Secosterol-Verbindungen weder gelehrt noch vorgeschlagen.
- Es werden Zusammensetzungen beschrieben, die eine oder mehrere Vitamin D-Verbindungen ausgewählt aus 1α-Hydroxyvitamin D- Hamologen, 19-Nor-Vitamin D-Verbindungen und Secosterol- Verbindungen, wie sie nachfolgend definiert werden, zusammen mit einem geeigneten Träger enthalten, die zur Behandlung verschiedener kosmetischer Hautstörungen geeignet sind.
- Ebenfalls werden verschiedene Formulierungen für die Zusammensetzungen angegeben. Solche Formulierungen können Cremes, Lotionen, Salben und dergleichen umfassen. Die Zusammensetzungen und/oder Formulierungen können, wenn erwünscht, auch zusätzliche aktive Bestandteile umfassen.
- Die hier beschriebenen Verbindungen ermöglichen hochwirksame Behandlungen von Hautstörungen, wie z.B. Falten, mangelnder Hauthydration, d.h. trockener Haut, nicht ausreichend straffe Haut, d.h. schlaffe Haut, und unzureichender Talksekretion, ohne unerwünschte systemische oder lokale Nebeneffekt auszubilden.
- Die Figur 1 ist eine Mikrophotographie bei 200-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer Kontrollmaus, die topisch mit einem Propylenglykol-Vehiculum behandelt wurde;
- die Figur 2 ist eine Mikrophotographie bei 200-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer zweiten Kontrollmaus, die intraperitoneal mit einem Propylenglykol-Kontrollvehiculum behandelt wurde;
- die Figur 3 ist eine Mikrophotographie bei 200-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer Versuchsmaus, die topisch mit Δ²², 24, 24, 24-Trihomo-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3; behandelt wurde;
- die Figur 4 ist eine Mikrophotographie bei 200-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer zweiten Versuchsmaus, die topisch mit Δ²², 24, 24, 24-Trihomo-1α,25-dihydroxyvitamin D&sub3; behandelt wurde;
- die Figur 5 ist eine Mikrophotographie bei 200-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer Versuchsmaus, die intraperitoneal mit Δ²², 24, 24, 24-Trihomo-1α,25- dihydroxyvitamin D&sub3; behandelt wurde;
- die Figur 6 ist eine Mikrophotographie bei 200-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer zweiten Versuchsmaus, die intraperitoneal mit Δ²², 24, 24, 24-Trihomo-1α,25- dihydroxyvitamin D&sub3; behandelt wurde;
- die Figur 7 ist eine Mikrophotographie bei 200-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer Versuchsmaus, die topisch mit 1α-Hydroxy-bis-homo-Pregnacalciferol behandelt wurde;
- die Figur 8 ist eine Mikrophotographie bei 200-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer zweiten Versuchsmaus, die topisch mit 1α-Hydroxy-bis-homo-pregnacalciferol behandelt wurde;
- die Figur 9 ist eine Mikrophotographie bei 200-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer Versuchsmaus, die intraperitoneal mit 1α-Hydroxy-bis-homo-pregnacalciferol behandelt wurde;
- die Figur 10 ist eine Mikrophotographie bei 200-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer zweiten Versuchsmaus, die intraperitoneal mit 1α-Hydroxy-bis-homo-pregnacalciferol behandelt wurde;
- die Figur 11 ist eine Mikrophotographie bei 2000-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer Versuchsmaus, die topisch mit 1α,25-Dihydroxy-19-nor-Vitamin D&sub3; behandelt wurde;
- die Figur 12 ist eine Mikrophotographie bei 1000-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer zweiten Versuchsmaus, die topisch mit 1α,25-Dihydroxy-19-nor-Vitamin D&sub3; behandelt wurde;
- die Figur 13 ist eine Mikrophotographie bei 2000-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer Versuchsmaus, die intraperitoneal mit 1α,25-Dihydroxy-19-nor-Vitamin D&sub3; behandelt wurde; und
- die Figur 14 ist eine Mikrophotographie bei 1000-facher Vergrößerung eines Hautabdruckes einer zweiten Versuchsmaus, die intraperitoneal mit 1α,25-Dihydroxy-19-nor-Vitamin D&sub3; behandelt wurde.
- Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß mit einer Vitamin D- Verbindung, die ausgewählt ist aus 1α-Hydroxyvitamin D- Homologen, 19-nor-Vitamin D-Verbindungen und Secosterol- Verbindungen, wie nachfolgend definiert, eine wirksame Behandlung verschiedener Hautstörungen erzielt werden kann.
- Die für erfindungsgemäße Zusammensetzungen brauchbaren 1a- Hydroxyvitamin D-Homologen sind strukturell dadurch charakterisiert, daß sie Seitenketten-ungesättigte und Seitenketten-gesättigte Homologe von Vitamin D sind, und vorzugsweise von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;, worin die Seitenkette durch Einfügung einer oder mehrerer Methylengruppen in die Kette an der Position des Kohlenstoffatoms 24 verlängert ist. Sie können deshalb durch die folgende allgemeine Struktur der Formel I dargestellt werden:
- worin R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff bedeuten oder R&sub4; und R&sub5; zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bedeuten, Z Wasserstoff, Hydroxy oder geschütztes Hydroxy bedeutet, R&sub3; Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder eine Alkylgruppe bedeutet, X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeuten, R&sub1; die Gruppe -(CH&sub2;)q-H bedeutet und R&sub2; die Gruppe -(CH&sub2;)p-H bedeutet, und worin n, q und p unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 bis 5 sind, mit der Maßnahme, daß mindestens eine der Bedeutungen n, q und p größer als 1 ist, und R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen auch die Gruppe - (CH&sub2;)m- bedeuten, worin in eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet.
- Die US-A-4853378 beschreibt 26,26,26,27,27,27-Hexafluor-Vitamin D&sub3;-Derivate, die an den Kohlenstoffen 23 und/oder 24 ein Fluoratom besitzen, und von denen angegeben wird, daß sie zur Behandlung von Psoriasis brauchbar sind. Die WO 89/10351 beschreibt Vitamin D&sub3;-Verbindungen zur Behandlung von Psoriasis.
- Die 19-nor-Vitamin D-Verbindungen, auf die hier bezuggenommen wird, stellen eine Klasse von 1α-hydroxylierten Vitamin D- Verbindungen dar, in denen die Ring A-exocyclische Methylengruppe (Kohlenstoffatom 19), die typisch für alle Vitamin D-Systeme ist, entfernt und durch 2 Wasserstoffatome ersetzt wurde. Strukturell werden diese neuen Analogen durch die nachfolgend angegebene allgemeine Formel II charakterisiert:
- worin X¹ und Y¹ jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Acyl, Alkylsilyl und Alkoxyalkyl, und worin U Wasserstoff, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Fluoralkylgruppe bedeutet, oder die folgende Seitenkette:
- worin Z¹ Wasserstoff, Hydroxy oder O-Acyl bedeutet, R&sub6; und R&sub7; jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl, oder zusammen die Gruppe -(CH&sub2;)m darstellen, worin in eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R&sub8; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Fluor, O-Acyl, Alkyl, Hydroxyalkyl und Fluoralkyl, R&sub9; ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Alkyl, Hydroxyalkyl, Fluoralkyl, oder R&sub8; und R&sub9; zusammengenommen doppelgebundenen Sauerstoff oder doppelgebundenen Kohlenstoff bedeuten, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, O-Acyl, Fluor und Alkyl, oder R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden, und worin n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, und worin der Kohlenstoff an einer der Stellungen 20, 22 oder 23 in der Seitenkette durch ein O, S oder N-atom ersetzt sein kann.
- Spezifische wichtige Beispiele von Seitenketten für die 19-nor- Verbindungen sind die durch die nachfolgenden Formel (a), (b), (c), (d) und (e) dargestellten Strukturen, d.h. die Seitenkette, wie sie im 25-Hydroxyvitamin D&sub3; (a); Vitamin D&sub3; (b); 25-Hydroxyvitamin D&sub2; (c); Vitamin D&sub2; (d); und dem C-24- Epimeren vom 25-Hydroxyvitamin D&sub2; (e) vorhanden ist.
- Die EP-A-0387077, die einen Stand der Technik nach Artikel 54 (3) EPÜ darstellt, beschreibt solche 19-nor-Verbindungen zur Verwendung zur Behandlung von Psoriasis und anderen Hautleiden durch Vermehrung undifferenzierter Hautzellen.
- Rein strukturmäßig besitzt die Klasse der Secosterol- Verbindungen, auf die hier bezuggenommen wird, Ähnlichkeiten mit einigen der bekannten Vitamin D-Verbindungen. Zum Unterschied zu den bekannten Vitamin D-Verbindungen zeigen die erfindungsgemäß verwendeten Secosterole in vivo jedoch nicht die klassischen Vitamin D-Aktivitäten, d.h. Stimulierung des intestinalen Calciumtransports, oder die Mobilisierung von Knochen-Calcium, und können deshalb vom funktionellen Standpunkt aus nicht als Vitamin D-Derivate klassifiziert werden. Im Hinblick auf den Stand der Technik muß deshalb die Tatsache, daß diese Secosterole zur Behandlung von Hautstörungen äußerst wirksam sind, um so mehr als überraschend und unerwartet gelten. Dadurch wird ein wirksames Verfahren zur Behandlung von Hautleiden bereitgestellt, weil die vorstehend beschriebenen Secosterole an Patienten in Dosen verabreicht werden können, die zur Behandlung des Hautleiden ausreichen, ohne gleichzeitig unphysiologisch hohe und gesundheitsschädliche Blutcalciumwerte hervorzurugen.
- Die Gruppe der Secosterole, die dieses einzigartige und deshalb unerwartete Aktivitätsmuster zeigen, wird durch die nachfolgend angegebene allgemeine Struktur III charakterisiert:
- worin R&sub1;&sub2; Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl ist, und worin jede der Reste X² und Y² unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Acylgruppe, oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeuten.
- Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Hydroxy-Schutzgruppe" bezieht sich auf irgendeine Gruppe, wie sie allgemein zum Schutz von Hydroxyfunktionen während nachfolgender Reaktionen verwendet wird, einschließlich von z.B. Acyl- oder Alkylsilyl-Gruppen, wie z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und analogen alkylierten Silylradikalen, oder Alkoxyalkylgruppen, wie z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl. Ein "geschütztes Hydroxyl" ist eine Hydroxyfunktion, die durch eine der obigen Hydroxy-Schutzgruppen derivatisiert ist. "Alkyl" bedeutet ein geradkettiges oder verzweigtes Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in allen seinen isomeren Formen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, usw., und die Ausdrücke "Hydroxyalkyl" und "Fluoralkyl" beziehen sich auf ein Alkylradikal, das durch eine oder mehrere Hydroxy- bzw. Fluorgruppen substituiert ist. Eine Acylgruppe ist eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in allen seinen isomeren Formen, oder eine Aroylgruppe, wie z.B. Benzoyl, oder Halo-, Nitro- oder Alkyl-substituierte Benzoylgruppen, oder eine von einer Dicarbonsäure abgeleitete Acylgruppe, wie z.B. Oxalyl, Malonyl, Succinoyl, Glutaroyl oder Adipoyl. Der Ausdruck "Aryl" bedeuten eine Phenyl- oder eine Alkyl-, Nitro- oder Halo-substituierte Phenylgruppe.
- In dieser Beschreibung bezieht sich der Ausdruck "24-Dihomo" auf die Addition von 2 Methylengruppen an den Kohlenstoff in 24-Stellung in der Seitenkette. Der Ausdruck "Trihomo" bedeutet gleichermaßen die Addition von 3 Methylengruppen. Der Ausdruck "26,27-Dimethyl" bezieht sich auf die Addition einer Methylgruppe am Kohlenstoffatom in den 26- und 27-Stellungen, so daß z.B. R&sub1; und R&sub2; Ethylgruppen sind. Der Ausdruck "26,27- Diethyl" bezieht sich gleichermaßen auf die Addition einer Ethylgruppe an den 26- und 27-Stellungen, so daß R&sub1; und R&sub2; Propylgruppen sind.
- Spezifische und bevorzugte Beispiele dieser Verbindungen, worin die Seitenkette ungesättigt ist (d.h. R&sub4; und R&sub5; bedeuten eine Doppelbindung) sind: 24-Dihomo-1,25-dihydroxy-22-dehydrovitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 3 ist, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe bedeuten; 26,27-Dimethyl-24-dihomo-1,25- dihydroxy-22-dehydrovitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 3 ist, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Ethylgruppe bedeuten; 24- Trihomo-1,25-dihydroxy-22-dehydrovitamin D&sub3;, d.h. die Verbindung mit der vorstehend angegebenen Struktur worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 4 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe sind; 26,27-Dimethyl-24-trihomo-1,25- dihydroxy-22-dehydrovitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 4 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Ethylgruppe sind; 26,27- Diethyl-24-dihomo-1,25-dihydroxy-22-dehydrovitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 3 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Propylgruppe sind; 26, 27-Diethyl-24-trihomo-1,25-dihydroxy-22- dehydrovitamin D&sub2;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 4 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Propylgruppe sind; 26,27-Dipropyl- 24-dihomo-1,25-dihydroxy-22-dehydrovitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 3 bedeutet, R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Butylgruppe bedeuten; und 26,27-Dipropyl-24-trihomo-1,25- dihydroxy-22-dehydrovitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 4 bedeutet und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Butylgruppe sind.
- Spezifische und bevorzugte Beispiele für diese Verbindungen, worin die Seitenkette gesättigt ist (d.h. R&sub4; und R&sub5; jeweils Wasserstoff bedeuten) sind: 24-Dihomo-1,25-dihydroxy-Vitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 3 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe sind; 26,27-Dimethyl-24-dihomo-1,25- dihydroxy-Vitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 3 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Ethylgruppe bedeuten; 24- Trihomo-1,25-dihydroxy-Vitamin D&sub3;, d.h. die Verbindung mit der vorstehend angegebenen Struktur, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist n 4 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Methylgruppe sind; 26,27-Dimethyl-24-trihomo-1,25-dihydroxy- Vitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin x und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 4 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Ethylgruppe sind; 26,27-Diethyl-24-trihomo- 1,25-dihydroxy-Vitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 3 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Propylgruppe sind; 26,27- Diethyl-24-trihomo-1,25-dihydroxy-Vitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 4 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Propylgruppe sind; 26,27-Dipropyl-24-dihomo-1,25-dihydroxy- Vitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 3 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Butylgruppe sind; und 26,27-Dipropyl-24- trihomo-1,25-dihydroxy-Vitamin D&sub3;, d.h. die vorstehend angegebene Verbindung, worin X und Y Wasserstoff sind, Z Hydroxy ist, n 4 bedeutet, und R&sub1; und R&sub2; jeweils eine Butylgruppe sind.
- Herstellung homologisierter gesättigter und ungesättigter Seitenkettenverbindungen:
- Beispiele für die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, worin die Seitenkette gesättigt ist, können gemäß dem im US- Patent 4927815 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden. Beispiele für die Verbindungen, worin die Seitenketten ungesättigt ist, können gemäß dem im US-Patent 4847012 veranschaulichten und beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
- Beispiele für die Verbindungen, worin R&sub1; und R&sub2; zusammen eine Cyclopentano-Gruppe bedeuten, können gemäß dem im US-Patent 4851401 beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
- Ein anderer Syntheseweg zur Herstellung von Seitenkettenmodifizierten Analogen von 1α,25-Dihydroxyergocalciferol wird in Kutner et al., The Journal of Organic Chemistry 53 (1988), Seiten 3450-3457 beschrieben. Zusätzlich wird die Herstellung von 24-Homo- und 26-Homo-Vitamin D-Analogen im US-Patent 4717721 vom 5. Januar 1988 mit dem Titel "Sidechain Homo- Vitamin D Compounds With Preferential Anti-Cancer Activity" beschrieben, dessen Beschreibung durch Bezugnahme darauf ausdrücklich Bestandteil dieser Beschreibung ist.
- Die Herstellung von 1α-Hydroxy-19-nor-Vitamin D-Verbindungen mit der vorstehend in Formel II angegebenen Basisstruktur kann durch ein übliches allgemeines Verfahren unter Verwendung bekannter Vitamin D-Verbindungen als Ausgangsmaterialien durchgeführt werden. Zur Synthese von 1α,25-Dihydroxy-19-nor- Vitamin D&sub3; wird bezuggenommen auf Perlman et al., Tetrahedron Letters 31, Nr. 13 (1990) Seiten 1823-1824. Geeignete Ausgangsmaterialien sind z.B. die Vitamin D-Verbindungen der allgemeinen Struktur IV:
- worin U irgendeine der wie vorstehend definierten Seitenketten ist. Diese Verbindung D-Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, oder Verbindungen, die durch bekannte Verfahren hergestellt werden können.
- Unter Verwendung des Verfahrens des US-Patents 4195027 (DeLuca et al.) wird das Ausgangsmaterial zum entsprechenden 1α- Hydroxy-3,5-Cyclovitamin D-Derivat überführt, das die nachfolgende allgemeine Formel V besitzt, worin X³ Wasserstoff bedeutet, und Q eine Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl:
- Um unerwünschte Reaktionen der 1α-Hydroxy-Gruppe in nachfolgenden Synthesestufen auszuschließen, wird die Hydroxygruppe in das entsprechende Acylderivat überführt, d.h. in die vorstehend angegebene Verbindung V, worin X³ eine Acylgruppe bedeutet, und zwar unter Verwendung von Standard- Acylierungsverfahren, wie z.B. die Behandlung mit einem Acylanhydrid oder Acylhalogenid in Pyridin bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur (30-70 ºC). Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren hier mit Acyl als Schutzgruppen für Hydroxyfunktionen veranschaulicht wird, ist es natürlich klar, daß auch alternative Standard-Hydroxyschutzgruppen verwendet werden können, wie z.B. Alkylsilyl- oder Alkoxyalkyl-Gruppen. Solche Schutzgruppen sind auf diesem Gebiet allgemein bekannt (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, oder Tetrahydrofuranyl, Methoxymethyl), und ihre Verwendung ist als routinemäßige Modifizierung experimenteller Einzelheiten im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens zu betrachten.
- Das wie vorstehend erhaltene Derivat wird dann mit Osmiumtetroxid umgesetzt, um das 10,19-Dihydroxyanaloge, VI (worin X³ Acyl ist) herzustellen, das einer Diolspaltung unter Verwendung von Natriummetaperiodat oder ähnlichen vicinalen Diol-Spaltungsreagentien (z.B. Bleitetraacetat) unterworfen wird, um das 10-Oxo-Zwischenprodukt zu erhalten, das die nachfolgende Struktur VII (worin X³ Acyl ist) besitzt.
- Diese zwei aufeinanderfolgenden Stufen können gemäß den von Paaren et al. (J. Org. Chem. 48 (1983) 3819) angegebenen Verfahren durchgeführt werden. Wenn die Seitenketteneinheit U vicinale Diole aufweist (z.B. 24,25-Dihydroxy- oder 25,26- Dihydoxy, usw.) müssen diese vor den Periodat- Spaltungsreaktionen natürlich ebenfalls geschützt werden, z.B. via Acylierung, Silylierung oder als Isopropylidenderivat.
- In den meisten Fällen wird, wie vorstehend angegeben, die Acylierung der 1α-Hydroxygruppe gleichzeitig die Acylierung der Hydroxyfunktionen in der Seitenkette bewirken, und diese Acylierungsbedingungen können natürlich geeignet eingestellt werden (z.B. erhöhte Temperaturen, längere Reaktionszeiten), um einen vollständigen Schutz der vicinalen Diolgruppierungen in der Seitenkette sicherzustellen.
- Die nächste Stufe des Verfahrens umfaßt die Reduktion der 10- Oxo-Gruppe zum entsprechenden 10-Alkohol mit der nachfolgend angegebenen Struktur VIII (worin X³ Acyl ist und y³ Hydroxy bedeutet). Wenn X² Acyl ist, wird diese Reduktion zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 ºC bis Raumtemperatur unter Verwendung von NABH&sub4; oder equivalenten Hydridreduktionsmitteln durchgeführt, die für die Reduktion von Carbonylgruppen ohne Spaltung der Esterfunktionen selektiv sind. Selbstverständlich kann, wenn X³ eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, die gegenüber Reduktionsmitteln stabil ist, auch irgendeines der anderen Hydrid-Reduktionsmittel (z.B. LiAlH&sub4;, oder analoge Mittel) verwendet werden.
- Das 10-Hydroxy-Zwischenprodukt wird dann mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalid (z.B. Methansulfonylchlorid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Pyridin) behandelt, um das entsprechende 10-0-Alkyl- oder Arylsulfonyl-Derivat zu erhalten (die Verbindung der vorstehend angegebenen Formel VIII, worin y³ Alkyl-SO&sub2;O- oder Aryl-SO&sub2;O- ist, und dieses Sulfonat- Zwischenprodukt wird dann direkt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, oder den analogen bekannten Lithiumaluminiumalkylhydrid-Reagentien in einem Etherlösungsmittel, bei einer Temperatur im Bereich von 0 ºC bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, wodurch die Sulfonatgruppe ersetzt und das 10-Deoxy-Derivat erhalten wird, das durch die vorstehende Formel VIII repräsentiert wird, worin X³ und Y³ beide Wasserstoff sind. Wie dies durch die vorstehende Struktur gezeigt wird, wird in dieser Reduktionsstufe auch eine 1-0-Acyl-Funktion in der Vorläuferverbindung VII gespalten, um die freie 1α- Hydroxyfunktion auszubilden, und irgendeine 0-Acyl-Schutzgruppe in der Seitenkette würde natürlich auf gleiche Weise zur entsprechenden freien Alkoholfunktion reduziert werden, wie dies auf diesem Gebiet allgemein bekannt ist. Wenn gewünscht, können die Hydroxygruppen am C-1 (oder Hydroxygruppen in der Seitenkette) durch Acylierung oder Silylierung oder Etherbildung zum entsprechenden Acyl-, Alkylsilyl- oder Alkoxyalkyl-Derivat wieder geschützt werden, ein solcher Schutz ist aber nicht erforderlich. Alternative Hydroxy-Schutzgruppen, wie z.B. Alkylsilyl- oder Alkoxyalkyl-Gruppen, würden in dieser Reduktionsstufe erhalten bleiben, können aber, wenn erwünscht, in dieser oder einer späteren Stufe des Verfahrens durch allgemein bekannte Standardverfahren entfernt werden.
- Das vorstehende 1α-Hydroxy-10-deoxy-Cyclovitamin D- Zwischenprodukt wird als nächstes in Gegenwart einer organischen Säure mit niedrigem Molekulargewicht unter Verwendung der in den US-Patenten 4195027 und 4260549 (DeLuca et al.) beschriebenen Bedingungen solvolysiert. Wenn die Solvolyse z.B. in Essigsäure durchgeführt wird, wird eine Mischung aus 1α-Hydroxy-19-nor-Vitamin D 3-Acetat und 1α- Hydroxy-19-nor-Vitamin D 1-Acetat (die nachfolgenden Verbindungen IX und X) erhalten, und wenn alternative Säuren für die Solvolyse verwendet werden, werden die analogen 1- und 3-Acylate gebildet.
- Direkte basische Hydrolyse dieser Mischung unter Standardbedingungen ergibt dann die gewünschte 1α-Hydroxy-19- nor-Vitamin D-Verbindungen der vorstehenden Struktur II (worin X¹ und Y¹ beide Wasserstoff sind). Alternativ kann die obige Mischung aus den Monoacetaten auch getrennt werden (z.B. durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie) und die resultierende 1- Acetat- und 3-Acetat-Isomeren können getrennt einer Hydrolyse unterworfen werden, um aus jedem das gleiche Endprodukt zu erhalten, nämlich die 1α-Hydroxy-19-nor-Vitamin D-Verbindungen der Formel II. Die getrennten Monoacetate der Strukturen IX oder X oder die freie 1,3-Dihydroxyverbindung kann natürlich auch gemäß Standardverfahren mit irgendeiner gewünschten Acylgruppe reacyliert werden, um auf diese Weise das Produkt der vorstehend angegebenen Struktur II zu bilden, worin X¹ und Y¹ Acylgruppen bedeuten, die gleich oder verschieden sein können.
- Das Secosterol der Struktur III, worin R&sub1;&sub2; Wasserstoff ist, kann gemäß dem Verfahren von Lam et al., veröffenlicht in Steroids 26 (1975) 422, hergestellt werden, dessen Beschreibung durch Bezugnahme darauf ausdrücklich Bestandteil dieser Beschreibung ist. Die Secosterole der Struktur III, worin R Methyl, Ethyl oder Propyl ist, können gemäß dem im US-Patent 4800198 vom 24. Januar 1989 mit dem Titel "Method of Inducing the Differentiation of Malignant Cells With Secosterol" veranschaulichten und beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt werden, das durch Bezugnahme darauf ausdrücklich Bestandteil dieser Beschreibung ist.
- Erfindungsgemäß werden die obigen 1α-Hydroxyvitamin D- Homologen mit gesättigter oder ungesättigter Seitenkette zusammen mit den obigen 19-nor-Vitamin D-Verbindungen und Secosterol-Verbindungen in Zusammensetzungen und Formulierungen davon verwendet, und in Verfahren, in denen sie zur Behandlung von Hautstörungen verwendet werden, wie z.B. trockene Haut (Mangel an Hauthydratation), übermäßige Schlaffheit der Haut (d.h. nicht ausreichend straffe Haut) und unzureichende Talgsekretion. Die Zusammensetzungen sind auch zur allgemeinen Konservierung, Pflege und zum Schutz der Haut, z.B. gegen Falten, wirksam.
- Zusammensetzungen zur Verwendung für die vorstehend genannte Behandlung der Haut umfassen eine wirksame Menge eines oder mehrerer Seitenketten-ungesättigter oder Seitenkettengesättigter 1α-Hydroxyvitamin D-Homologen, eine oder mehrere 19-nor-Vitamin D-Verbindungen, oder eine oder mehrere Secosterol-Verbindungen als wirksamen Bestandteil, und einen geeigneten Träger. Eine "wirksame Menge" solcher Verbindungen liegt typischerweise bei ca. 0.001 ug bis ca. 10.0 ug pro Gramm Zusammensetzung, und kann im allgemeinen oral oder parenteral in Dosen von ca. 0.1 ug/Tag bis ca. 25 ug/Tag verabreicht werden. Bevorzugt ist eine Konzentration von 0.01 ug pro g der Zusammensetzung.
- Die Zusammensetzungen können formuliert sein als Schaum (der ein Treibmittel enthalten kann) als Stift, als imprägniertes Tuch, als Gesichtspackung, als Rasierschaum oder After-Shave, aber vorzugsweise als Cremes, Lotionen oder Salben unter Auswahl geeigneter Träger. Geeignete Träger umfassen tierische oder mineralische Öle, Alvolen (weißes weiches Paraffin), verzweigtkettige Fette oder Öle, tierische Fette und Alkohole hohen Molekulargewichts (größer als C12). Die bevorzugten Träger sind solche, in denen der wirksame Bestandteil löslich ist. Wenn erwünscht können auch Verdickungsmittel (damit die Zusammensetzung in Form einer Salbe, Creme, Lotion oder eines Geles vorliegt), andere wirksame kosmetische Bestandteile einschließlich Antifaltenmittel und Antifettmittel, zusammen mit Additiven, wie z.B. oberflächenaktiven Mitteln, Seifen, Badezusätzen, organischen Lösungsmitteln, Emulgiermitteln, Stabilisatoren und Antioxidantien, ebenfalls enthalten sein.
- Cremes werden vorzugsweise aus einer Mischung aus Mineralöl, selbstemulgierendem Bienenwachs und Wasser formuliert, zu der der aktive Bestandteil, in einer kleinen Menge eines Öls, z.B. Mandelöl, gelöst, zugemischt wird. Ein typisches Beispiel für eine solche Creme ist eine solche, die ca. 40 Teile Wasser, ca. 20 Teile Bienenwachs, ca. 40 Teile Mineralöl und ca. 1 Teil Mandelöl umfaßt.
- Salben können formuliert werden durch Mischen einer Lösung des wirksamen Bestandteils in einem pflanzlichen Öl, wie z.B. Mandelöl, mit warmem weichem Paraffin und Abkühlen der Mischung. Ein typisches Beispiel einer solchen Salbe umfaßt ca. 30 Gewichtsprozent Mandelöl und ca. 70 Gewichtsprozent weißes weiches Paraffin.
- Lotionen können zweckmäßigerweise hergestellt werden, indem man den wirksamen Bestandteil in einem geeigneten Alkohol mit hohem Molekulargewicht, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol, löst.
- In den Zusammensetzungen können auch eine oder mehrere zusätzliche Substanzen, die therapeutische Wirkung auf die Haut besitzen, vorhanden sein. So kann in einer erfindungsgemäßen Ausführungsform die Zusammensetzung auch eine oder mehrere Verbindungen enthalten, die dazu fähig sind, den Gehalt an cyclischem AMP in der Haut zu erhöhen. Geeignete Verbindungen umfassen Adenosin oder ein Nucleinsäurehydrolysat, z.B. in einer Menge von ca. 0.1 bis 1 Gew.-%, und Papaverin, z.B. eine Menge von ca. 0.5 bis 5 Gew.-%, beide bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Geeignet sind auch β-adrenergische Agonisten, wie z.B. Isoproterenol, z.B. eine Menge von ca. 0.1 bis 2 Gew.-%, oder zyklisches AMP, z.B. eine Menge von ca. 0.1 bis 1 Gew.-%, wieder bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Andere geeignete zusätzliche wirksame Bestandteile, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein können, umfassen andere Verbindungen, von denen es bekannt ist, daß sie eine günstige Wirkung auf die Haut besitzen. Solche Verbindungen umfassen Retinoide, wie z.B. Vitamin A, z.B. einer Menge von ca. 0.003 bis 0.3 Gew.-%, und Chromanole, wie z.B. Vitamin E oder ein Derivat davon, z.B. in einer Menge von ca. 0.1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Zusätzlich können in der kosmetischen Zusammensetzung antiinflammatorische Mittel und keratoplastische Mittel enthalten sein. Ein typisches antiinflammatorisches Mittel ist ein Corticosteroid, wie z.B. Hydrocortison oder seine Acetat, z.B. in einer Menge von ca. 0.25 bis 5 Gew.-%, oder ein Corticosteroid, wie z.B. Dexamethason, z.B. in einer Menge von ca. 0.025 bis 0.5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Ein typisches keratoplastisches Mittel ist Steinkohlenteer, z.B. in einer Menge von ca. 0.1 bis 20 %, oder Anthralin, z.B. eine Menge von ca. 0.05 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
- Bei Probeuntersuchungen wurde gefunden, daß die topische Applikation, die intraperitoneale Injektion, die parenteral und die orale Verabreichung von erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kosmetisch wirksam sind. In einem typischen Beispiel ergab die topische Applikation einer Lotion, die 0.01 ug eines 1α- Hydroxyvitamin D-Homologen pro Gramm Lotion enthielt, während 5 Wochen auf der Haut einer nackten Maus eine verbesserte Hautbeschaffenheit.
- Die kosmetische Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendeten 1α-Hydroxyvitamin D-Homologen wurde mittels der folgenden Verfahren bestimmt:
- Zwei Behandlungsgruppen von jeweils 6 Mäusen wurden verwendet, wobei die Gruppe I Kontrollen darstellte, und die Gruppe II die Gruppe, die mit Trihomo-D&sub3; behandelt wurde. Drei Mäuse jeder Gruppe wurden topisch (t), und drei Mäuse intraperitoneal (ip) dreimal pro Woche während ca. 5 Wochen, behandelt. Durch visuelle Bewertung wurde festgestellt, daß die mit der Trihomo- D&sub3;-Verbindung (b) behandelten Mäuse im Vergleich zu den Kontrollmäusen die rosafarbenste, glatteste Haut besaßen.
- Ca. 48 Stunden nach der letzten Behandlung wurden Abdrücke der Rücken von 5 Kontrolltieren und 4 Versuchstieren gemacht. Es wurde Silflo -Silikonkautschuk auf der hinteren Hälfte jedes Mäuserückens (mit Diethylether anästhesiert) verteilt und während 5 bis 7 Minuten polymerisieren gelassen. Diese Silikonkautschuk-"Negativabdrücke" wurden in Pergamentpapier gelagert, bis Polyethylen-"Positivabdrücke" gemacht wurden. Die Verfahren zur Herstellung von sowohl der Negativ- als auch der Positiv-Abdrücke werden nachfolgend beschrieben.
- Die 9 positiven Abdrücke wurden mit ca. 60 nm Gold beschichtet und in einem JEOL JSM-35C-Rasterelektronenmikroskop bei 15 kV Beschleuningsspannung untersucht. Die Unterschiede zwischen den Abdrücken waren für das bloße Auge, und aus Polaroid- Mikrophotographien, die von jedem Abdruck bei 12-facher Vergrößerung gemacht wurden, um eine Montage der gesamten Oberfläche durchzuführen, erkennbar. Mikrophotographien wurden ebenfalls bei 100-facher und 200-facher Vergrößerung gemacht, um feine Unterschiede in der Hautoberflächenbeschaffenheit zu differenzieren.
- Die Figuren 1 und 2 veranschaulichen die Beschaffenheit der Hautoberfläche von 2 Kontrollmäusen, die topisch und intraperitoneal nur mit einem Polypropylen-Vehiculum behandelt wurden. Die Figuren 3 und 4 veranschaulichen die Hautbeschaffenheit von 2 Versuchsmäusen, die topisch mit Δ²², 24, 24, 24-Trihomo-1α,25-dihydroxyvitamln D&sub3; (Trihomo-D&sub3;) behandelt wurden, während die Figuren 5 und 6 die Hautbeschaffenheit von 2 der Versuchsmäuse veranschaulichen, die intraperitoneal mit Δ²², 24, 24, 24-Trihomo-1α,25- dihydroxyvitamin D&sub3; behandelt wurden.
- Als Ergebnis der obigen Versuche ergab sich, daß die Photomontagen der neun Hautabdrücke bei niedriger Vergrößerung (12-fach) nach sichtbarer Faltenbildung und insgesamter Hautoberflächenrauheit in 4 Gruppen eingeteilt werden konnten. Die beste Hautbeschaffenheit (Rang 1) wurde durch die Proben #5, #6 und #8 gezeigt, von denen alle mit Trihomo-D3 behandelt worden waren. Die nächstbeste war #7. Der dritte Rang umfaßte drei der Kontrollproben. Die verbleibenden zwei Kontrollen konnten in einem vierten Rang mit der rauhesten Haut (Tabelle 1) eingeordnet werden.
- Einzelheiten der Hautoberfläche, wie Hornhautschichtabschuppung, Schuppenbildung, Steifigkeit und Prallheit von Hautabschnitten, waren bei Mikrophotographien höherer Vergrößerung (100-fach und 200-fach) sichtbar und wurden verwendet, um die Abdrücke einzuordnen von 1 = beste Haut, bis 6 = schlechteste Haut (Tabellen 1 und 2). Die behandelten Proben wurden in Rang 1 bis 4 eingeordnet, und die Kontrollen in Rang 5 und 6. Die 4 Proben mit dem besten Rang enthielten alle die Trihomo-D&sub3;-Proben (#5, #6, #7, #8). Es war kein erkennbarer Unterschied zwischen der topischen und intraperitonealen Trihomo-D&sub3;-Behandlung erkennbar, d.h. #6, #7 und #8 waren in ihrer Erscheinungsform fast gleich.
- Als Ergebnis dieser Untersuchungen kann darauf geschlossen werden, daß topische und intraperitoneale Behandlungen nackter Mäuse mit 1α-Hydroxyvitamin D-Analogen sichtbare Veränderungen der Oberflächenbeschaffenheit der Haut ergeben, wie dies aus den Abdrücken ersichtlich ist. Behandelte Proben zeigten insgesamt weniger Faltenbildung und Abschuppung und glattere, prallere, weichere Mikrotopgraphien als die entsprechenden Kontrollen. Die Behandlung mit Trihomo-D&sub3; besaß ganz klar eine größere Wirksamkeit als überhaupt keine Behandlung. Eine topische Behandlung konnte von einer intraperitonealen Behandlung nicht unterschieden werden.
- Die sichtbaren Veränderungen in der Oberflächenbeschaffenheit der Haut (wie in den Figuren 3 bis 6 gegenüber den Figuren 1 bis 2 gezeigt) steht in deutlichem Kontrast mit denen von Zusammensetzungen, die Ergocalciferol oder Cholecalciferol enthalten. Die topische Applikation von Zusammensetzungen, die Ergocalciferol enthalten, besaßen z.B. eine geringere kosmetische Wirksamkeit und ergaben eine verringerte Hautelastizität (vgl. Tabelle I in Dikstein et al., US-Reissue 33107). Da es bekannt ist, daß Ergocalciferol und Cholecalciferol durch die Haut in den Blutstrom absorbiert werden, ist es darüberhinaus wahrscheinlich, daß Dosen solcher Verbindungen, die auf große Flächen der Haut oder chronisch appliziert werden, sogar bei der geringst wirksamen Dosis systemische Effekte verursachen. Außerdem zeigten die erfindungsgemäße Verbindungen keine erwarteten oder beobachteten Nebeneffekte. Tabelle 1: SEM von Mäusehaut-Abdrücken Behandlung Rank*(12-fach) Kontrolle b-t Trihomo-D&sub3; Behandlungen: b=Trihomo-D&sub3; c=Kontrolle, nur Vehiculum t=topisch, 160 ng Trihomo-D&sub3;/20ul Propylenglykol, 3 mal pro Woche appliziert ip=intraperitoneal, 50 ng Trihomo-D&sub3;/50ul Propylenglykol, 3 mal pro Woche verabreicht Tabelle 2: Bewertung von Mäusehaut-Abdrücken Behandlung Rank@(12-fach)
- * Rasterelektronenmikroskop-Aufnahmen bei 100-facher und 200- facher Vergrößerung wurden auf ihre Hautbeschaffenheit bewertet und eingeordnet, wobei 1 = beste Bewertung (am glattesten, prallsten, am wenigsten Schuppenbildung) und 6 = schlechteste Bewertung (am rauesten, größte Schuppenbildung).
- @ Für jeden Abdruck von 25 mm Durchmesser wurden bei 12-facher Vergrößerung Photomontagen gemacht und auf ihre Hautbeschaffenheit bewertet, wobei bedeuten 1 = beste Beschaffenheit (am glattesten) und 4 = schlechteste Beschaffenheit (am rauesten, stärker gefaltet).
- Behandlungen:
- b=Trihomo-D&sub3;
- c=Kontrolle, nur Vehiculum
- t=topisch
- ip=intraperitoneal
- Die topische Applikation und intraperitoneale Injektion kosmetischer Zusammensetzungen von 19-nor-Vitamin D- Verbindungen, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden, wurde bei Untersuchungen als kosmetisch wirksam befunden. In einem typischen Beispiel ergab die topische Applikation einer Lotion, die 0.01 ug einer 19-nor-Vitamin D-Verbindung pro Gramm Lotion enthielt, auf der Haut nackter Mäuse dreimal pro Woche während 5 Wochen eine verbesserte Hautbeschaffenheit.
- Die kosmetische Wirksamkeit von Zusammensetzungen, die 19-nor- Vitamin D-Verbindungen enthalten, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden, wurde nach den folgenden Verfahren bestimmt:
- Es wurden zwei Behandlungsgruppen mit jeweils 7 Mäusen verwendet, wobei eine Gruppe die Kontrollen, und die andere Gruppe die mit 1α,25-Dihydroxy-19-nor-Vitamin D&sub3; behandelte Gruppe ist. Die Mäuse der Kontrollgruppe wurden weiters definiert als Gruppe 1, die 4 Mäuse umfaßt, die topisch (t) nur mit einem Propylenglykol-Vehiculum behandelt wurden, und die Gruppe 2, die 3 Mäuse umfaßt, die intraperitoneal (ip) zu nur mit einem Propylenglykol-Vehiculum dreimal pro Woche während 5 Wochen behandelt wurden. Weiters wurden di Mäuse in der Behandlungsgruppe als Gruppe 3 definiert, die 3 Mäuse umfaßte, die topisch (t) mit 19-nor-1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; behandelt wurden, und als Gruppe 4, die 4 Mäuse enthielt, die intraperitoneal (ip) mit 19-nor-1α,25-Dihydroxy-Vitamin D&sub3; dreimal pro Woche während 5 Wochen behandelt wurden.
- Ca. 48 Stunden nach der letzten Behandlung der Rücken von 2 Mäusen jeder Gruppe, d.h. 4 Kontrolltieren und 4 Versuchstieren, wurden Abdrücke hergestellt. Silflo - Silikonkautschuk wurde auf der hinteren Hälfte jedes Mäuserückens (mit Diethylether anästetisiert) verteilt und während 5 bis 7 Minuten polymerisieren gelassen. Diese Silikonkautschuk "Negativ-Abdrücke wurden bis zur Durchführung von Polyethylen-"Positiv"-Abdrücken in Pergamentpapierumschlägen gelagert. Die Verfahren zur Herstellung der Negativ- und Positiv-Abdrücke werden nachfolgend beschrieben.
- Die 8 positiven Abdrücke wurden mit 60 nm Gold beschichtet und in einem JEOL JSM-35C-Rasterelektronenmikroskop bei 15 kV Beschleunigungsspannung untersucht. Die Unterschiede zwischen den Abdrücken waren für das bloße Auge erkennbar und von Polaroid-Mikrophotographien, die von jedem Abdruck bei 30- facher Vergrößerung hergestellt wurden, wurde eine Photomontage der gesamten Oberfläche gemacht. Zur Unterscheidung feiner Unterschiede in der Oberflächenbeschaffenheit der Haut wurden auch Mikrophotographien bei 1000-facher und 2000-facher Vergrößerung gemacht.
- Die Figuren 1 und 2 veranschaulichen die Oberflächenbeschaffenheit der Haut von 2 der Kontrollmäuse, die topisch und intraperitoneal nur mit dem Propylenglykol- Vehiculum behandelt wurden.
- Die Figuren 11 und 12 veranschaulichen die Hautbeschaffenheit von 2 der Versuchsmäuse, die topisch mit 1α,25-Dihydroxy-19- nor-Vitamin D&sub3; behandelt wurden, während die Figuren 13 und 14 die Hautbeschaffenheit von 2 der Versuchsmäuse veranschaulichen, die intraperitoneal mit 1α,25-Dihydroxy-19- nor-Vitamin D&sub3; behandelt wurden.
- Die vorstehenden Versuche ergaben, daß die Photomontagen geringer Vergrößerung (30-fach) der Hautabdrücke eingeordnet werden konnten nach sichtbarer Faltenbildung und insgesamte Oberflächenrauheit der Haut. Die besten Hautbeschaffenheiten wurden von den Mäusen gezeigt, die mit 1α,25-Dihydroxy-19-nor- Vitamin D&sub3; behandelt wurden. Die Kontrollen konnten nur in einem Rang eingestuft werden, der die raueste Haut zeigte (vgl. Tabelle 3).
- Einzelheiten der Hautoberfläche, wie z.B. Hornhautschichtabschüppung, Steifigkeit und Prallheit von Hautabschnitten, waren bei Mikrophotographien höherer Vergrößerung (1000-fach und 2000-fach) ebenfalls sichtbar und wurden zur Bewertung der Abdrücke verwendet. Die behandelten Proben besaßen den besten Rang, und die Kontrollen den schlechtesten Rang. Die höchstrangige Hautbeschaffenheit umfaßte alle 19-nor-Proben. Zwischen den topisch und intraperitoneal mit 19-nor behandelten Proben bestand kein erkennbarer Unterschied.
- Als Ergebnis dieser Versuche kann geschlossen werden, daß die topischen und intrapertionealen Behandlungen nackter Mäuse mit 19-nor-Verbindungen sichtbare Veränderungen in der Oberflächenbeschaffenheit der Haut ergeben, wie dies aus den Abdrücken ersichtlich ist. Hautmikrophotographien behandelter Mäuse zeigten insgesamt geringere Faltenbildung und Schuppenbildung, und größere Glätte, Prallheit und Weichheit als die Haut entsprechender Kontrolltiere. Eine topische Behandlung konnte von einer intraperitonealen Behandlung nicht unterschieden werden. Tabelle 3 Reaktion nackter Mäuse of 19-nor-1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; Gruppe Zahl der Tiere Behandlung Beobachtungen Vehiculum (Propylenglykol) topisch Propylenglykol-Vehiculum, intraperitoneal verabreicht 19-nor-1,25-(OH)&sub2;D&sub3;, topisch in Propylenglykol 19-nor-1,25-(OH)&sub2;D&sub3;,intraperitoneal verabreicht Die Haut bleibt trotz anfänglichem feuchtem Aussehen schuppig und faltig Die Haut ist schuppig und faltig Innerhalb von 3 Tagen verändert sich die Haut und nimmt ein rosafarbenes, weniger faltiges und pralleres Aussehen an. Das feuchte Aussehen bleibt während der Behandlung bestehen Nach nur 3 Applikationen nimmt die Haut ein rosafarbenes, glattes Aussehen mit nur einigen Falten an. Die Haut erscheint befeuchtet. I.P. = 50 ng 19-nor-1,25-(OH)&sub2;D&sub3;/0.05 ml Propylenglykol, verabreicht innerhalb von 3 Wochen topisch = 100 ng 19-nor-1,25-(OH)&sub2;D&sub3;/0.02 ml, dreimal pro Woche appliziert
- Die sichtbaren Veränderungen sind in der Oberflächenbeschaffenheit der Haut (wie in den Figuren 11 bis 14 gegenüber den Figuren 1 bis 2 gezeigt) steht in deutlichem Kontrast zu denen der Zusammensetzungen, die Ergocalciferol oder Cholecalciferol enthalten. Die topische Applikation von Zusammensetzungen, die Ergocalciferol enthalten, besaßen z.B. eine geringe kosmetische Wirksamkeit und ergaben eine verringerte Hautelastizität (vgl. Tabelle I in Dikstein et al., Reissue Nr. 33107). Da es bekannt ist, daß Ergocalciferol und Cholecalciferol durch die Haut in den Blutstrom absorbiert werden, ist es außerdem wahrscheinlich, daß Dosen solcher Verbindungen, die auf große Hautflächen oder chronisch appliziert werden, sogar bei der minimal wirksamsten Dosis systemische Effekte hervorrufen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen nur geringe oder keine klassische Vitamin D- Wirksamkeiten aufweisen, wurden außerdem auch keine Nebenwirkungen erwartet oder beobachtet.
- Die kosmetische Wirksamkeit von Zusammensetzungen, die Secosterol-Verbindungen enthalten, wie sie erfindungsgemäß verwendet werden, wurde mittels der folgenden Verfahren bestimmt:
- Es wurden 2 Behandlungsgruppen von je 6 Mäusen verwendet, wobei die Gruppe I die Kontrollgruppe war, und die Gruppe II die Gruppe, die mit Homo-Pregnacalciferol behandelt wurde. Drei Mäuse jeder Gruppe erhielten topisch (t) entweder nur das Kontrollvehiculum oder eine Homo-Pregnacalciferol-Behandlung, und drei Mäuse jeder Gruppe erhielten entweder nur das Kontrollvehiculum oder die Homo-Pregnacalciferol-Behandlung intraperitoneal (ip) dreimal pro Woche während 5 Wochen.
- Ca. 48 Stunden nach der letzten Behandlung wurden von den Rücken von 5 Kontrolltieren und 4 Versuchstieren Abdrücke gemacht. Silflo -Silikonkautschuk wurde auf der hinteren Hälfte jedes Mäuserücken (mit Diethylether anästhetisiert) verteilt und während 5 bis 7 Minuten polymerisieren gelassen. Diese Silikonkautschuk-"Negativ"-Abdrücke wurden bis zur Herstellung der Polyethylen-"Positiv"-Abdrücke in Pergamentpapierumschlägen aufbewahrt. Die Verfahren zur Herstellung der Negativ- und Positiv-Abdrücke werden nachfolgend beschrieben.
- Die neuen positiven Abdrücke wurden mit ca. 60 nm Gold beschichtet und in einem JEOL JSM-35C Rasterelektronenmikroskop bei 15 kV Beschleunigungsspannug untersucht.
- Unterschiede zwischen den Abdrücken waren mit dem bloßen Auge und aus von jedem Abdruck zur Ausbildung einer Photomontage der gesamten Oberfläche gemachten Polaroid-Mikrophotographien bei 12-facher Vergrößerung erkennbar. Um feinere Details der Oberflächenbeschaffenheit der Haut zu unterscheiden, wurden auch Mikrophotographien bei 100-facher und 200-facher Vergrößerung gemacht.
- Die Figuren 1 und 2 veranschaulichen die Oberflächenbeschaffenheit der Haut von 2 der topisch und intraperitoneal nur mit einem Propylenglykol-Vehiculum behandelten Kontrollmäuse. Die Figuren 7 und 8 veranschaulichen die Hautbeschaffenheit von 2 der Versuchsmäuse, die topisch mit 1α-Hydroxy-bis-homo-Pregnacalciferol (Homo-Pregna) behandelt wurden, während die Figuren 9 und 10 die Hautbeschaffenheit von 2 der Versuchsmäuse zeigen, die intraperitoneal mit 1α- Hydroxy-bis-homo-Pregnacalciferol behandelt wurden.
- Aus den obigen Versuchen ergibt sich, daß die Photomontagen bei geringer Vergrößerung (12-fach) der neun Hautabdrücke nach der sichtbaren Faltenbildung und der insgesamten Oberflächenrauheit der Haut in 3 Ranggruppen bewertet werden konnten. Die beste Hautbeschaffenheit (Rang 1) zeigte die Probe #8, die mit Homo- Pregna behandelt wurde. Das nächstbeste Resultat ergaben #5, #6 und #7, die alle mit Homo-Pregna behandelt wurden, die aber bei dieser geringen Vergrößerung nicht von #1 und #3, die Kontrollproben waren, unterschieden werden konnten. 2 Kontrollen konnten nur in einem dritten Rang mit der rauesten Haut (vgl. Tabelle 4) eingeordnet werden.
- Einzelheiten der Hautoberfläche, wie z.B. Hornhautschichtabschuppung, Schuppenbildung, Steifigkeit und Prallheit von Hautabschnitten, waren in Mikrophotographien mit höherer Vergrößerung (100-fach und 200-fach) sichtbar und wurden verwendet, um die Abdrücke zu bewerten in 1 = beste Haut bis 6 = schlechteste Haut (Tabellen 4 und 5). Die behandelten Proben ergaben die Bewertung 1 bis 4, und die 5 Kontrollproben 5 und 6. Die 4 Proben mit dem besten Rang umfaßten alle die Homo-Pregna-Proben (#5, #6, #7 und #8). Zwischen den topisch und intraperitoneal mit Homo-Pregna-behandelten Proben, d.h. #5, #6, #7 und #8, war kein erkennbarer Unterschied.
- Als Ergebnis dieser Versuche kann darauf geschlossen werden, daß topische und intraperitoneale Behandlungen nackter Mäuse mit Secosterol-Verbindungen sichtbare Veränderungen in der Oberflächenbeschaffenheit der Haut ergeben, wie dies aus den Abdrücken ersichtlich ist. Behandelte Proben zeigten insgesamt weniger Faltenbildung und Schuppenbildung, und eine glattere, prallere und weichere Hautmikrotopographie als die entsprechenden Kontrollen. Eine topische Behandlung konnte von einer intraperitonealen Behandlung nicht unterschieden werden. Tabelle 4: SEM von Mäusehaut-Abdrücken Behandlung Rang* (12-fach) c-t Kontrolle a-t Homo-Pregna a-t Homo-Pregna c-ip Kontrolle Behandlungen: a=Homo-Pregnacalciferol c=Kontrolle, nur Vehikulum t=topisch, 80 ng Homo-Pregnacalciferol/20 ul Propylenglykol, dreimal pro Woche appliziert ip= intraperitoneal, 25 ng Homo-Pregnacalciferol/50ul Propylenglykol, dreimal pro Woche verabreicht Tabelle 5: Bewertung von Mäusehaut-Abdrücken Behandlung Rang@(12-fach)
- * Rasterelektronenmikrophotographien bei 100-facher und 200- facher Vergrößerung wurden auf ihre Hautbeschaffenheit untersucht und bewertet mit 1 = beste Beschaffenheit (glatteste, prallste Haut, geringste Schuppenbildung) und 6 = schlechteste Beschaffenheit (am rauhesten, die größte Schuppenbildung).
- @Bei 12-facher Vergrößerung wurden Photomontagen von Abdrücken mit je 25 mm Durchmesser gemacht und auf ihre Hautbeschaffenheit bewertet, wobei 1 = beste Beschaffenheit (glatteste Haut) und 3 = schlechteste Beschaffenheit (rauheste Haut, am meisten gefaltet).
- Behandlungen:
- a = Homopregnacalciferol
- c = Kontrolle, nur Vehiculum
- t = topisch
- ip = intrperitoneal
- Die sichtbaren Veränderungen in der Oberflächenbeschaffenheit der Haut (wie in den Figuren 7 bis 10 gegenüber den Figuren 1 bis 2 gezeigt) stehen in deutlichem Kontrast zu denen von Zusammensetzungen, die Ergocalciferol oder Cholecalciferol enthalten. Die topische Applikation von Zusammensetzungen, die Ergocalciferol enthalten, zeigte z.B. eine geringe kosmetische Wirksamkeit und ergab eine verringerte Hautelastizität (vgl. Tabelle I in Dikstein et al., Reissue Nr. 33107). Da es bekannt ist, daß Ergocalciferol und Cholecalciferol durch die Haut in den Blutstrom absorbiert werden, ist es außerdem wahrscheinlich, daß Dosen dieser Verbindungen, wenn sie auf große Hautflächen oder chronisch appliziert werden, sogar in der minimal wirksamsten Dosis systemische Wirkungen verursachen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen außerdem nur geringe oder keine klassichen Vitamin D-Wirkungen zeigen, wurden außerdem keine Nebeneffekte erwartet oder beobachtet.
- Es werden nun die Hautabdruck-Methoden, die zur Herstellung der "Negativ" und "Positiv"-Abdrücke zur Durchführung der vorstehend beschriebenen Versuche und der Mikrophotographien der Figuren 1 bis 14 verwendet wurden, beschrieben.
- 1. Silflo wird vor der Anwendung gut gemischt. Silflo wird in eine Plastikspritze, 5 bis 10 ml Größe, gegeben.
- 2. Es werden 0.4 bis 0.8 ml auf ein Pergamentpapier oder eine Schale geringen Gewichts aufgebracht. Die Menge hängt von der abzudrückenden Fläche und der gewünschten Polymerisationsgeschwindigkeit ab.
- 3. Pro 0.4 ml Silflo wird 1 Tropfen Verdünner zugegeben (die Stufen 1 bis 3 können im Voraus durchgeführt werden).
- 4. Es wird ein TCOM-Klebering auf die abzudrückende Hautstelle(n) aufgebracht (dieser Ring wurde bei den Mäusen weggelassen).
- 5. Es wird ein Tropfen Katalysator pro 0.4 ml Silflo zugegeben und der Zeitmesser gestartet. Diese Mengen können verändert werden, wenn der Abdruck zu rasch oder zu langsam härtet. Silflo sollte sich vor ca. 2 Minuten nach Zugabe des Katalysators nicht versteifen und sollte ca. 3 bis 3.5 Minuten nach Katalysatorzugabe klebefrei gehärtet sein.
- 6. Mit einer Spatelspitze wird 20-25 sec. sorgfältig vermischt.
- 6a. Um Luftblasen zu entfernen, wird die Silflo-Schale in einen kleinen Vakuumexsikkator gegeben und mit einer mechanischen Pumpe evakuiert, bis der Silikonkautschuk aufschäumt und dann zusammenbricht; er wird dann sofort aus dem Vakuum entfernt und auf der Haut appliziert (die seit Zugabe des Katalysators verstrichene Zeit sollte ca. 1 Minute betragen).
- 7. Die Silflo-Mischung wird mit einem Spatel rasch auf der Hautstelle verteilt.
- 8. Silflo wird mindestens 5 Minuten lang ohne Bewegung des Versuchsobjektes härten gelassen. Vor dem weiteren Aufarbeiten ist zu prüfen, daß der Abdruck polymerisiert ist.
- 9. Der Abdruck wird abgezogen und in einen Staub- und Fusselfreien Behälter gegeben.
- 1. Die Silflo-Abdrücke werden bei Raumtemperatur vollständig polymerisieren gelassen, normalerweise über Nacht, aber 6 Stunden sind ausreichend.
- 2. Die Abdrücke werden in eine Schale, wie z.B. eine Petrischale aus Glas, eine Aluminiumschale oder auf eine Metallunterlage gegeben. Ein flacher Messingring (oder eine andere Halteinrichtung, die als Form für das Polyethylen dient) wird auf den Abdruck gegeben. Der Durchmesser der Ringform hängt vom Durchmesser des verwendeten SEM-Probenträgers ab (normalerweise 15 mm oder 25 mm).
- 3. Die Abdrücke werden für kurze Zeit, ca. 5 Minuten, in einen Ofen von 160 ºC bis ca. 170 ºC gegeben. Dieses Erhitzen der Abdrücke treibt Feuchtigkeit und andere flüchtige Stoffe ab.
- 4. Die Abdrücke werden aus dem Ofen entfernt. Jede Messingringform wird mit Polyethylenpellets gefüllt.
- 5. Die Abdrücke werden wieder in den Ofen gegeben und erhitzt, bis das Polyethylen vollständig geschmolzen ist und die Abdruckoberfläche bedeckt (ca. 15 Minuten).
- 6. Der Ofen wird ausgeschaltet, die Ofentür geöffnet und die Abdrücke langsam abkühlen gelassen. Ein zu rasches Abkühlen kann Risse und Artefakten im Polyethylen verursachen.
- 7. Wenn die Abdrücke fast auf Raumtemperatur abgekühlt sind, können sie aus dem Ofen entfernt werden. Der Silflo-Abdruck wird vom Polyethylenabdruck entfernt, der in seinem Metallring zurückbleibt.
- 8. Der gehärtete Polyethylenabdruck kann mit Goldstaub beschichtet werden und im SEM untersucht werden, ohne ihn aus seiner Messingringform zu entfernen. Wenn erforderlich, kann der Abdruck auch aus der Ringform herausgenommen und wieder in sie zurückgegeben werden.
Claims (14)
1. Verwendung einer Verbindung der Formel I, II oder
III zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung zur
Behandlung einer kosmetischen Hautbeschaffenheit, wobei Formel
I bedeutet:
worin R&sub4; und R&sub5; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten oder R&sub4;
und R&sub5; zusammen eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung
bilden, Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder geschützte
Hydroxygruppe ist, R&sub3; eine Hydroxy-, geschützte Hydroxy- oder
eine Alkylgruppe ist, X und Y, die gleich oder verschieden sein
können, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe
sind, R&sub1; -(CH&sub2;)q-H und R&sub2; (CH&sub2;)p-H ist, und n, g und p
unabhängig voneinander ganze Zahlen von 1 bis 5 sind, oder R&sub1;
und R&sub2; zusammen auch die Gruppe -(CH&sub2;)m- darstellen, worin in
eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, mit der Maßnahme, daß
mindestens eine der Bedeutungen n, q und p größer als 1 ist;
Formel II bedeutet:
worin X¹ und Y¹ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Acyl-,
Alkylsilyl- oder Alkoxyalkylgruppe bedeuten, und U ein
Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl oder
Fluoralkylgruppe bedeutet, oder eine Seitenkette der Formel
worin Z¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder O-
Acylgruppe ist, R&sub6; und R&sub7;, die gleich oder verschieden sein
können, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Fluoralkylgruppe
bedeuten, oder zusammen eine -(CH&sub2;)m-Gruppe darstellen, worin in
eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, R&sub8; ein Wasserstoffatom, ein
Fluoratom, oder eine Hydroxy-, O-Acyl, Alkyl-,
Hydroxyalkyloder Fluoralkylgruppe ist, R&sub9; ein Wasserstoffatom, ein
Fluoratom oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Fluoralkylgruppe
ist, oder R&sub8; und R&sub9; zusammen doppelt gebundenen Sauerstoff oder
doppelt gebundenen Kohlenstoff darstellen, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1;, die
gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein
Fluoratom eine Hydroxy-, O-Acyl- oder Alkylgruppe sind, oder
R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; zusammen eine Einfach- oder Doppelbindung bilden,
und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, und das Kohlenstoff an
einer der Positionen 20, 22 oder 23 in der Seitenkette durch
ein O, S oder N-Atom ersetzt sein kann; und Formel III
bedeutet:
worin R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Ethyl oder
Propylgruppe ist und X² und Y², die gleich oder verschieden
sein können, ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe oder eine
Hydroxy-Schutzgruppe sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I verwendet.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
verwendet.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
verwendet.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung pro Gramm 0.001
ug bis 10.0 ug der Verbindung enthält.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung einem Patienten
auf topische, orale oder parenterale Weise verabreicht wird.
7. Verwendung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung so
verwendet wird, um die Verbindung in einer Menge von 0.1 ug/Tag
bis 25 ug/Tag bereitzustellen.
8. Verfahren zur Behandlung einer kosmetischen
Hautbeschaffenheit, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die
Haut eine Verbindung der Formel I, II oder III nach Anspruch 1
appliziert.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der Formel I appliziert.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
appliziert.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
appliziert.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in einer Menge von
0.1 ug/Tag bis 25 ug/Tag verwendet wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung in Form einer
Zusammensetzung appliziert wird, die pro Gramm 0.001 ug bis 10
ug der Verbindung enthält.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13 zur
Vorbeugung oder Behandlung von Hautfalten und/oder einer nicht
ausreichend straffen Haut.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57285790A | 1990-08-24 | 1990-08-24 | |
| US57356090A | 1990-08-24 | 1990-08-24 | |
| US07/573,634 US5185150A (en) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Cosmetic compositions containing 19-nor-vitamin D compounds |
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