DE69109293T2

DE69109293T2 - Verwendung von 20(r)-22-oxa-vitamin d analoge zur herstellung eines medikaments für die behandlung des altershaut.

Info

Publication number: DE69109293T2
Application number: DE69109293T
Authority: DE
Inventors: Lise Binderup
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1990-07-18
Filing date: 1991-06-24
Publication date: 1995-08-31
Anticipated expiration: 2011-06-25
Also published as: EP0539465A1; EP0539465B1; DE69109293D1; DK0539465T3; WO1992001454A1; ES2072005T3; ATE121626T1; JPH05508409A; CA2081463A1; IE65998B1; AU8223691A; IE912209A1; GB9015774D0; US5376651A; AU644673B2

Description

Verwendung von 20(R)-22-oxa-Vitamin-D-Analoga zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und/oder Prävention von Hautalterung.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von 20(R)-22-oxa- Vitamin-D-Analoga zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prävention von Hautalterung.
An der Alterung der Haut sind die intrinsische Seneszenz und äußerliche Schädigungen, die durch chronische Bestrahlung mit UV-Strahlen hervorgerufen werden (Lichtalterung), beteiligt.
Klinisch ist der Alterungsprozeß durch Hautveränderungen, wie Dünnerwerden, Verlust an Elastizität und Faltenbildung, gekennzeichnet. Zu den histologischen Hauptmerkmalen der gealterten Haut gehören epidermale Atrophie und Dysplasie sowie dermale Schädigungen mit deutlicher Elastose und Kollagenverlust.
Kürzlich ist gezeigt worden, daß topisches Tretinoin den Zustand lichtgeschädigter Haut durch tägliche, kontinuierliche Anwendung verbessern kann (Weiss, J.S. et al., JAMA, 259, 1988, 527-532). Aufgrund der Reizeigenschaften von Tretinoin ist die Anwendung dieses Wirkstoffs jedoch mit unangenehmen Nebenwirkungen verbunden, und daher besteht Bedarf an besser verträglichen und aktiveren Produkten zur Prävention und zur Behebung der Hautalterung.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Vitamin-D-Analoga zur Prävention und Behandlung von Hautalterung wirksam und gleichzeitig frei von den für Retinoide charakteristischen Reizwirkungen sind.
Es ist bekannt, daß eine Reihe von Vitamin-D-Metaboliten und -Analoga die Proliferation der Keratinocyten inhibieren [Kuroki, T. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. (1988) 548; Holick M.F., Proc. Exp. biol. Med., 191 (1989), 246; Kato, T. et al., br. J. Dermatol., 117 (1987), 528-530]. Infolgedessen beobachtet man ein Dünnerwerden der Epidermis bei Meerschweinchen an den Stellen, die mit einer Petrolatumsalbe, welche ein derartiges Analogon enthielt, behandelt wurden, iin Vergleich zu denjenigen Stellen, die nur mit Petrolatum behandelt wurden [Kato, T. et al., br. J. Dermatol., 117 (1987), 528-530]. Eine ähnliche Verringerung der Epidermis-Dicke wird bei psoriatischen Lesionen beobachtet, die mit 1,25-Dihydroxyvitamin-D3 behandelt wurden.
Im Gegensatz dazu haben wir nun jedoch überraschenderweise eine erhebliche Verdickung der Epidermis bei Ratten beobachtet, die mit einer Salbe behandelt wurden, welche eines von einer Reihe neuer 20(R)-22-oxa-Vitamin-D-Analoga enthielt, z. B. eines derjenigen, die in unserer gleichzeitig anhängigen Internationalen Anmeldung PCT/DK90/00036 (Anmeldungstag der Internationalen Anmeldung 13. Februar 1990, Internationale Veröffentlichungs-Nr. WO 90/09991) beschrieben sind, worin die Eignung solcher Präparate zur Behandlung oder Prophylaxe von Hautalterung, einschließlich Lichtalterung, erwähnt wird.
Die in der PCT/DK90/00036 beschriebenen Verbindungen lassen sich durch folgende allgemeine Formel I darstellen
worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen C&sub3;-C&sub7;-Ring stehen oder R¹ und R² zusammen mit dem die Gruppe X tragenden Kohlenstoffatom einen carbocyclischen C&sub3;-C&sub8;-Ring bilden können; mit der Maßgabe, daß die an den Sauerstoff gebundene Seitenkette insgesamt 4 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist; X für Wasserstoff oder Hydroxy steht.
Wie aus Formel I hervorgeht, können die erfindungsgemäß angewendeten Verbindungen, je nach Bedeutung von R, X, R¹ und R², mehrere Diastereoisomere (z. B. R- oder S-Konfiguration an dem Kohlenstoffatom mit Sternchen) umfassen. Die Erfindung umfaßt die Verwendung aller derartigen Diastereoisomere in reiner Form und auch Gemische von Diastereoisomeren.
Für die erfindungsgemäße Anwendung sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I von Bedeutung, worin n für 3 oder 4 steht und R¹ und R² Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppen bedeuten.
Zur beabsichtigten Anwendung werden insbesondere diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin n für 3 oder 4 steht und R¹ und R² für eine Ethylgruppe stehen.
Die Verbindungen werden zu Medikamenten formuliert, die zur topischen Anwendung geeignet sind und worin die aktive Wirkstoffmenge 0,01 ppm bis 10 ppm beträgt.
Zu den Formulierungen gehören flüssige oder halbflüssige Präparate, wie Linimente, Lotionen, Applikanzien, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben oder Pasten.
Neben dem pharmazeutischen Träger können die Formulierungen auch einen oder mehrere weitere Bestandteile, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, z. B. Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidanzien), Emulgiermittel und dergleichen enthalten.
Weiter können die Zusammensetzungen andere therapeutisch aktive Verbindungen, die üblicherweise zur Behandlung von Hautalterung verwendet werden, enthalten.

Beispiel 1

Creme

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4'-Hydroxy- 4'-methyl-1'-pentyloxy)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E) ,10(19)-trien (aktive Substanz) 5 mg
Cetomacrogol 1000 30 g
Cetostearylalkohol 60 g
Chlorallylhexaminiumchlorid 0,5 g
Propylenglykol 30 g
Dinatriumhydrogenphosphat 2g
Natriumdihydrogenphosphat 0,1 g
flüssiges Paraffin 50 g
weißes Petrolatum 170 g
gereinigtes Wasser bis zu 1000 g
Cetomacrogol 1000, Cetostearylalkohol, flüssiges Paraffin und weißes Petrolatum werden bei 75ºC geschmolzen. Propylenglykol wird bei 75ºC in Wasser gelöst und die Lösung wird mit der Fettphase vermischt. Emulsion wird homogenisiert und auf 30ºC abgekühlt. Die aktive Verbindung wird zu Partikeln mit einer Größe von weniger als 5 um zermahlen und in einer wäßrigen Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Chlorallylhexaminiumchlorid suspendiert. Die Suspension wird zu der Emulsion gegeben und die Creme in Tuben gefüllt.

Beispiel 2

Salbe

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4'-Hydroxy- 4'-ethyl-1'-hexyloxy)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien (aktive Substanz) 1 mg
Dinatriumhydrogenphosphat 0,5 g
Polyoxyethylen (2) stearylalkohol 60 g
Propylenglykol 150 g
gereinigtes Wasser 50 g
weißes Petrolatum 740 g
Dinatriumhydrogenphosphat und die aktive Substanz werden in einem Gemisch von Propylenglykol und Wasser gelöst. Das weiße Petrolatum wird geschinolzen und die Propylenglykollösung wird zugegeben. Die Salbe wird homogenisiert und unter Rühren abgekühlt. Dann wird die Salbe in Tuben gefüllt.

Beispiel 3

Lotion

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5'-Hydroxy- 5'-ethyl-1'-heptyloxy)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien (aktive Substanz) 2 mg
absoluter Alkohol 400 g
Hydroxypropylcellulose 1g
Menthol 1g
Natriumcitrat 1g
Propylenglykol 40 g
gereinigtes Wasser bis zu 1000 ml
Hydroxypropylcellulose, Natriumcitrat und Propylenglykol werden in Wasser gelöst. Dann erfolgt die Vermischung mit einer Lösung der aktiven Substanz und Menthol in absolutem Alkohol. Die Lotion wird in Polyethylenkunststoffflaschen gefüllt.

Beispiel 4

Creme

1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5'-Hydroxy- 5'-methyl-1'-hexyloxy)-9,10-secopregna- 5(Z),7(E),10(19)-trien
(aktive Substanz) 5 mg
Cetomacrogol 1000 30 g
Cetostearylalkohol 60 g
Chlorallylhexaminiumchlorid 0,5 g
Propylenglykol 30 g
Dinatriumhydrogenphosphat 2g
Natriumdihydrogenphosphat 0,1 g
flüssiges Paraffin 50 g
weißes Petrolatum 170 g
gereinigtes Wasser bis zu 1000 g
Cetomacrogol 1000, Cetostearylalkohol, flüssiges Paraffin und weißes Petrolatum werden bei 75ºC geschmolzen. Propylenglykol wird bei 75ºC in Wasser gelöst und die Lösung mit der Fettphase vermischt. Die Emulsion wird homogenisiert und auf 30ºC abgekühlt. Die aktive Verbindung wird zu Partikeln mit einer Größe von weniger als 5 um zermahlen und in einer wäßrigen Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und Chlorallylhexaminchlorid suspendiert. Die Suspension wird zu der Einulsion gegeben und die Creme in Tuben gefüllt.

Beispiel 5

Wirkungen von 1(S) 3(R) -Dihvdroxy-20(R)-(4'-Hydroxy- 4'-ethyl-1'-hexyloxy)-9,10-secopregna-5(Z),7(E) 10(19)- trien (KH 1060) auf die Dicke der Epidermis von Ratten

Das Vitamin-D-Analogon KH 1060 wurde in einer Petrolatumsalbe (die 10 % Propylenglykol enthielt) mit 5 ug/g Salbe formuliert. Die Salbe wurde während vier Wochen einmal täglich in einer Menge von 0,5 g pro kg Körpergewicht auf den Rücken von 5 Spraque-Dawley-Ratten aufgetragen. Zwei andere Gruppen von 5 Ratten erhielten eine ähnliche Behandlung mit Placebo-Salbe oder einer Salbe, die 1,25-Dihydroxycholecalciferol 1,25(OH)&sub2;D&sub3; (20 ug/g Salbe) enthielt. Die verabreichte Dosis betrug somit 2,5 kg/kg Körpergewicht/Tag KH 1060 und 10 kg/kg Körpergewicht/Tag 1,25(OH)&sub2;D&sub3;.
Nach abgeschlossener Behandlung wurden alle Tiere durch Ausbluten getötet und Hautproben wurden zur histopathologischen Untersuchung entnommen. Das Gewebe wurde in Paraffin eingebettet und es wurden Schnittstücke von 4-5 mm hergestellt und mit Hematoxylin und Eosin gefärbt. Es wurden Mikrophotographien bei 100facher Vergrößerung gemacht.
Fig. 1 zeigt ein Stück Haut von Ratten, die mit der Placebo-Salbe behandelt wurden. Auf der linken Seite des Schnitts ist deutlich eine dünne Epidermisschicht sichtbar.
Fig. 2 zeigt ein Stück Haut von mit 10 ug/kg/Tag 1,25(OH)&sub2;D&sub3;-Salbe behandelten Ratten. Die Epidermis weist eine ähnliche Dicke auf wie diejenige der mit der Placebo-Salbe behandelten Ratten.
Fig. 3 zeigt ein Stück Haut von Ratten, die mit KH 1060- Salbe in einer Menge von 2,5 ug/kg/Tag behandelt wurden. Es ist eine besonders augenfällige Verdickung der Epidermis sichtbar (ungefähr 3mal so dick wie die Haut der mit Placebo behandelten 5 Ratten). Diese Veränderungen wurden bei allen 5 mit KH 1060- Salbe behandelten Ratten beobachtet. In den darunterliegenden Hautschichten gab es keinerlei Veränderungen, die auf entzündliche Prozesse hingewiesen hätten.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung, die ausgewählt ist unter 20(R)-22-oxa-Vitamin-D-Analoga der Formel I

worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 7 steht; R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen C&sub3;-C&sub7;-Ring stehen oder R¹ und R² zusammen mit dem die Gruppe X tragenden Kohlenstoffatom einen carbocyclischen C&sub3;-C&sub8;-Ring bilden; mit der Maßgabe, daß die an den Sauerstoff gebundene Seitenkette insgesamt 4 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist; X für Wasserstoff oder Hydroxy steht; zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Hautalterung.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei n für 3 oder 4 steht und R¹ und R² für Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppen stehen.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei R¹ und R² für Ethylgruppen stehen.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die aktive Komponente 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(5'-hydroxy-5'-methyl-1'-hexyloxy)- 9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die aktive Komponente 1(S),3(R)-Dihydroxy-20(R)-(4'-hydroxy-4'-ethyl-1'-hexyloxy)- 9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trien ist.