DE69021557T2 - Verwendung von derivaten von 9,10-dihydrophenanthren zur herstellung eines antitumoralen medikamentes und neuen derivaten daraus. - Google Patents

Verwendung von derivaten von 9,10-dihydrophenanthren zur herstellung eines antitumoralen medikamentes und neuen derivaten daraus.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 9,10- Dihydrophenanthren-Derivaten für die Herstellung eines antitumoralen Medikamentes und insbesondere eines anti-cancerogenen Medikamentes, die Anwendung der 9,10-Dihydrophenanthren-Derivate als Medikamente und von dieser Struktur abgeleitete Produkte.
  • Die Expression von Oncogenen in eine Zelle von Säugetieren führt zur Umwandlung dieses Typs normaler Zellen in Krebszellen. Die genannte Transformation wird durch die Infektion einer Zelle durch einen Retrovirus hervorgerufen. Man kann als bereits gut bekannte Beispiele die Infektion von Hühnern durch den Rous- Virus nennen, die zu einem Auftreten von Krebs führt. Das entsprechende Oncogen, das für die maligne Transformation verantwortlich ist, wurde als Gen "SRC" bezeichnet [J.S. Grugge, R.L. Erikson, Nature 269, 346-348 (1977)].
  • Viele der bis dahin bekannten Oncogene sind durch die Expression eines Proteines gekennzeichnet, das eine Kinase-Aktivität besitzt. Diese Enzyme katalysieren den Transfert der terminalen Phosphatgruppe des ATP auf eine Aminosäure. Im Gegensatz zu vielen anderen Proteinkinasen, die die Phosphatgruppe auf einen Serylrest oder Threonylrest transferieren, phosphoryliert die Mehrzahl der oncogenen Kinasen einen Tyrosylrest der Protelnkette. Es ist außerdem bekannt, daß die Oncogen-Produkte, nämlich die der Oncogene v-mos, v-mil und v-raf eine spezifische Proteinkinase-Aktivität Serin/Threonin besitzen [K. Rölling et al, Nature (London) 312, 558-561 (1984); E. Singh et al., Journal of Virology 60, 1149-1152 (1986)]
  • Die Tyrosinkinase-Aktivität bildet einen wesentlichen Bestandteil der Funktion von einigen Rezeptoren des Wachstumsfaktors. Neue Resultate zeigen, daß das Wachstum vieler Tumore von der Anwesenheit von Wachstumsfaktoren abhängt, wie Epidermal Growth Factor (EGF), "Transforming Growth Factor Alpha" (TGFalpha) oder "Platelet Derived Growth Factor" (PDGF) [A.S. Goustin, G.D. Shipley, H.L. Moses, Cancer Research 46, 1015-1029 (1986)]. Als Konsequenz der Bindung des Wachstumsfaktors an seinen Rezeptor wird die Tyrosinkinase stimuliert, die eine eigene Verbindung des Rezeptors des Wachstumsfaktors ist.
  • Man kann daher bei einem Inhibitor von Tyrosinkinase und ebenfalls von Serin/Threoninkinase erwarten, daß er das Wachstum und die tumorale Proliferation inhibieren und somit bei der anti-tumoralen Therapie verwendet werden kann.
  • Es wurde jetzt in überraschender Weise gefunden, daß die wie nachstehend definierten Produkte der allgemeinen Formel (I) Inhibitoren der oncogenen Kinasen des Rezeptors des Wachstumsfaktors sind, wie Tyrosinkinase, Serin/Threoninkinase und Tyrosinkinase, und daher bei der Behandlung von tumoralen Erkrankungen verwendet werden können. Die Produkte der Formel (I), die anti-proliferative, anti-oncotische und carcinostatische Eigenschaften besitzen, können insbesondere zur Inhibierung des Wachstums und der tumoralen Proliferation sowie in der tumoralen Therapie angewendet werden.
  • Das Dokument US-A-4 511 582 beschreibt Derivate von 2-Methyl-2-amino-1, 3-propandiol, die die Phenanthrenylmethyl-Gruppe enthalten und in der Antikrebs-Therapie verwendbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung hat daher die Verwendung von Produkten der allgemeinen Formel (I)
  • in der x und Y, gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen und den Resten Hydroxy und Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen, den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen sowie den Resten Arylalkyl und Acyl ausgewählt werden, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Meterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der auch ein zweites Heteroatom umfassen kann, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert, sowie ihrer Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren für die Herstellung eines anti-tumoralen Medikamentes zum Gegenstand.
  • Unter den Werten für X und Y kann man außer Wasserstoff und Hydroxy die Reste Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, sek.-Butyloxy, Isobutyloxy und tert.-Butyloxy nennen. Man bevorzugt den Wert Hydroxy.
  • Unter den Werten für R&sub1; und R&sub2; kann man außer Wasserstoff die folgenden Reste nennen:
  • - Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert. -Butyl,
  • - Vinyl, Allyl, Propenyl,
  • - Ethinyl, Propargyl, 1-Propinyl, 3-Butinyl,
  • - Benzyl, Phenylethyl,
  • - Formyl, Acetyl, Propionyi, Benzoyl.
  • R&sub1; und R&sub2; können ebenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, die Reste Pyrrolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Ethylpiperazinyl oder Propylpiperazinyl bilden.
  • Die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren können beispielsweise die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren wie Methan- oder Ethansulfonsäure, Arensulfonsäuren wie Benzol- oder para-Toluolsulfonsäuren und Arylcarbonsäuren wie Benzoesäure, gebildeten Salze sein. Die bevorzugten Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide und Acetate.
  • Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Medikamente können in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen vorliegen, die für eine Verabreichung auf dem Verdauungswege, dem parenteralen oder dem lokalen Wege vorgesehen sind. Sie können in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Kapseln, Granulaten, Suppositorien, Injektions-Präparaten, Salben, Cremes und Gelen verschrieben werden, die nach üblichen Methoden herstellbar sind.
  • Der oder die Wirkstoffe können dabei in die üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Trägerstoffe eingebracht werden, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Füllstoffe, Pettkörper tierischer oder pflanzlicher Herkunft, Paraffinderivate, Glycole, die verschiedenen Netzmittel, Dispergierungsmittel oder Emulgatoren sowie Konservierungsstoffe.
  • Die Dosierung schwankt in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und dem Wege der Verabreichung, sie kann beispielsweise von 10 mg bis 500 mg pro Tag beim Erwachsenen auf oralem Wege variieren. Vorzugsweise kann die angewendete Dosis 50 mg bis 250 mg pro Tag auf oralem Wege betragen.
  • Die Erfindung hat ganz besonders Verwendung der Produkte der allgemeinen Formel (Ia)
  • in der Xa und Ya entweder jeweils einen Hydroxyrest darstellen oder eines von ihnen stellt einen Hydroxyrest dar und das andere ein Wasserstoffatom,
  • R&sub1;a und R&sub2;a unter Wasserstoff, den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, und den Acylresten, vorzugsweise Formyl, Acetyl oder Benzoyl, ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß sie nicht alle beide Wasserstoff sein können, sowie ihrer Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, vorzugsweise der Hydrochloride, Hydrobromide und Acetate, für die Herstellung eines anti-tumoralen Medikamentes zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat ebenfalls als Medikament die Produkte der allgemeinen Formel (I')
  • in der X' und Y', gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen und den Resten Hydroxy und Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R&sub1;' und R&sub2;' gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen, den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen sowie den Resten Arylalkyl und Acyl ausgewählt werden, oder R&sub1;, und R&sub2;, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der auch ein zweites Heteroatom umfassen kann, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert, mit der Maßgabe, daß
  • a) wenn X' und Y' jeweils einen Hydroxyrest in Position 3 und 4 darstellen, R&sub1;' und R&sub2;' nicht jeweils einen Methylrest bedeuten können,
  • b) wenn X' und Y' jeweils einen Hydroxyrest oder Methoxyrest in Position 2 und 3 darstellen, R&sub1;' und R&sub2;' nicht jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten können,
  • c) wenn X' und Y' jeweils einen Methoxyrest in Position 2 und 3 darstellen, R&sub1;' und R&sub2;' nicht eines ein Wasserstoffatom und das andere einen Benzoylrest bedeuten können,
  • sowie die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat ganz besonders als Medikament das 3,4- Dihydroxy-9-inethylamino-9, 10-dihydrophenanthren und seine Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat ebenfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als Wirkstoff mindestens eines der wie vorstehend definierten Medikamente enthalten.
  • Die den Gegenstand der Erfindung bildenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können wie vorstehend angegeben hergestellt werden. Die Erfindung hat ebenfalls die Produkte der allgemeinen Formel (I")
  • in der X" und Y", gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen und den Resten Hydroxy und Alkloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R&sub1;" und R&sub2;", gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen, den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen sowie den Resten Arylalkyl und Acyl ausgewählt werden, oder R&sub1;" und R&sub2;" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der auch ein zweites Heteroatom umfassen kann, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert, mit der Maßgabe, daß
  • a) wenn X" und Y" jeweils einen Hydroxyrest oder Methoxyrest in Position 3 und 4 darstellen, R&sub1;" und R&sub2;" nicht jeweils einen Methylrest bedeuten können,
  • b) wenn X" und Y" jeweils einen Methoxyrest in Position 3 und 4 darstellen, R&sub1;" und R&sub2;" nicht jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten können,
  • c) wenn X" und Y" jeweils einen Hydroxyrest oder Methoxyrest in Position 2 und 3 darstellen, R&sub1;" und R&sub2;", nicht jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten können,
  • d) wenn X" und Y" jeweils einen Methoxyrest in Position 2 und 3 darstellen, R&sub1;" und R&sub2;,1 nicht eines ein Wasserstoffatom und das andere einen Benzoylrest bedeuten können,
  • e) wenn X" und Y" jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, bedeuten R&sub1;" und R&sub2;" :
  • i) R&sub1;" und R&sub2;" können nicht jeweils ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Methyl oder Ethyl bedeuten,
  • ii) eines von R&sub1;" und R&sub2;" kann nicht ein Wasserstoffatom darstellen, wenn das andere einen der Reste Methyl, Ethyl&sub1; Allyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Benzyl oder Phenylethyl bedeutet, sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren zum Gegenstand.
  • Die Erfindung hat ganz besonders das wie vorstehend definierte Produkt der Formel (I") zum Gegenstand, das der folgenden Formel entspricht:
  • - 3, 4-Dihydroxy-9-methylamino-9, 10-dihydrophenanthren und seine Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
  • Die Produkte der Formel (I") sind neue Produkte. Die bekannten Produkte der Formeln (I) und (I') können nach den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Man kann insbesondere die folgenden Referenzen nennen:
  • - J. Chem. Soc. Perkin Trans.II/5 (1988), 745-751,
  • - J. Comput-Aided Mol. Des. (1987) 1 (2), 143-152,
  • - J. Med. Chem. (1975), 18 (1), 108-110,
  • - J. Med. Chem. (1978), 21 (4), 395-8,
  • - Br. J. Pharmacol. (1979), 67, (3), 430P-431P,
  • - J. Org. Chem. (1987), 52 (5), 753-9,
  • - J. Org. Chem. (1985), 50 (19), 3667-9,
  • - J. Pharm. Pharmacol. (1983), 35 (12), 780-5,
  • - Zh. Org. Khim, (1983), 19 (7), 1552-3.
  • Nachstehend wird eine Methode zur Herstellung der Produkte der Formel (I") angegeben, die einen Teil des Gegenstandes der vorliegenden Erfindung bildet.
  • Die Erfindung hat ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der wie vorstehend definierten Produkte der Formel (I") zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel (Ia")
  • in der X" und Y" die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, entweder zur Herstellung eines Produktes der Formel (Ib"), das einem Produkt der Formel (I") entspricht, in der eines von R&sub1;" und R&sub2;" von Wasserstoff verschieden ist und das andere ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Reaktion bringt mit
  • - einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub1;&sub2;Hal, in der R&sub1;&sub2; den Rest R&sub1;" oder R&sub2;" darstellt und Hal ein Halogenatom bedeutet, oder mit
  • - einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub1;&sub2;'-CO-Xr, in der R&sub1;&sub2;' den Rest R&sub1;" oder R&sub2;" darstellt, bei dem man ein Kohlenstoffatom entfernt hat und Xr eine reaktive Gruppe bedeutet, und man gegebenenfalls das erhaltene Produkt einer Reduktion unterzieht,
  • oder zur Herstellung eines Produktes der Formel (Ic"), das einem Produkt der Formel (I") entspricht, in der R&sub1;" und R&sub2;", identisch sind und nicht ein Wasserstoffatom darstellen, zur Reaktion bringt mit
  • -zwei Äquivalenten eines Produktes der Formel R&sub1;&sub2;Hal, in der R&sub1;&sub2; und Hal die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit
  • - zwei Äquivalenten eines Produktes der Formel R&sub1;&sub2;'-CO-Xr, in dem R&sub1;&sub2;' und Xr die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und man gegebenenfalls das erhaltene Produkt einer Reduktion unterzieht,
  • oder zur Herstellung eines Produktes der Formel (Id"), das einem Produkt der Formel (I") entspricht, in der R&sub1;" und R&sub2;" verschieden sind und nicht ein Wasserstoffatom darstellen, zur Reaktion bringt mit
  • - einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub1;Hal, gefolgt von einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub2;Hal, oder mit
  • - einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub1;b-CO-Xr, in der R&sub1;b den Rest R&sub1;" darstellt, bei dem man ein Kohlenstoffatom entfernt hat, gefolgt entweder von einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub2;Hal oder einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub2;b-CO-Xr, in der R&sub2;b den Rest R&sub2;" darstellt, bei dem man ein Kohlenstoffatom entfernt hat, und daß man in den zwei Fällen das erhaltene Produkt gegebenenfalls einer Reduktion unterzieht, oder zur Herstellung eines Produktes der Formel (Ie"), das einem Produkt der Formel (I") entspricht, in der R&sub1;" und R&sub2;" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der auch ein zweites Heteroatom umfassen kann, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert, zur Reaktion bringt mit
  • - einem Produkt der Formel
  • Hal-(CH&sub2;)m-A-(CH&sub2;)n-Hal
  • in der m und n von null verschiedene ganze Zahlen darstellen, die in der Weise gewählt werden, daß ihre Summe gleich 3 oder 4 ist und A einen Methylenrest, ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom bedeutet, gegebenenfalls substituiert, oder mit einem Produkt der Formel
  • Xr-CO-(CH&sub2;)m&sub1;-A-(CH&sub2;)n&sub1;-O-R'
  • in der Xr und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, m1 und n1 von null verschiedene ganze Zahlen darstellen, die in der Weise gewählt werden, daß ihre Summe gleich 2 oder 3 ist und R' eine Schutzgruppe für den Hydroxylrest darstellt, und man das erhaltene Produkt einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe von dem genannten Hydroxylrest unterzieht, und man anschließend den genannten Hydroxylrest entweder in ein Halogenatom umwandelt oder in ein reaktives Derivat, wonach man das eine oder andere der erhaltenen Produkte einer Reaktion zur Cyclisierung und schließlich einer Reduktionsreaktion unterzieht,
  • und man, wenn gewünscht, die erhaltenen Produkte der Formel (I"), in der mindestens eines von X" oder Y" einen Alkyloxyrest darstellt, durch Hydrolyse in das entsprechende Produkt umwandelt, in dem X" und Y" einen Hydroxyrest bedeuten, und man, wenn gewünscht, die Produkte der Formel (I") in ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren umwandelt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehend genannten Verfahrens ist das von Hal dargestellte Halogenatom vorzugsweise ein Bromatom, aber Hal kann ebenfalls ein Chloratom oder Iodatom bedeuten.
  • Die Addition des Produktes der Formel R&sub1;&sub2;Hal mit dem Produkt der Formel (Ia") sowie die Addition der äquivalenten halogenierten Produkte (R&sub1;"Hal oder R&sub2;"Hal) wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt. So arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder einem basischen Salz wie Natriumcarbonat.
  • Die Addition des Produktes der Formel R&sub1;&sub2;'-CO-Xr oder der äquivalenten Produkte (R&sub1;b-CO-Xr oder R&sub2;b-CO-Xr) erfolgt ebenfalls unter den üblichen Bedingungen der Amidierung. Die reaktive Gruppe, die Xr darstellt, kann ein Halogenatom oder der Rest einer Acylgruppe sein, so daß R&sub1;&sub2;'-CO-Xr ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder einen aktivierten Ester darstellt. So kann man beispielsweise das gemischte Formylacetanhydrid verweiiden. Man kann ebenfalls die bei der Amidierung bekannten Methoden anwenden, wie die Addition eines Esters an ein Amin in Anwesenheit von Trialkylaluminium. Die Reduktion, die man gegebenenfalls bei den erhaltenen Produkten vornimmt, wird ebenfalls unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Man verwendet beispielsweise ein Hydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder ein Boran wie den Komplex (BH&sub3;, Me&sub2;S). Man kann ebenfalls, wenn R&sub1;&sub2; ein Wasserstoffatom ist, in Anwesenheit von Ameisensäure arbeiten, um direkt das Produkt der Formel (Ib") zu erhalten, in der eines von R&sub1;" oder R&sub2;" einen Methylrest darstellt.
  • Wenn man ein Produkt der Formel
  • Xr-CO-(CH&sub2;)m&sub1;-A-(CH&sub2;)n&sub1;-O-R'
  • zugibt, können die Schutzgruppen, die R' darstellt, beispielsweise ein Tetrahydropyranyl-Rest oder einer der Reste tert.- Butyl, Trimethylsilyl oder ein anderes Trialkylsilyl sein.
  • Die Entfernung dieser Schutzgruppe erfolgt unter üblichen Bedingungen, wie der sauren Hydrolyse mittels einer Mineralsäure oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
  • Die Austauschreaktion des Hydroxylrestes durch ein Halogenatom erfolgt ebenfalls unter üblichen Bedingungen, wie der Einwirkung von Thionylchlorid. Das verwendbare reaktive Derivat des Hydroxyls kann das Tosylat oder das Mesylat sein, die man nach üblichen Methoden herstellt. Die Reaktion der Cyclisierung erfolgt unter den oben für die Addition des Halogenides wie R&sub1;&sub2;Hal angegebenen Bedingungen.
  • Die Hydrolyse der Substituenten X" und/oder Y" wird, wenn mindestens einer dieser Substituenten einen Alkyloxyrest darstellt, vorzugsweise im sauren Medium durchgeführt. Man verwendet beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder vorzugsweise Bromwasserstoffsäure.
  • Die Salzbildung der Produkte der Formel (I") wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Man arbeitet demzufolge vorzugsweise mit einer der oben angegebenen Säuren.
  • Die Produkte der Formel (Ia") können wie folgt hergestellt werden:
  • man verestert nach üblichen Methoden eine Säure der Formel (II)
  • in der X" und Y" die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, so daß man ein Produkt der Formel (III)
  • erhält, in der Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, das man mit Hydrazin zur Reaktion bringt, um das Produkt der Formel (IV)
  • zu erhalten, das man mit einem Nitrit und anschließend einem Alkanol behandelt, um das Produkt der Formel (V) zu erhalten, in der Alk&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, das man seinerseits mit einer Base behandelt, um das erwartete Produkt der Formel (Ia") zu erhalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens:
  • a) stellen X" und Y" keinen freien OH-Rest dar, aber eher ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest,
  • b) wird die Veresterung entweder mit einem Diazoalkan wie Diazomethan oder in Anwesenheit eines Alkanols wie Ethanol realisiert,
  • c) wird die Bildung des Hydrazins der Formel (IV) mit Hilfe von Hydrazin-Hydrat in Ethanol unter Rückfluß realisiert;
  • d) wird der Übergang der Produkte der Formel (IV) zu den Produkten der Formel (V) gemäß der in J. Am. Chem. Soc. (1947) 69, 1998 beschriebenen Technik realisiert. Man verwendet eine wäßrige Lösung von Natriumnitrit in Essigsäure, um das Acylazid zu erhalten, das man in situ unter der Einwirkung eines Alkanols wie Ethanol, unter Wlckfluß in das erwartete Produkt umwandelt.
  • Alk&sub2; stellt bevorzugt einen Ethylrest dar.
  • e) wird die Verseifung der Produkte der Formel (V) zu den Produkten der Formel (Ia") vorzugsweise durch alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid vorgenommen. Anschließend kann man eine Ansäuerung beispielsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure realisieren, um das entsprechende Salz Hydrochlorid oder Hydrobromid, zu erhalten. Man findet eine derartige Reaktion in J. Med. Chem. (1975), 18 (1), 108-10.
  • Die Produkte der Formel (II) können selbst wie folgt hergestellt werden:
  • man bringt Phenylessigsäure oder ein Salz dieser Säure mit einem Produkt der Formel (VII)
  • zur Reaktion, um ein Produkt der Formel (VIII)
  • zu erhalten, das man einer Reduktion unterzieht, um ein Produkt der Formel (IX)
  • zu erhalten, das man einem Cyclisierungs-Mittel unterzieht, um ein Produkt der Formel (X)
  • zu erhalten, das man schließlich einem Reduktionsmittel unterzieht, um das erwartete Produkt der Formel (II) zu erhalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Herstellung:
  • a) verwendet man vorzugsweise ein Salz der Phenylessigsäure, wie das Natriumsalz. Die Reaktion wird in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid durchgeführt
  • b) erfolgt die Reduktion des Produktes der Formel (VIII) zum Produkt der Formel (IX) in Anwesenheit von Eisen (II)-sulfat in Wasser/Ammoniak unter Erhitzen [Ber. 33, 1810 (1900), J. Am. Chem. Soc. 69, 1998 (1947)].
  • c) wird die Cyclisierung des Produktes der Formel (IX) in verdünnter Schwefelsäure in Anwesenheit von Natriumnitrit und anschließend Kupfernitrit realisiert, das ausgehend von Kupfersulfat frisch hergestellt und sofort verwendet wird;
  • d) wird die Endreduktion vorzugsweise mit Hilfe von Natriumamalgam (etwa 4 %ig) an dem Natriumsalz des Produktes der Formel (X) in Lösung von wäßrigem Natriumhydroxid durchgeführt, die man anschließend mit Chlorwasserstoffsäure ansäuert [Helv. Chem. Acta 31, 1119-1132 (1948)];
  • e) wird die Reaktionskette vorzugsweise an einem Produkt der Formel (VII) durchgeführt, in der X" und Y" keinen Hydroxyrest darstellen, das heißt, entweder ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest bedeuten.
  • Der Nitrobenzaldehyd der Formel (VII) kann seinerseits wie folgt hergestellt werden:
  • man führt eine Nitrierung, vorzugsweise mit Hilfe von Salpetersaure und beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff an einem Produkt der Formel (XII)
  • durch.
  • Man kann beispielsweise von Produkten ausgehen, in denen X" und Y" in geschützter Form vorliegen, wie als wydroxyrest, acyliert beispielsweise durch einen Acetylrest.
  • In der Literatur sind zahlreiche Referenzen für die Herstellung der Produkte der Formel (VII) zu finden, beispielsweise
  • - J. Med. Chem. (1987), vol. 30(2) S. 303-18
  • - J. Med. Chem. (1974), vol. 17(10) S. 1086-90
  • - Can. J. Chem. (1978), vol. 56(21) S. 2725-30
  • - J. Org. Chem. (1984), vol. 49(7) S. 1238-46
  • - EP 0.173.349 (Europäisches Patent)
  • - J. Med. Chem. (1987), vol. 30(2) S. 295-303
  • - DE 2.905.054 (Deutsches Patent)
  • - Chim. Ther. (1970), vol. 5(4) S. 274-8
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  • Die Herstellung der Produkte der Formel (VII) kann ebenfalls im Beilstein gefunden werden.
  • BEISPIEL 1 : 3,4-Dimethoxy-9-formamido-9, 10-dihydrophenanthren Zu einer Lösung von 4,53 g 9-Amino-3, 4-dimethoxy-9, 10-dihydrophenanthren (beschrieben in J. Med. Chem. 1975, 18(1), 108- 110) in 20 cm³ wasserfreiem Benzol gibt man eine Lösung von 2,2 g Formylessigsäure-anhydrid in 20 cm³ Benzol. Nach einer Stunde Rühren bei Umgebungstemperatur gießt man in eine gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung. Anschließend setzt man Ethylacetat hinzu und dekantiert. Man wäscht mit Wasser und mit Salz wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 4,8 g kristallisiertes Produkt vom Schmelzpunkt 139 ºC
  • Das Produkt wird unter Rückfluß wieder in 25 cm³ Ethylacetat gelöst. Man leitet die Kristallisation durch Animpfen ein, läßt abkühlen und kühlt anschließend. Dann filtriert man, wäscht mit Ethylacetat und erhält 3,556 g des erwarteten Produktes. Schmelzpunkt 139-140 ºC.
  • Durch Eindampfen der Mutterlaugen erhält man 1,2 g kristallisiertes Produkt, das man in einer Mischung Benzol/Ethylacetat (7/3) aufnimmt und anschließend über Kieselerde (Eluent: Benzol/Ethylacetat, 7/3) chromatographiert. Man erhält 656 mg zusätzliches Produkt (Schmelzpunkt 144-145 ºC), das ergibt eine Gesamtmenge von 4,21 g Produkt.
  • Man erhält eine reine Probe für die Analyse, indem man 100 mg Produkt unter Rückfluß in Ethylacetat rekristallisiert.
  • Auf diese Weise erhält man 69 mg gereinigtes Produkt, Schmelzpunkt 144-145 ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • NH bei 3428 cm&supmin;¹
  • Carbonyl komplex 1688-1683 cm&supmin;¹
  • aromatischer Bereich + NH Deformationen 1495 cm&supmin;¹
    • UV-Spektrum
  • Infl. 230 nm E'&sub1; = 693 epsilon = 19600
  • Infl. 260 nm E'&sub1; 524
  • Max. 268 nm E'&sub1; 635 epsilon = 18000
  • Infl. 277 nm E'&sub1; = 473
  • Infl. 298 nm E'&sub1; = 87 epsilon = 2460
  • BEISPIEL 2 : 3,4-Dimethoxy-9-methylamino-9, 10-dihydrophenanthren (Hydrochlorid)
  • Man gibt innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 5,35 g Aluminiumchlorid in 30 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran zu einer Suspension von 1,54 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran. Dann rührt man 15 Minuten lang und setzt anschließend 3,834 g 3,4-Dimethoxy-9-formamido-9, 10-dihydrophenanthren, erhalten wie in Beispiel 1, in Suspension von 30 cm³ Tetrahydrofuran hinzu. Danach rührt man 5 Stunden 30 Minuten lang.
  • Man gießt in Eiswasser, dem Natriumhydroxid zugesetzt ist, gibt Ethylacetat hinzu, rührt und filtriert. Man dekantiert, wäscht mit Wasser und anschließend mit Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel.
  • Man erhält 3,7 g Harz, das man in Ethylacetat mit 3 % Triethylamin aufnimmt und über Kieselerde mit der gleichen Mischung als Eluent chromatographiert.
  • Man gewinnt 3,31 g 3,4-Dimethoxy-9-methylamino-9, 10-dihydrophenanthren in Form von Harz.
  • Das Hydrochlorid erhält man auf die folgende Art und Weise: Das Harz wird in 10 cm³ Ethylacetat gelöst und mit Chlorwasserstoffgas gesättigtes Ethylacetat bis zu einem pH-Wert von 1 zugesetzt. Das Hydrochlorid kristallisiert. Man rührt eine Stunde lang, dampft anschließend bis zur Trockne ein und erhält 3,6 g Hydrochlorid, Schmelzpunkt etwa 265 ºC.
  • Man erhält eine Probe für die Analyse, indem man 200 mg Hydrochlorid in 2 cm³ Ethanol löst, in der Wärme filtriert, abkühlen läßt, die Kristallisation einleitet und 1 Stunde lang kühlt. Nach dem Filtrieren und Spülen erhält man 69 mg gereinigtes Produkt, Schmelzpunkt 265 ºC.
    • IR-Spektrum (CHCl&sub3;)
  • Aromaten 1606-1572 cm&supmin;¹
  • Aromaten + Deformationen NH&sub2; 1495 cm&supmin;¹
  • Absorption Bereich OH, NH.
    • UV-Spektrum (EtOH)
  • Infl 230 nm E'&sub1; = 540
  • Max. 269 nm E'&sub1; 564 epsilon = 17200
  • Infl. 290 nm E'&sub1; 172
  • Infl. 305 nm E'&sub1; = 75
  • BEISPIEL 3 : 3,4-Dihydroxy-9-methylamino-9, 10-dihydrophenanthren (Hydrobromid)
  • Man erhitzt 3,4 g 3,4-Dimethoxy-9-methylamino-9, 10-dihydrophenanthren-Hydrochlorid, erhalten wie in Beispiel 2, in 25 cm³ Bromwasserstoffsäure (66 %ig) eine Stunde lang unter Rückfluß und unter Stickstoff.
  • Man läßt erkalten und filtriert das kristallisierte Produkt unter Vakuum. Dann spült man mit Isopropanol und trocknet in Anwesenheit von P&sub2;O&sub5;. Man erhält 3,157 g des erwarteten Hydrobromids von 3, 4-Dihydroxy-9-methylamino-9, 10-dihydrophenanthren, Schmelzpunkt 245 ºC.
  • Das Produkt wird wieder in 20 cm³ Ethanol unter Rückfluß gelöst, in der Wärme filtriert und abkühlen gelassen. Man filtriert, spült mit Ethanol und erhält 1,737 g gereinigtes Produkt, Schmelzpunkt 245 ºC.
    • IR-Spektrum (Nujol)
  • Aromaten + Deformationen NH&sub2; 1632 cm&supmin;¹, 1600 cm&supmin;¹, 1578 cm&supmin;¹,
  • 1509 cm&supmin;¹
  • Bereich NH, OH assoziierte Absorption bei 3162 cm&supmin;¹
    • UV-Spektrum (Ethanol)
  • Infl. 216 nm E'&sub1; = 855
  • Infl. 270 nm E'&sub1; = 468
  • Max. 274 nm E'&sub1; = 502 epsilon = 16200
  • Infl. 285 nm E'&sub1; = 343
  • Max. 313,5 nm E'&sub1; = 115 epsilon = 3700
    • Pharmakologische Tests
  • 1 - Messung der Inhibierung der Tyrosinkinase des Rezeptors von EGF (Epidermal Growth Factor)
  • Man verwendet als Quelle des Rezeptors von EGF Membranen der Zeilen A431 (ATCC CRL 1555) . Diese Zellinie exprimiert an ihrer Oberfläche eine große Anzahl von EGF-Rezeptoren, die eine Tyrosinkinase-Aktivität besitzen.
  • Diese Zellen werden mit oder ohne EGF (1000 nm) 15 Minuten lang vorinkubiert und zu einem entsprechenden (mit oder ohne EGF) Puffer HEPES (N-2-Hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethansulfonsäure) gegeben, der Ionen Mg²+ (10 mM) und Mn²+ (2 mM), 0,2 % Triton X-100, Natrium-orthovanadat (20 uM) und den Inhibitor enthält.
  • Es werden Proben hergestellt, die das Substrat poly(Glu, Ala, Tyr 6 : 3 : 1) enthalten oder auch nicht enthalten. Man initiiert die Reaktion durch Zugabe von [gamma³²P] ATP (32 uM) Nach nkubation 15 Minuten lang bei 30 ºC werden die Proben mit Hilfe von Chloressigsäure (10 %ig) ausgefällt, über eine Millipore-Membran filtriert und das inkorporierte ³²P mit einem Flüssigkeits-Szintillationszähler gemessen.
  • Die Resultate sind in CI&sub5;&sub0; ausgedrückt, das heißt in der Konzentration an Substanz, die 50 % der Enzymaktivität inhibiert, bestimmt durch eine Serie von Verdünnungen, die bei 51 ug/ml in den Proben beginnt, die das Substrat und EGF enthalten.
    • Man erhält die folgenden Resultate:
  • Produkt A : 0,6 ug/ml.
  • Produkt von Beispiel 3 : 0,2 ug/ml.
  • 2 - Messung der Inhibierung der Proteinkinase, abhängig von cyclischem 3', 5' -AMP
  • Die katalytische Untereinheit der von cyclischem 3',5'-AMP abhängigen Proteinkinase wurde rekonstituiert, wie durch SIGMA gezeigt. Die enzymatische Aktivität wurde mit Hilfe von KEMPTID (SIGMA ) als Substrat (KEMPTID - Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly) gemessen.
  • Der Inhibitor wird bei ph 6,9 mit dem Enzym, dem Substrat (190 uM), Mg²&spplus; (5 mM), 0,25 mg/ml BSA (Rinderserumalbumin) und 3,75 mM Mercaptoethanol in 50 mM 4-Morpholino-propansulfonsäure vorinkubiert.
  • Die Reaktion wird mit Hilfe von gamma³²P ATP (40 uM) initiiert. Nach 15 Minuten bei 30 ºC wird ein aliquoter Anteil auf ein Ionenaustausch-Papier (2 × 2 cm³ ; WHATMAN ) gebracht, in Phosphorsäure (75 mM) getaucht, gewaschen, getrocknet und die Inkorporation von ³²P mit Hilfe eines Flüssigkeits-Szintillationszählers gemessen.
  • Die Resultate sind im Prozentsatz der Inhibierung der enzymatischen Aktivität bei einer Inhibitor-Konzentration von 40 ug/ml ausgedrückt.
    • Man erhält die folgenden Resultate:
  • Produkt A : 19 %.
  • Produkt von Beispiel 3 : 18 %.
  • In den oben angegebenen Tests ist das Produkt A das 3,4-Ditydroxy-9-dimethylamino-9, 10-dihydrophenanthren, beschrieben in J. Med, Chem. 1975, 18(1), 108-10.

Claims (9)

1. Verwendung von Produkten der allgemeinen Formel (I)
in der X und Y, gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen und den Resten Hydroxy und Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen, den Resten Alkyl&sub1; Alkenyl oder Alkinyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen sowie den Resten Arylalkyl und Acyl ausgewählt werden, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden&sub1; der auch ein zweites Heteroatom umfassen kann, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert, sowie ihrer Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren für die Herstellung eines anti-tumoralen Medikamentes.
2. Verwendung nach Anspruch 1 der Produkte der allgemeinen Formel (Ia)
in der Xa und Ya entweder jeweils einen Hydroxyrest darstellen oder eines von ihnen stellt einen Hydroxyrest dar und das andere ein Wasserstoffatom,
R&sub1;a und R&sub2;a unter Wasserstoff, den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, und den Acylresten, vorzugsweise Formyl, Acetyl oder Benzoyl, ausgewählt werden, mit der Maßgabe, daß sie nicht alle beide Wasserstoff sein können, sowie ihrer Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren, vorzugsweise der Hydrochloride, Hydrobromide und Acetate, für die Herstellung eines anti-tumoralen Medikamentes.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 eines der folgenden Produkte
- 3, 4-Dihydroxy-9-methylamino-9, 10-dihydrophenanthren,
- 3, 4-Dihydroxy-9-dimethylamino-9, 10-dihydrophenanthren, und ihrer Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren für die Herstellung eines anti-tumoralen Medikamentes.
4. Als Medikamente die Produkte der allgemeinen Formel (I')
in der X' und Y', gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen und den Resten Hydroxy und Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R&sub1; und R&sub2;', gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen, den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen sowie den Resten Arylalkyl und Acyl ausgewählt werden, oder R&sub1;' und R&sub2;' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der auch ein zweites Heteroatom umfassen kann, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert, mit der Maßgabe, daß
a) wenn X' und Y' jeweils einen Hydroxyrest in Position 3 und 4 darstellen, R&sub1;' und R&sub2;' nicht jeweils einen Methylrest bedeuten können,
b) wenn X' und Y' jeweils einen Hydroxyrest oder Methoxyrest in Position 2 und 3 darstellen, R&sub1;' und R&sub2;' nicht jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten können,
c) wenn X' und Y' jeweils einen Methoxyrest in Position 2 und 3 darstellen, R&sub1;' und R&sub2;' nicht eines ein Wasserstoffatom und das andere einen Benzoylrest bedeuten können,
sowie die Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
5. Als Medikament das 3, 4-Dihydroxy-9-methylamino-9, 10-dihydrophenanthren und seine Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der in Anspruch 4 oder 5 definierten Medikamente enthalten.
7. Die Produkte der allgemeinen Formel (I")
in der X" und Y", gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen und den Resten Hydroxy und Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R&sub1;" und R&sub2;", gleich oder verschieden, unter den Wasserstoffatomen, den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen sowie den Resten Arylalkyl und Acyl ausgewählt werden, oder R&sub1;" und R&sub2;" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der auch ein zweites Heteroatom umfassen kann, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert, mit der Maßgabe, daß
a) wenn X" und Y" jeweils einen Hydroxyrest oder Methoxyrest in Position 3 und 4 darstellen, R&sub1;" und R&sub2;" nicht jeweils einen Methylrest bedeuten können,
b) wenn X" und Y" jeweils einen Methoxyrest in Position 3 und 4 darstellen, R&sub1;" und R&sub2;" nicht jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten können,
c) wenn X" und Y" jeweils einen Hydroxyrest oder Methoxyrest in Position 2 und 3 darstellen, R&sub1;" und R&sub2;" nicht jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten können,
d) wenn x" und Y" jeweils einen Methoxyrest in Position 2 und 3 darstellen, R&sub1;" und R&sub2;" nicht eines ein Wasserstoffatom und das andere einen Benzoylrest bedeuten können,
e) wenn X" und Y" jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, bedeuten R&sub1;" und R&sub2;":
i) R&sub1;" und R&sub2;" können nicht jeweils ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Methyl oder Ethyl bedeuten,
ii) eines von R&sub1;" und R&sub2;" kann nicht ein Wasserstoffatom darstellen, wenn das andere einen der Reste Methyl, Ethyl, Allyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Benzyl oder Phenylethyl bedeutet,
sowie ihre Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
8. Das Produkt der Formel (I"), wie in Anspruch 7 definiert, das der folgenden Formel entspricht:
- 3, 4-Dihydroxy-9-methylamino-9, 10-dihydrophenanthren und seine Additionssalze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
9. Verfahren zur Herstellung von Produkten der Formel (I") wie in einem der Ansprüche 7 oder 8 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel (Ia")
in der X" und Y" die in Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzen,
entweder zur Herstellung eines Produktes der Formel (Ib"), das einem Produkt der Formel (I") entspricht, in der eines von R&sub1;" und R&sub2;" von Wasserstoff verschieden ist und das andere ein Wasserstoffatom bedeutet, zur Reaktion bringt mit
- einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub1;&sub2;Hal, in der R&sub1;&sub2; den Rest R&sub1;" oder R&sub2;" darstellt und Hal ein Halogenatom bedeutet, oder mit
- einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub1;&sub2;'-CO-Xr, in der R&sub1;&sub2;' den Rest R&sub1;" oder R&sub2;" darstellt, bei dem man ein Kohlenstoffatom entfernt hat und Xr eine reaktive Gruppe bedeutet, und man gegebenenfalls das erhaltene Produkt einer Reduktion unterzieht,
oder zur Herstellung eines Produktes der Formel (Ic"), das einem Produkt der Formel (I") entspricht, in der R&sub1;" und R&sub2;" identisch sind und nicht ein Wasserstoffatom darstellen, zur Reaktion bringt mit
- zwei Äquivalenten eines Produktes der Formel R&sub1;&sub2;Hal, in der R&sub1;&sub2; und Hal die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, oder mit
- zwei Äquivalenten eines Produktes der Formel R&sub1;&sub2;'-CO-Xr, in der R&sub1;&sub2;' und Xr die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und man gegebenenfalls das erhaltene Produkt einer Reduktion unterzieht,
oder zur Herstellung eines Produktes der Formel (Id"), das einem Produkt der Formel (I") entspricht, in der R&sub1;" und R&sub2;" verschieden sind und nicht ein Wasserstoffatom darstellen, zur Reaktion bringt mit
- einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub1;Hal, gefolgt von einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub2;Hal, oder mit
- einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub1;b-CO-Xr, in der R&sub1;b den Rest R&sub1;" darstellt, bei dem man ein Kohlenstoffatom entfernt hat, gefolgt entweder von einem Äquivalent eines Produktes der Formel R&sub2;Hal oder einem Äquivalent eines Produktes der Formed R&sub2;b-CO-Xr, in der R&sub2;b den Rest R&sub2;" darstellt, bei dem man ein Kohlenstoffatom entfernt hat, und daß man in den zwei Fällen das erhaltene Produkt gegebenenfalls einer Reduktion unterzieht, oder zur Herstellung eines Produktes der Formel (Ie"), das einem Produkt der Formel (I") entspricht, in der R&sub1;" und R&sub2;" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der auch ein zweites Heteroatom umfassen kann, ausgewählt unter den Atomen von Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel und gegebenenfalls substituiert, zur Reaktion bringt mit
- einem Produkt der Formel
Hal-(CH&sub2;)m-A-(CH&sub2;)n-Hal
in der m und n von null verschiedene ganze Zahlen darstellen, die in der Weise gewählt werden, daß ihre Summe gleich 3 oder 4 ist und A einen Methylenrest, ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom bedeutet, gegebenenfalls substituiert, oder mit
- einem Produkt der Formel
Xr-CO-(CH&sub2;)m&sub1;-A-(CH2)n&sub1;-O-R'
in der Xr und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, m1 und n1 von null verschiedene ganze Zahlen darstellen, die in der Weise gewählt werden, daß ihre Summe gleich 2 oder 3 ist und R' eine Schutzgruppe für den Hydroxyrest darstellt, und man das erhaltene Produkt einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe von dem genannten Hydroxyrest unterzieht, und man anschließend den genannten Hydroxyrest entweder in ein Halogenatom umwandelt oder in ein reaktives Derivat, wonach man das eine oder andere der erhaltenen Produkte einer Reaktion zur Cyclisierung und schließlich einer Reduktionsreaktion unterzieht, und man, wenn gewünscht, die erhaltenen Produkte der Formel (I"), in der mindestens eines von X" oder Y" einen Alkyloxyrest darstellt, durch Hydrolyse in das entsprechende Produkt umwandelt, in dem X" und Y" einen Hydroxyrest bedeuten, und man, wenn gewünscht, die Produkte der Formel (I") in ihre Salze mit Mineralsäuren oder organischen Säuren umwandelt.
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