DE69005854T2 - Peptide zur Herstellung einer Zusammensetzung einer Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen, die mit Blutplättchen-Aggregation Inhibitoren behandeln können. - Google Patents
Peptide zur Herstellung einer Zusammensetzung einer Prophylaxe oder Behandlung von Zuständen, die mit Blutplättchen-Aggregation Inhibitoren behandeln können.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Peptids zur Herstellung eines Thrombozyten-Aggregationshemmermedikaments.
- Menschliches CGRP (nachstehend manchmal als h-CGRP bezeichnet) ist ein Peptid, das bekanntlich auf den Knochenstoffwechsel und auf das zentrale Nervensystem einwirkt (Nature, 308(19): 746-748 (1984), FEBS Letters, 183(2): 403 (1985), Neuropeptides, 4: 425-434 (1984) und Nature, 313(3): 54-56 (1984)). Schweine-CGRP (nachstehend manchmal als p-CGRP bezeichnet) erhöht bekanntlich die Herzfrequenz (Neuropeptides, 9: 75-82 (1987)). Ratten-CGRP (nachstehend manchmal als r-CGRP abgekürzt) besitzt bekanntlich eine Hemmwirkung auf die Vasodilatation und die Magensaftsekretion (British J. Pharmacol., 86: 544 (1985) und Regulatory Peptides, 12: 81-89 (1985)). Ferner wirken menschliche CGRP-Derivate, Hühner-CGRP (nachstehend manchmal als c- CGRP bezeichnet) und c-CGRP-Derivate reduzierend auf den Serumcalcium- und Phosphorspiegel (JP-A-62-1292971, JP-A- 63-126894, JP-A-63-258490 und JP-A-64-26598).
- Die Aminosäuresequenz von CGRP lautet:
- Überraschenderweise wurde gefunden, daß CGRP eine aggregationshemmende Wirkung auf menschliche Thrombozyten besitzt und folglich Zustände, die auf eine Behandlung mit einem Thrombozyten-Aggregationshemmer ansprechen, beispielsweise Arteriosklerose oder Thrombose, verhüten und/oder behandeln kann.
- Folglich wird erfindungsgemaß die Verwendung eines von einem Calcitoningen abgeleiteten Peptids (CGRP) oder eines Derivats davon mit thrombozytenaggregationshemmender Wirkung oder ein Salz davon zur Herstellung eines Thrombozyten-Aggregationshemmermedikaments bereitgestellt. Das Medikament kann zur Verhinderung oder zur Behandlung eines Zustands, der auf die Behandlung mit einem Thrombozyten- Aggregationshemmer anspricht, verwendet werden. Der Zustand kann beispielsweise Arteriosklerose oder Thrombose sein.
- CGRP und seine Derivate oder ein Salz davon können nach bekannten Verfahren zur Peptidsynthese, beispielsweise durch Flüssigphasen- oder Festphasensynthese synthetisiert werden.
- Beispiele für CGRP sind h-α-CGRP, h-β-CGRP, c-CGRP, r-α- CGRP, r-β-CGRP und p-CGRP.
- Beispiele für CGRP-Derivate sind Desalanyl-desamino-h-α- CGRP, Desalanyl-desamino-h-β-CGRP, Desalanyl-[Asu2,7]-h-α- CGRP, Desalanyl-[Asu2,7]-h-β-CGRP, [Asn³, Phe¹&sup5;, Gly²³]-h- α-CGRP, Desalanyl-desamino-[Asn³, Phe¹&sup5;, Gly²³]-h-α-CGRP, [Asn³, Asp¹&sup4;, Gly²³]-h-α-CGRP, Desalanyl-desamino-[Asn³, Asp¹&sup4;, Gly²³]-h-α-CGRP, [Asn³, Asp¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-h-α-CGRP, Desalanyl-desamino-[Asn³, Asp¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-h-α-CGRP, [Asp¹&sup4;]- h-α-CGRP, Desalanyl-desamino-[Asp¹&sup4;]-h-α-CGRP, [Asn³, Glu¹&sup4;, Gly²³]-h-α-CGRP, Desalanyl-desamino-[Asn³, Glu¹&sup4;, Gly²³]-h-α-CGRP, [Asn³, Glu¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-h-α-CGRP, Desalanyldesamino-[Asn³, Glu¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-h-α-CGRP, [Glu¹&sup4;]-h-α-CGRP, Desalanyl-desamino-[Glu¹&sup4;]-h-α-CGRP, Desalanyl-[Asu2,7]-c- CGRP, Desalanyl-[Asp³, Asu2,7]-c-CGRP und Desalanyl-desamino-c-CGRP.
- Die Salze sind pharmakologische nicht-toxische Salze. Beim spiele dafür sind Salze mit anorganischen Säuren, wie die Hydrochloride und Sulfate, und organischen Säuren, wie Acetate, Tartrate, Succinate und Malate.
- Das Medikament wird bevorzugt parenteral verabreicht, beispielsweise intravenös, intramuskulär, subcutan, intranasal, percutan, intravaginal oder peranal. Die Dosis hängt von dem Wirkstoff ab und beträgt bevorzugt 500 1 ug/Tag/Mensch für die parenterale Verabreichung.
- Das Medikament liegt bevorzugt in einer Form für die parenterale Verabreichung vor. Das Medikament kann beispielsweise in injizierbarer Form, als Rektalzäpfchen, in percutaner Form oder in intranasaler Form vorliegen. Die Formulierungen sind nicht beschränkt. Die Formulierungen hängen von der Form des Medikaments ab. Beispielsweise werden injizierbare Formen durch Auflösen des Wirkstoffs in Wasser zur Injektion mit Puffermitteln, isotonischen Mitteln, Mitteln zur Einstellung des pH-Werts und Stabilisatoren, Passage durch ein Desinfektionsfiiter und Verpackung in Ampullen hergestellt. Alternativ wird der Wirkstoff in Wasser zur Injektion zusammen mit dem Extender und Stabilisator aufgelöst, durch Passage durch ein Desinfektionsfilter zur Herstellung eines keimfreien Gemischs sterilisiert, in Ampullen verpackt und gefriergetrocknet, wodurch die Formulierung zur Injektion hergestellt wird. Ein Rektalzäpfchen kann beispielsweise durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffs mit einem Absorptionsbeschleuniger mit chelatbildender Aktivität, wie Natriumpectinat oder Natriumalginat, und einem isotonischen Mittel, wie Natriumchlorid oder Glucose, in destilliertem Wasser oder einem öligen Träger hergestellt werden. Eine nasale Verabreichungsform kann durch Zugabe von Antiseptika, wie Benzalkoniumchlorid, und Auffüllen mit einem aseptischen Gas hergestellt werden.
- Die Formulierungen, beispielsweise eine Sprayform, eine nasale Verabreichungsform, eine percutane Pflasterformulierung oder eine Salbenform, können ebenfalls nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Die akute Toxizität und die Thrombozyten-Aggregationshemmwirkung von CGRP und seinen Derivaten sind nachstehend dargestellt:
- Eine Lösung jeweils der folgenden Verbindungen in 0,1 M wäßrigem Natriumacetat, enthaltend 0,1% Rinderserum-Albumin, wird einer Ratte vom Wister-Stamm mit einem Körpergewicht von 80 - 90 g in einer Menge von 80 kg/kg intravenös in den Schwanz verabreicht. Keine Todesfälle wurden beobachtet.
- h-α-CGRP,
- h-β-CGRP,
- c-CGRP,
- r-α-CGRP,
- r-β-CGRP,
- p-CGRP,
- Desalanyl-desamino-h-α-CGRP,
- Desalanyl-desamino-h-β-CGRP,
- Desalanyl-[Asu2,7]-h-α-CGRP,
- Desalanyl-[Asu2,7]-h-β-CGRP,
- [Asn³, Phe¹&sup5;, Gly²³]-h-α-CGRP, Desalanyl-desamino-[Asn³, Phe¹&sup5;, Gly²³]-h-α-CGRP,
- [Asn³, Asp¹&sup4;, Gly²³]-h-α-CGRP,
- Desalanyl-desamino-[Asn³, Asp¹&sup4;, Gly²³]-h-α-CGRP,
- [Asn³, Asp¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-h-α-CGRP,
- Desalanyl-desamino-[Asn³, Asp¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-h-α-CGRP,
- [Asp¹&sup4;]-h-α-CGRP,
- Desalanyl-desamino-[Asp¹&sup4;]-h-α-CGRP,
- [Asn³, Glu¹&sup4;, Gly²³]-h-α-CGRP,
- Desalanyl-desamino-[Asn³, Glu¹&sup4;, Gly²³]-h-α-CGRP,
- [Asn³, Glu¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-h-α-CGRP,
- Desalanyl-desamino-[Asn³, Glu¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-h-α-CGRP,
- [Glu¹&sup4;]-h-α-CGRP,
- Desalanyl-desamino-[Glu¹&sup4;]-h-α-CGRP,
- Desalanyl-[Asu2,7]-c-CGRP,
- Desalanyl-[Asp3, Asu2,7]-c-CGRP und
- Desalanyl-desamino-c-CGRP.
- Die maximalen Aggregationsverhältnisse einer Collagenlösung (1,0 ug/ml, 20 ul) oder eine Epinephrinlösung (0,125 mol/ml, 20 ul) bei Zugabe zu menschlichen Thrombozyten (4 x 10&sup4; Teilchen/200 ul) betragen 73% bzw. 55%. Unter den gleichen Bedingungen werden eine 20 ul CGRP-Probe und 20 ul Collagenlösung oder 20 ul Epinephrinlösung, die beide die gleiche Konzentration wie vorstehend besitzen, den Plättchen (4 x 10&sup4; Teilchen/200 ul) zugesetzt, und das maximale Aggregationsverhältnis wird gemessen. Die Aggregationshemmwirkung wird nach den folgenden Gleichungen berechnet: Aggregationsmittel maximales Aggregationsverhältnis (%) Collagen maximales Aggregationsverhältnis Epinephrin
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt: Probe (Endkonzentration in dem Reaktionsgemisch) Aggregations-Mittel Aggregationsverhältnis Collagen Epinephrin Desalanyl-desamino-c-CGRP
- Fast die gleichen Aktivitätshöhen wie h-CGRP werden beobachtet, wenn die Thrombozyten-Aggregationshemmwirkungen von anderen Proben als denjenigen in Tabelle 1 gemessen werden.
- Der Wirkstoff besitzt eine thrombozytenaggregationshemmende Wirkung und ist daher zur Verwendung in einem pharmazeutischen Präparat zur Verhütung und/oder Behandlung von Zuständen, die auf eine Behandlung mit einem Thrombozyten-Aggregationshemmer ansprechen, wie Arteriosklerose und Thrombose, nützlich.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
- 60 mg h-α-CGRP, 10 g Mannit und ein stabilisierungsmittel, die in 2 l Wasser zur Injektion aufgelöst sind, werden durch ein Desinfektionsfilter geleitet und in einer Menge von je 1 ml/Ampulle in Ampullen verpackt und gefriergetrocknet, um eine injizierbare Formulierung von h-α-CGRP (30 ug/Ampulle) herzustellen. Die Formulierung wird nach Auflösung in physiologischer Kochsalzlösung verabreicht.
- 60 mg h-α-CGRP wurden in 6 l Wasser zur Injektion, das eine Pufferlösung, eine isotonische Lösung, ein Mittel zur Einstellung des pH-Werts und ein stabilisierendes Mittel enthielt, aufgelöst, durch ein Desinfektionsfilter geleitet, in Ampullen in einer Menge von je 1 ml/Ampulle verpackt und versiegelt, um eine injizierbare h-α-CGRP-Formulierung (10 ug/Ampulle) herzustellen.
- 60 mg Desalanyl-desamino-c-CGRP, 10 g Mannit und Stabilisator wurden in 2 l zur Injektion aufgelöst, durch ein Desinfektionsfilter geleitet, in Ampullen in einer Menge von je 1 ml/Ampulle verpackt und gefriergetrocknet, um eine injizierbare Formulierung von Desalanyl-desamino-c- CGRP zu je 30 ug/Ampulle herzustellen.
- Die Formulierung wird nach Auflösen in physiologischer Kochsalzlösung verabreicht.
- 60 mg Desalanyl-desamino-c-CGRP wurden in 6 l Wasser zur Injektion, das eine Pufferlösung, eine isotonische Lösung ein Mittel zur Einstellung des pH-Werts und ein stabilisierendes Mittel enthielt, aufgelöst, durch ein Desinfektionsfilter geleitet, in Ampullen in einer Menge von je 1 ml/Ampulle verpackt und versiegelt, um eine injizierbare Desalanyl-desamino-c-CGRP-Formulierung (10 ug/Ampulle) herzustellen.
- Injizierbare CGRP-Formulierungen außer den vorstehenden können ebenfalls nach dem gleichen Verfahren wie vorstehend hergestellt werden.
- 100 mg h-α-CGRP und 400 mg D-Mannit wurden in 24 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Eine Lösung davon wurde gefriergetrocknet und in einem Mörser pulverisiert, um ein homogenisiertes getrocknetes Pulver, das 0,2 mg/mg h-α- CGRP enthielt, zu erhalten. 20 mg dieses Pulvers und 100 mg Glucuronsäure wurden in einem Mörser gut vermischt, und 800 mg Dextran (Sigma Chem. Co., mittleres Molekulargewicht 40200) wurden schrittweise zugesetzt, und dann wurde vermischt, um eine homogenisierte Pulverformulierung herzustellen. Das Pulver wird als Formulierung zur intranasalen Verabreichung bereitgestellt.
- 10 mg Desalanyl-desamino-c-CGRP und 40 mg D-Mannit wurden in 5 ml destilliertem Wasser aufgelöst. Eine Lösung davon wurde gefriergetrocknet, um ein homogenisiertes gefriergetrocknetes Pulver, das 0,2 mg/mg Desalanyl-desamino-c-CGRP enthielt, zu erhalten
- 500 mg Bernsteinsäure und 500 mg D-Mannit wurden in 100 ml destilliertem Wasser aufgelöst und gefriergetrocknet, um ein gefriergetrocknetes Pulver zu erhalten. 10 mg des Pulvers und 10 mg des Pulvers, das Desalanyl-desamino-c-CGRP enthielt, wurden in einem Mörser gut vermischt, und 440 mg Hydroxypropylcellulose (Nihon Soda Co. HPC-L) wurden schrittweise zugesetzt, und es wurde gemischt, um eine homogenisierte Pulverformulierung zu erhalten. Diese Pulverformulierung wird in nasaler Verabreichungsform bereitgestellt.
Claims (6)
1. Verwendung eines von einem Calcitoningen abgeleiteten
Peptids (CGRP) oder eines Derivats davon mit Thrombozyten-
Aggregationshemmung oder eines Salzes davon zur
Herstellung eines Medikaments zur
Thrombozyten-Aggregationshemmung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das CGRP ein menschliches α-CGRP,
ein menschliches β-CGRP, ein Hühner-CGRP, ein Ratten-α-
CGRP, ein Ratten-β-CGRP oder ein Schweine-CGRP ist.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, daß das CGRP menschliches
Desalanyl-desamino-α-CGRP, menschliches Desalanyl-desamino-β-CGRP,
menschliches Desalanyl-[Asu2,7]-α-CGRP, menschliches
Desalanyl-[Asu2,7]-β-CGRP, menschliches [Asn³, Phe¹&sup5;, Gly²³]-
α-CGRP, menschliches Desalanyl-desamino-[Asn³, Phe¹&sup5;,
Gly²³]-α-CGRP, menschliches [Asn³, Asp¹&sup4;, Gly²³J-α-CGRP,
menschliches Desalanyl-desamino-[Asn³, Asp¹&sup4;, Gly²³ ]-α-
CGRP, menschliches [Asn³, Asp¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-α-CGRP,
menschliches Desalanyl-desamino-[Asn³, Asp¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-α-CGRP,
menschliches [Asp¹&sup4;]-α-CGRP, menschliches
Desalanyl-desamino-[Asp¹&sup4;]-α-CGRP, menschliches [Asn³, Glu¹&sup4;, Gly²³]-α-
CGRP, menschliches Desalanyl-desamino-[Asn³, Glu¹&sup4;,
Gly²³]-α-CGRP, menschliches [Asn³, Glu¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-α-CGRP,
menschliches Desalanyl-desamino-[Asn³, Glu¹&sup4;, Phe¹&sup5;]-α-
CGRP, menschliches [Glu¹&sup4;]-α-CGRP, menschliches
Desalanyldesamino-[Glu¹&sup4;]-α-CGRP, Hühner-Desalanyl-[Asu2,7]-CGRP
oder Hühner-Desalanyl-desamino-CGRP ist.
4. Verwendung nach einem der vorausgehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament
der Verhütung oder Behandlung von Arteriosklerose oder
Thrombose dient.
5. Verwendung nach einem der vorausgehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das CGRP in der
Form eines Hydrochlorid-, Sulfat-, Acetat-, Tartrat-,
Succinat- oder Malatsalzes vorliegt.
6. Verwendung nach einem der vorausgehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das Medikament
in einer Form, die für die parenterale Verabreichung
geeignet ist, vorliegt.
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