DE68902789T2 - 4-hydroxy-isoxazol-derivate, deren herstellung und kosmetische und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. - Google Patents

4-hydroxy-isoxazol-derivate, deren herstellung und kosmetische und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.

Info

Publication number
DE68902789T2
DE68902789T2 DE8989401828T DE68902789T DE68902789T2 DE 68902789 T2 DE68902789 T2 DE 68902789T2 DE 8989401828 T DE8989401828 T DE 8989401828T DE 68902789 T DE68902789 T DE 68902789T DE 68902789 T2 DE68902789 T2 DE 68902789T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
hydroxy
tetradecyl
isoxazole
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE8989401828T
Other languages
English (en)
Other versions
DE68902789D1 (de
Inventor
Henri Sebag
Alexandre Zysman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
Application granted granted Critical
Publication of DE68902789D1 publication Critical patent/DE68902789D1/de
Publication of DE68902789T2 publication Critical patent/DE68902789T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von 4-Hydroxyisoxazolen, insbesondere 3,5-disubstituierte Derivate. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate und ihre Verwendung in der Kosmetik und im therapeutischen Bereich.
  • Die neuen Derivate der 4-Hydroxyisoxazole, wie sie nachfolgend definiert sind, sind insbesondere geeignet zur Herstellung von kosmetischen Zubereitungen, die besonders zum Schutz der Haut gegen nachteilige Einwirkungen der Sonne bestimmt sind.
  • Diese Derivate zeigen in der Tat eine Absorption im UV-Bereich, die den Spektralbereich zwischen 240 und 300 nm einschließlich abdeckt. Dies geschieht in der Weise, daß sie gute Sonnenfilter in Bezug auf ultraviolette Strahlen des Typs UV-B darstellen. Diese stehen am Anfang von Entzündungen oder Erythemen der Haut, wenn der menschliche Körper ohne besonderen Schutz der Sonnenbestrahlung ausgesetzt wird.
  • Die ersten Untersuchungen der therapeutischen Eigenschaften haben gezeigt, daß die vorliegenden Verbindungen besonders vielversprechend bei therapeutischen Anwendungen waren, die von Isoxazolderivaten bekannt sind. Außerdem können diese Derivate der 4- Hydroxyisoxazole aufgrund ihrer reaktiven Funktionen sehr nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung neuer aktiver Verbindungen mit potentieller therapeutischer Wirkung darstellen.
  • Die neuen 4-Hydroxyisoxazolderivate gemäß der Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
  • in der
  • - R für einen linearen oder verzweigten Alkylrest oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 23 Kohlenstoffatomen, einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Benzylrest steht, und
  • - R&sub1; für -OR&sub2;, -NHR&sub3; oder -NH-NHR&sub4; steht, worin
  • R&sub2; für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen steht,
  • R&sub3; für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Rest
  • steht, worin n 2 oder 3 ist und r' und r" gleich oder verschieden sein können und für ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest stehen oder zusammengenommen einen Morpholinrest, Piperidinrest oder Piperazinrest bilden, und
  • - R&sub4; für ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest steht,
  • und die Salze der Verbindungen der Formel (I).
  • Wenn der Rest R für einen Alkylrest mit 1 bis 23 Kohlenstoffatomen steht, ist dieser vorzugsweise ein Ethylrest, Propylrest, Hexylrest, 2-Ethylhexylrest, Octylrest, Nonyfrest, Dodecylrest, Tetradecylrest oder Octadecylrest.
  • Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Rest R ein Alkyfrest mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Dodecylrest, Tetradecylrest oder Octadecylrest.
  • Wenn die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form ihrer Salze vorliegen, handelt es sich ganz besonders um quartäre Ammoniumsalze, die durch Quaternisierung der Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, in der R&sub1; den Rest -NHR&sub3; bedeutet, worin R&sub3; den Rest
  • bedeutet, und n, r' und r" die Bedeutung der oben angegebenen Definition haben, wobei die letztgenannten Reste indessen nicht für ein Wasserstoffatom stehen können.
  • Als Mittel zur Quaternisierung sind insbesondere Methylhalogenide, Dimethylsulfat und Methyltosylat oder Methylmesylat zu nennen.
  • Von den besonders bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung, die der oben genannten Formel (I) entsprechen, sind insbesondere die folgenden Verbindungen zu nennen:
  • - 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol;
  • - 3-Hydrazinocarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol;
  • - 3-(2-Dimethylaminoethylamido-)4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol (und sein Hydrochiorid);
  • - 3-(2-Trimethylammonioethylamido-)4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol-methylsulfat;
  • - 3-n-Butylanüdo-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol;
  • - 3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol; und
  • - 3-Hexadecyloxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in gleicher Weise auch das Verfahren zur Herstellung der 4-Hydroxyisoxazolderivate der Formel (I), wie sie vorstehend definiert sind. Das Verfahren ist insbesondere vorteilhaft insoweit, als es einen Zugang zu den Verbindungen gemäß der Erfindung mit guten Ausbeuten und in einem einzigen Verfahrensschritt ermöglicht.
  • Das Verfahren besteht darin, daß man Butylnitrit mit einem β-Ketoester (1) über eine spontane Cyclisierungsreaktion, die aus einer Dehydrogenierung resultiert, zu den 3- Alkoxycarbonyl-4-hydroxyisoxazolen (2) entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema umsetzt.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in Lösung in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Diethylether oder Diisopropylether mit wenigstens 3 Molen Butylnitrit pro Mol β-Ketoester (1) in Gegenwart von wasserfreiem Chlorwasserstoffsäuregas durchgeführt.
  • Genauer gesagt werden der β-Ketoester (1) und das Butylnitrit in dem Lösungsmittel bei einer Temperatur gemischt, die im allgemeinen unterhalb von 20 ºC und vorzugsweise zwischen - 10 und + 10 ºC einschließlich liegt. Bei dieser Temperatur setzt man der Reaktionsmischung eine wasserfreie Etherlösung zu, die mit Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt ist. Beginnend mit dem Ende der Zugabe beendigt man die Kühlung und beläßt danach die Reaktionsmischung während mehrerer Stunden bei Umgebungstemperatur. Das 3-Alkoxycarbonyl-4-hydroxyisoxazol (2) wird dann nach klassischen Reinigungsverfahren isoliert, d. h. durch Destillation, Kristallisation oder durch präparative Chromatographie unter Druck.
  • Es ist anzumerken, daß das Verfahren zur Bildung eines Isomers der Verbindung der Formel (I) als Sekundärprodukt führt. Dieses entspricht der folgenden Formel:
  • Dieses Isomer wird im allgemeinen in einem Anteil gebildet, der 20 Gew.-% des Reaktionsprodukts, das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhalten wird, nicht übersteigt. Aufgrund der Stellung seiner Substituenten absorbiert dieses Isomer die UV- Strahlung im Wellenlängenbereich nicht, der in der Kosmetik von Interesse ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung, in der R&sub1; für -NHR&sub3; und -NH-NH- R&sub4; steht, werden ausgehend von den 3-Alkoxycarbonyl-4-hydroxyisoxazolen gemäß herkömmlichen Verfahrensweisen erhalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft in gleicher Weise auch kosmetische Zubereitungen zum Schutz gegen ultraviolette Strahlung, die als aktiven Bestandteil in einem annehmbaren kosmetischen Träger wenigstens ein 4-Hydroxyisoxazolderivat der Formel (I) enthalten, wie es oben definiert ist. Die Zubereitungen können in Form von wäßrigen oder hydroalkoholischen Lösungen, von Öllösungen oder Emulsionen oder auch in Form von stabförmigen Stücken (sticks) vorliegen. Sie können außerdem auch zusammen mit einem Treibmittel vorliegen und Zubereitungen in Form von Aerosolen darstellen.
  • Die kosmetischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können außerdem verschiedene Hilfsstoffe enthalten, die üblicherweise in kosmetischen Sonnenschutzzubereitungen zugegen sind. Dies können beispielsweise hydratisierende Mittel, weichmachende Mittel oder Verdickungsmittel, Tenside, Konservierungsmittel, Duftstoffe oder Pigmente sein. Die Konzentration an 4-Hydroxyisoxazolderivaten in den Zubereitungen gemäß der Erfindung liegt im allgemeinen zwischen 0,1 und 80 Gew.-% einschließlich, bezogen auf das Gesarntgewicht der Zubereitung.
  • Nachfolgend werden nun zur Veranschaulichung mehrere Herstellungsbeispiele der 4- Hydroxyisoxazolderivate der Formel (I) sowie Beispiele für Sonnenschutzzubereitungen angegeben.
    • Beispiel 1 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol
  • 1. Schritt: Herstellung des Methyl-3-oxooctadecanoats Während man dauernd unter Stickstoff arbeitete, wurden 576 g (4 Mol) Meldrum-Säure (2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion) in 2400 cm³ Dichlormethan verdünnt. Der auf 0 ºC gekühlten Lösung setzte man tropfenweise 640 cm³ Pyridin zu.
  • Während man die Mischung immer noch bei der gleichen Temperatur hielt, setzte man innerhalb 1 Stunde 1208 g (4,4 Mol) Palmitoylchlorid zu. Danach hielt man die Mischung unter Rühren noch 1 Stunde lang bei 0 ºC. Man setzte dann - immer noch bei 0 ºC - 6000 cm³ Methanol zu und hielt die Mischung noch 1 Stunde bei dieser Temperatur. Danach ließ man die Mischung eine Nacht lang ruhen.
  • Am folgenden Tag kochte man die Mischung 5 Stunden lang am Rückfluß, kühlte sie danach ab, zentrifugierte und trocknete. Man isolierte 1060 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 55 ºC.
  • 2. Schritt: Herstellung von 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol In 80 cm³ wasserfreiem Ether solubilisierte man 15,6g (0,05 Mol) Methyl-3-oxooctadecanoat, welches wie oben beschrieben hergestellt wurde, und 20,6 g (0,2 Mol) Butylnitrit. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 0 ºC setzte man innerhalb von 1,5 Stunden der Reaktionsmischung 200 cm³ einer wasserfreien Etherlösung zu, die mit Chlorwasserstoffgas gesättigt war. Man ließ die Reaktionsmischung wieder auf Umgebungstemperatur kommen, während man weiterrührte. Danach ließ man die Mischung eine Nacht lang bei dieser Temperatur ruhen. Am folgenden Tag isolierte man durch Zentrifugieren 8 g 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 92 ºC.
    • Elementaranalyse (in %):
  • Berechnet: C = 67,22; H = 9,80; N = 4,13;
  • Gefunden: C = 67,02; H = 10,29; N = 4,28.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, TMS, δ (ppm)):
    • Charakteristische Signale:
  • CH&sub2;CH&sub2;C=O: 1,71; CH&sub2;C=O: 2,78 (t); CH&sub3;OC: 4,03; OH: 6,33
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, TMS, δ (ppm)):
    • Charakteristische Signale:
  • C&sub5; = 136,28
  • C&sub4; = 144,92
  • C&sub3; = 157,97
  • C&sub6; = 163,09
  • C&sub7; = 52,82.
    • Massenspektrum:
  • Massenpeak bei elektronischer Ionisation: 339;
  • Massenpeak bei chemischer Ionisation (CH&sub4;): 340;
  • Massenpeak bei chemischer Ionisation (N&sub2;O): 339;
  • Charakteristisches Fragment: C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub9;C=O
  • UV-Spektrum (in Acetonitril):
  • λmax = 276 nm; ε = 2475
  • Aus dem Filtrat der Umkristallisation isolierte man mittels HPLC das Isomer, nämlich 3- Tetradecyl-4-hydroxy-5-methoxycarbonylisoxazol.
  • Es zeigt im Massenspektrum denselben Massenpeak wie sein Isomer.
    • ¹³C-NMR:
  • C&sub5; = 139,50
  • C&sub4; = 145,74
  • C&sub3; = 156,80
  • C&sub6; = 159,89
  • C&sub7; = 52,38
    • Beispiel 2 3-Hydrazinocarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol
  • Man verdünnte 13,56 g (0,04 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 50 cm³ Chloroform. Unter Rühren bei Umgebungstemperatur setzte man 2,2 g (0,044 Mol) Hydrazinhydrat in einer Lösung in 40 cm³ Isopropanol zu. Das gebildete Produkt fiel zunehmend aus. Nach einigen Stunden Rühren isolierte man das Produkt durch Zentrifugieren. Der Feststoff wurde in 200 cm³ Chloroform umkristallisiert. Man isolierte 9,1 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 130 ºC.
  • Er zeigte einen in Essigsäure gemessenen Basizitätsindex gegenüber Perchlorsäure von 2,9 meq/g.
    • ¹³C-NMR:
  • C&sub5; = 133,1
  • C&sub4; = 150,17
  • C&sub3; = 156,96
  • C&sub6; = 158,45
    • UV-Spektrum (in Acetonitril):
  • λmax = 260nm; ε = 8136
    • Beispiel 3 3-(Dimethylamino-2-ethylamido-)4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol-Hydrochlorid
  • Man verdünnte bei 60 ºC 30 g (0,088 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 300 cm³ Hexan. Bei dieser Temperatur setzte man 7,75 g (0,88 Mol) frisch destilliertes 2- Dimethylaminoethylamin zu. Man kochte die Reaktionsmischung 8 Stunden lang am Rückfluß, wobei man das während der Reaktion gebildete Methanol mittels einer Dean- Stark-Falle entfernte. Nach Abkühlung in Eis ergab die Reaktionsmischung 35 g eines Feststoffs, den man aus Hexan umkristallisierte.
  • Man löste 15 g des umkristallisierten Feststoffs in 100 cm³ wasserfreiem Ether. Der Mischung setzte man 5 ml Ether, der mit Chorwasserstoffsäure gesättigt war, zu. Man erhielt 13 g des Hydrochlorids, das in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 77 ºC vorlag.
    • ¹³C-NMR:
  • C&sub5; = 134,89
  • C&sub4; = 147,51
  • C&sub3; = 158,26
  • C&sub6; = 162,06
  • C&sub7; = 34,46
  • C&sub8; = 56,96
  • C9,10 = 43,72
    • UV-Spektrum (in Acetonitril):
  • λmax = 272 nm; ε = 2571
    • Beispiel 4 3-(Trimethylammonio-2-ethylamido-)4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol-methylsulfat
  • In 90 cm³ wasserfreiem Aceton löste man 10 g (0,025 Mol) der in Beispiel 3 hergestellten Verbindung, die vor der Ansäuerung mit Chlorwasserstoffsäure isoliert wurde. Dieser Lösung setzte man innerhalb von 30 Minuten bei 40 ºC 3,2 g (0,025 Mol) Dimethylsulfat zu. Man rührte weiter bei dieser Temperatur wahrend 1 Stunde. Danach ließ man die Mischung eine ganze Nacht ruhig stehen. Nach Abkühlen mit Eis isolierte man durch Filtrieren den gebildeten Niederschlag. Man erhielt 11,1 g eines weißen Feststoffs.
    • ¹³C-NMR:
  • C&sub5; = 135,07
  • C&sub4; = 147,18
  • C&sub3; = 158,03
  • C&sub6; = 162,07
  • C&sub7; = 33,85
  • C&sub8; = 64,58
  • C&sub9;,&sub1;&sub0;,&sub1;&sub1; = 53,71
  • C&sub1;&sub2; = 54,58
    • UV-Spektrum (in Acetonitril):
  • λmax = 280 nm; ε = 3506
    • Beispiel 5 3-n-Butylamido-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol
  • In 100 cm³ Hexan löste man bei 60 ºC 10 g (0,029 Mol) der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung. Bei dieser Temperatur setzte man 5 g (0,068 Mol) n-Butylamin zu. Danach erhitzte man die Reaktionsmischung 5 Stunden lang auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Man entfernte danach überschüssiges Butylamin sowie das Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum.
  • Der Destillationsrückstand wurde einer HPLC-Chromatographie (Dichlormethan: Hexan) auf Siliciumoxid unterworfen. Man isolierte 8,8 g eines weißen Feststoffs mit dem Schmelzpunkt von 64 ºC.
    • ¹³C-NMR:
  • C&sub5; = 136,22
  • C&sub4; = 145,94
  • C&sub3; = 156,79
  • C&sub6; = 161,90
  • C&sub7; = 38,85
  • C&sub8; = 31,40
  • C&sub9; = 20,01
  • C&sub1;&sub0; = 13,65
    • UV-Spektrum (in Acetonitril):
  • λmax = 280 nm; ε = 4064
    • Beispiel 6 3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol
  • Man löste 20 g (0,059 Mol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Isomerenmischung in 1000 ml absolutem Ethanol. Diese Lösung wurde nach Zusatz von 20 ml H&sub2;SO&sub4; (8 N) etwa 10 Stunden am Rückfluß gekocht. Man setzte danach 250 ml Wasser und 100 ml H&sub2;SO&sub4; (8 N) zu und verdampfte unter Vakuum. Man extrahierte die Lösung zweimal mit 250 ml Dichlormethan. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde einer HPLC-Chromatographie auf Siliciumdioxid mit Dichlormethan als Elutionsmittel unterworfen. Man isolierte 12,2 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 54 ºC.
    • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, TMS, δ (ppm)):
  • C&sub5; = 136,35
  • C&sub4; = 145,03
  • C&sub3; = 157,87
  • C&sub6; = 162,82
  • C&sub7; = 62,54
  • C&sub8; = 14,13
    • UV-Spektrum (in Acetonitril):
  • λmax = 280 nm; ε = 2475
    • Beispiel 7 3-Hexadecyloxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol
  • In 15 ml wasserfreien Toluols löste man 1,7 g (0,005 Mol) der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Isomerenmischung. Dieser Lösung setzte man 3,6 g (0,015 Mol) Hexadecanol und 0,076 g p-Toluolsulfonsäure zu. Man erhitzte die Lösung 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Nach Abkühlen ergab die Mischung einen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Man isolierte 2 g eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 70 ºC.
    • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, TMS, δ (ppm)):
  • C&sub5; = 136,36
  • C&sub4; = 145,01
  • C&sub3; = 157,79
  • C&sub6; = 162,92
  • C&sub7; = 66,59
    • UV-Spektrum (in Acetonitril):
  • λmax = 280 nm; ε = 3206 Beispiele für Zubereitungen Beispiel A Sonnencreme in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion 3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol Mischung aus Cetylstearylalkohol und Cetylstearylalkohol mit 33 Molen Ethylenoxid (Vertrieb unter der Bezeichnung SINNOWAX AO durch die Firma Henkel) Mischung aus Glycerinmonostearat und -distearat (Vertrieb unter der Bezeichnung GELEOL COPEAUX durch die Firma Gattefosse) Cetylalkohol Benzoesäureester von C&sub1;&sub2;- bis C&sub1;&sub5;-Alkoholen (Vertrieb unter der Bezeichnung FINSOLV TN durch die Firma Finetex) Isopropylmyristat Glycerin Propylenglykol Konservierungsmittel Demineralisiertes Wasser q. s. p. Beispiel B Sonnenöl 3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecylisoxazol Benzoesäureester von C&sub1;&sub2;- bis C&sub1;&sub5;-Alkoholen (Vertrieb unter der Bezeichnung FINSOLV TN durch die Firma Finetex) 2-Ethylhexylcocoat Rapsöl Cyclotetradimethylsiloxan (Vertrieb unter der Bezeichnung ABIL K4 durch die Firma Goldschmidt) Oxidationsinhibitor Sonnenblumenöl q. s. p.

Claims (10)

1. 4-Hydroxy-Isoxazol-Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel aufweisen:
in der R einen linearen oder verzweigten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest mit 1 bis 23 Kohlenstoffatomen, einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 23 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder einen Benzylrest bedeutet und
R&sub1; OR&sub2;, -NHR&sub3; oder -NH-NHR&sub4; bedeutet,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder einen Rest bedeutet,
worin n 2 oder 3 ist und r' und r", die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Niedrigalkylrest bedeuten oder zusammengenommen einen Morpholin-, Piperidin- oder Piperazinrest bilden,
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder einen Benzylrest bedeutet, und die Salze der Verbindungen der Formel (I).
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest mit 1 bis 23 Kohlenstoffatonien ein Ethyl-, Propyl-, Hexyl-, 2-Ethyl-Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Dodecyl-, Tetradecyl- oder Octadecylrest ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest vorzugsweise 12 bis 18 Kohlenstoffatome aufweist und aus der Gruppe bestehend aus Dodecyl-, Tetradecyl- und Octadecylrest ausgewählt ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines quaternären Ammoniumsalzes vorliegen, wenn R&sub1; den Rest NH-R&sub3;, R&sub3; den Rest
bedeutet, worin n, r' und r" die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, wobei die letzteren jedoch nicht ein Wasserstoffatom bedeuten können.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgenden sind:
- 3-Methoxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecyl-isoxazol,
- 3-Hydrazinocarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecyl-isoxazol,
- 3-(2-Dimethylanimo-ethylamido)-4-hydroxy-5-tetradecyl-isoxazol (und das Hydrochlorid,
- 3-(2-Trimethylammonio-ethylamido)-4-hydroxy-5-tetradecyl-isoxazol -methylsulfat,
- 3-n-Butylamido-4-hydroxy-5-tetradecyl-isoxazol,
- 3-Ethoxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecyl-isoxazol, und
- 3-Hexadecyloxycarbonyl-4-hydroxy-5-tetradecyl-isoxazol.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Butylnitrit mit einem β -Ketoester der Formel:
in der:
R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 aufweist und R&sub2; einen Niedrigalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt und, wenn gewünscht, das erhaltene 3-Alkoxycarbonyl-4-hydroxy-isoxazol nach bekannten Verfahren umwandelt, um die anderen Bedeutungen von R&sub1; zu erhalten.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Diethyl- oder Diisopropyläther mit mindestens 3 Mol Butylnitrit pro Mol β -Ketoester in Gegenwart von wasserfreiem Chlorwasserstoffgas durchführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur unter 20ºC und vorzugsweise zwischen -10ºC und 10ºC durchführt.
9. Kosmetische Sonnenschutzzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines der Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder erhalten nach einem der Ansprüche 6 bis 8 enthält.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) oder eines der Salze in einer Konzentration zwischen 0,1 und 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.
DE8989401828T 1988-06-27 1989-06-27 4-hydroxy-isoxazol-derivate, deren herstellung und kosmetische und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. Expired - Fee Related DE68902789T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8808612A FR2633291B1 (fr) 1988-06-27 1988-06-27 Derives d'hydroxy-4 isoxazoles, leur procede de preparation et compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE68902789D1 DE68902789D1 (de) 1992-10-15
DE68902789T2 true DE68902789T2 (de) 1993-02-04

Family

ID=9367759

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE8989401828T Expired - Fee Related DE68902789T2 (de) 1988-06-27 1989-06-27 4-hydroxy-isoxazol-derivate, deren herstellung und kosmetische und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE198989401828T Pending DE349418T1 (de) 1988-06-27 1989-06-27 Hydroxy-4-isoxazol-derivate, deren herstellung und kosmetische und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE198989401828T Pending DE349418T1 (de) 1988-06-27 1989-06-27 Hydroxy-4-isoxazol-derivate, deren herstellung und kosmetische und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.

Country Status (4)

Country Link
US (1) US4940575A (de)
EP (1) EP0349418B1 (de)
DE (2) DE68902789T2 (de)
FR (1) FR2633291B1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0532725T3 (da) * 1991-03-28 1997-06-02 Givaudan Roure Int Isoxazolderivater som lysfilterpræparater

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2908688A (en) * 1958-04-15 1959-10-13 Hoffmann La Roche 5-methyl-3-isoxazole carboxylic acid hydrazides
US3928373A (en) * 1971-08-02 1975-12-23 Hoechst Ag 1,2,3-Triazoles
DD201677A5 (de) * 1980-07-25 1983-08-03 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung von trisubstituierten imidazolderivaten
JPS57118594A (en) * 1981-01-14 1982-07-23 Sumitomo Chem Co Ltd Isoxazole, its preparation and insecticide, acaricide and nematocide containing the same as active constituent

Also Published As

Publication number Publication date
US4940575A (en) 1990-07-10
EP0349418A1 (de) 1990-01-03
FR2633291B1 (fr) 1990-09-07
DE68902789D1 (de) 1992-10-15
FR2633291A1 (fr) 1989-12-29
DE349418T1 (de) 1990-06-13
EP0349418B1 (de) 1992-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3781061T2 (de) Sonnenschutzmittel, sonnenschutzpraeparate und verfahren zur verhuetung des sonnenbrandes.
EP0114607B1 (de) Neue Dibenzoyl-methan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3321679C2 (de)
DE3441636C2 (de) Ultraviolett-Absorber, enthaltend neue Chalkon-Derivate
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
DE69011402T2 (de) Amidderivate und sie enthaltende Hautpräparationen.
DE3534564C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3781048T2 (de) Chromophore, sonnenschutzpraeparate und verfahren zur verhuetung des sonnenbrandes.
DE69010047T2 (de) Hydrophile Derivate von Benzylidenkampfer enthaltende kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen und sulfonierte hydrophile Derivate von Benzylidenkampfer.
DE3415413C2 (de)
DE2102172C3 (de) Neue Mittel zur Behandlung und Pflege der Haut
DE69001515T2 (de) Urethan-derivate, ihre herstellung und verwendung als hautbefeuchtendes mittel in kosmetischen und pharmazeutischen zubereitungen zur behandlung trockener haut.
DE3445365C2 (de) 3-Benzylidenkampferderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende kosmetische Mittel
DE69500575T2 (de) Neue Sonnenschutzfilter, diese enthaltende kosmetische Sonnenschutzmittel und deren Verwendungen
DE68902789T2 (de) 4-hydroxy-isoxazol-derivate, deren herstellung und kosmetische und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE69406475T2 (de) Verwendung von Derivaten von 6,6 Dimethyl 2-acylcyclohex 4 en 1,3-dionen in Sonnenschutzmitteln
DE69006647T2 (de) 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthalenolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antioxidationsmittel in kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen.
EP0095097B1 (de) Gegebenenfalls in Form eines Salzes vorliegendes Zimtsäure-(p-sulfo-phenylamid), ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung in Lichtschutzmitteln
EP0044970B1 (de) Verwendung von verätherten 2-(4-Hydroxybenzyliden)-gamma-butyrolactonen als Lichtschutzmittel
DE69701182T2 (de) Silizium-enthaltende Sonnenschutzmittel, und diese enthaltende Sonnenschutzzusammensetzungen
DE69516663T2 (de) Zusammensetzung für die Wachstumsförderung von Haaren
DE69420346T2 (de) Dermatologische präparate sowie neue benzoesäure derivate
DE69317042T2 (de) Amid-derivate und dermatologische zubereitungen die diese enthalten
DE69500120T2 (de) Verwendung von Dehydroalanin-Derivate zum Schutz der Haut, der Schleimhaut und/oder des Haares gegen oxidativen Stress, diese enthaltende kosmetische oder dermatologische Zusammensetzungen und ähnliche neue Verbindungen
DE3605309C2 (de) Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee