Verfahren zur Darstellung von ß-Indolessigsäuren Es ist bekannt, in
die 13-Stellung des Indol,s und seiner Substitutionsprodukte mittels Grignard-Verbindungen
substituierte Alkylreste reinzuführen. Weiter kennt man die Einführung des Essigsäurerestes
mittels des Diazoessigsäureesters. Die technische Durchführung dieser Verfahren
begegnet Schwierigkeiten.Process for the preparation of ß-indole acetic acids It is known in
the 13-position of the indole, s and its substitution products by means of Grignard compounds
reintroduce substituted alkyl radicals. The introduction of the acetic acid residue is also known
by means of the diazoacetic acid ester. The technical implementation of these procedures
encounters difficulties.
Es wurde nun gefunden, daß man in @einfacher Weise zu ß-Indolessigsäuren
gelangen kann, wenn man Indole mit Form,aldeliyd und Cyanwasserstoffsäure bzw. deren
Salzen kondensiert und die .etwa zunächst @entstandenen Nitrile verseift. Man kann
auch durdh Zugabe von verseifenden Mitteln in einem Arbeitsgang unmittelbar zu den
ß-Indolessigsäuren gelangen. Die Darstellung solcher Verbindungen kann in Gegenwart
oder Abwesenheit von Löse- oder Verdünnemitteln erfolgen. Als. Ausgangsstoffe kann
man Indol oder seine Substitutionspr:)dukte verwenden.It has now been found that ß-indole acetic acids can be obtained in a simple manner
can get if one indoles with form, aldeliyd and hydrocyanic acid or their
Salts condensed and the .about first @ formed nitriles saponified. One can
also by adding saponifying agents directly to the in one operation
ß-indole acetic acids arrive. The representation of such compounds can be in the presence
or absence of solvents or thinners. As. Starting materials can
you can use indole or its substitution products.
Beispiel i ioog Formaldehyd (3o%ig) werden mit einer Lösung von 65g
Kaliumcyanid in ioo ccrii Wasser unter Eiswasserkühlung vermischt (starke Umsetzungswärme).
Zur Mischung gibt man eine Lösung von 11 7 g Indol in 30o ccm Alkohol und erhitzt
im Awtoklaven q. Stunden auf , eine Temperatur. von 15o° (9 bis ioAtm.). Nach dem
Abkühlen wird der Alkohol abdesxilliert. Unverändertes Indol und Polymerisationsprodukte
werden durch zweimaliges Ausziehen der Mischung mixt Äther entfernt. Die mit Äther
ausgezogene wäßrige Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure versetzt (Entwicklung
von Blausäurel). Der entstandene Niederschlag
wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet, in 25o ccm wasserfreiem Alkohol gelöst und (ke Lösung filtriert. Zur
alkoholischen Lösung gibt man Sog Kaliumhydr.oxyd und erhitzt kurze Zeit zum Sieden.
Diese Lösung versetzt man mit wasserfreiem Äther, wobei silberglänaende Schuppen
des Kaliwmsalzes der (3-Indolessigsäumeausfallen. Es wird abgesaugt und gut mit
wasserfreiem Alkohol und Äther gewaschen. Das so erhaltene Kaliumsalz liefert beim
Ansäuern die (3-Indoles-sigsäuz:e vom Schmelzpunkt 167o. Beispiel 2 Erhitzt man
die in Beispiel i angegebene Umsetzungsmischung 12 Stunden unter Rückflu13 zum Sieden,
so erhält man aus dem. Ätherextrakt der vom Alkohol befreiten Umsetzungsmischung
nach Abtrennen des unveränderten Indols das (3-Indolessigsäurenitril vom Siedepunkt
19o° bei 2mm Druck. Zurr Verseifung des Nitrils werden 12g zeit 8o ccm wasserfreiem
Alkohol, 2 ,com Wasser und i o g Kaliumhydroxy d 6 Stunden. unter Rückfluß gekocht.
Das K.aliumsalz wird abfiltriert, gut mit wasserfreiem Alkohol und schließlich mit
wasserfreiem Äther gewaschen. Die nach dem ob.enerwähnten Ausziehen mit Äther verbleibende
wäßrige Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure versetzt und der Niederschlag wie
in Beispiel i aufgearbeitet. Nach Verseifung mit i o g Kaliumhydroxyd wird das Kaliumsalz
der (3-Indolessigsäure erhalten. Beispiel 3 58g Indol werden in 20o ccm n-Butylalkohol
gelöst. Die Lösung wird nach iugabe von 459 fein gepulvertem Cyankalium unter Rückfluß
zum Kochen erhitzt. In die kochende Mischung trägt man nach und nach 6o g Parafonmaldehyd
ein. Nach mehrstündigem Kochen wird der Butylalkohol durch Wasserdampfdestillation
entfernt und das zurückgebliebene Öl mit Äther ausgezogen. Der Äther wird verdampft
und der Rückstand fraktioniert. Man erhält so das (3-Indol:essigsäurenkril mit dein
Siedepunkt 19o bis 200° bei 2 mm Druck. Es wird wie oben angegeben verseift. Beispiel
q. 9 g Kaliumcyanid werden in i i ccm Wasser gelöst und unter Rühren und Eiskühlung
i3 g 3o%iges Formaldehyd zugegeben (Innentemperatur 15°). Dann wird zusammen mit
einer Lösung von i o g a-Methylindol in 5o iccm Alkohol 6 Stunden im Autiklaven
auf i 5o' erwärmt. Nach dem Abkühlen wird der Alkohol mit Wasserdampf abdestilliert
und von nicht umgesetztem a-Methylindol abfiltxiert. Das Filtrat säuert man mit
Salzsäure an und Üthert aus. Die a-Methyl (3-indolessigsäure wird aus verdünntem
Alkohol umkristallisiert. F. 195°.Example 100% formaldehyde is mixed with a solution of 65 g of potassium cyanide in 100% of water while cooling with ice water (strong heat of reaction). A solution of 11 7 g of indole in 30o cc of alcohol is added to the mixture and heated in the autoclave q. Hours on, one temperature. from 15o ° (9 to ioAtm.). After cooling, the alcohol is distilled off. Unchanged indole and polymerization products are removed by pulling out the mixture and mixing ether twice. Dilute sulfuric acid is added to the aqueous solution extracted with ether (development of hydrocyanic acid). The resulting precipitate is washed with water, dried, dissolved in 250 cc of anhydrous alcohol and filtered. The alcoholic solution is added with suction potassium hydroxide and heated to boiling for a short time Potassium salt of the (3-indole acetic acid precipitates. It is filtered off with suction and washed thoroughly with anhydrous alcohol and ether. The potassium salt thus obtained gives the (3-indoles-sigsäuz: e with a melting point of 1670 on acidification Hours under reflux to boiling, the ether extract of the reaction mixture freed from alcohol is obtained after separating off the unchanged indole, the (3-indole acetic acid nitrile with a boiling point of 190 ° at 2 mm pressure. Com water and potassium hydroxide for 6 hours. Boiled under reflux. The potassium salt is filtered off, gu t washed with anhydrous alcohol and finally with anhydrous ether. The aqueous solution remaining after the above-mentioned extraction with ether is mixed with dilute sulfuric acid and the precipitate is worked up as in Example i. The potassium salt of (3-indole acetic acid is obtained after saponification with iog potassium hydroxide. EXAMPLE 3 58 g of indole are dissolved in 20 ° cc of n-butyl alcohol. 459 of finely powdered potassium cyanide is added and the solution is heated to boiling under reflux after several hours of boiling, the butyl alcohol is removed by steam distillation and the remaining oil is extracted with ether. The ether is evaporated and the residue is fractionated It is saponified as stated above. Example q. 9 g of potassium cyanide are dissolved in 2 cc of water and, while stirring and ice-cooling, 13 g of 30% formaldehyde is added (internal temperature 15 °) iog α-methylindole in 50% alcohol is heated to 150 ° in an autoclave for 6 hours. After cooling, the alcohol is distilled off with steam and not from converted a-methylindole is filtered off. The filtrate is acidified with hydrochloric acid and then extracted. The a-methyl (3-indole acetic acid is recrystallized from dilute alcohol. Mp 195 °.
Verwendet man a-Phenylindol an Stelle von a-Methylindol, s:) erhält
man a-Phenyl-(3-indolessigsäure. Nach Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther
schmilzt die Verbindung bei 17q.°. Beispiel 5 9 g Kaliumcyanid in i i ocnl Wasser
werden unter Kühlung langsam zu 13 g 30%igem Formaldehyd gegeben und dann mit 12
g 2, 5-Dimethylindol in 5o ccm Alköh:l 6 Stunden im Druckgefäß auf 150° erwärmt.
Den Alkohol destilliert man ab und filtriert von nicht umgesetztem, Indol. Das Filtrat
wird mit Salzsäure angesäuert, ausgeäthert und der Äther abdestilliert. Aus Essigester-Petroläther
wird die 2, 5-Dimethyl-3-indolylessigsäure umkristallisiert. F. 17q.°.If a-phenylindole is used instead of a-methylindole, s :) is obtained
one a-Phenyl- (3-indole acetic acid. After recrystallization from ethyl acetate-petroleum ether
the compound melts at 17q. °. Example 5 9 g of potassium cyanide in 100% of water
are slowly added to 13 g of 30% formaldehyde with cooling and then with 12
g of 2,5-dimethylindole in 50 cc of alcohol: l heated to 150 ° in a pressure vessel for 6 hours.
The alcohol is distilled off and unreacted indole is filtered off. The filtrate
is acidified with hydrochloric acid, extracted with ether and the ether is distilled off. From ethyl acetate-petroleum ether
the 2,5-dimethyl-3-indolylacetic acid is recrystallized. F. 17q. °.