DE646024C

DE646024C - Process for the preparation of acyl derivatives of the dihydrofollicle hormone

Info

Publication number: DE646024C
Application number: DESCH102098D
Authority: DE
Original assignee: Schering Kahlbaum AG
Current assignee: Schering Kahlbaum AG
Priority date: 1933-09-02
Filing date: 1933-09-02
Publication date: 1937-06-07

Description

Verfahren zur Darstellung von,Acylderivaten des Dihydrofollikelhormons Die durch partielle Hydrierung des Follikelhorm@ons C1$ H22 02 und der ungesättigten Follikelhormone C1842002 und C1841802 erhaltenen Dihydnofollikelhormone lassen sich nach den Verfahren der Patente 641 994 und 644 390 durch Acylierung derselben bzw. durch Hydrierung der acylnerten Follike7.-horm@one in ihre Acylderivate überführen.Process for the preparation of acyl derivatives of the dihydrofollicle hormones The dihydnofollicle hormones obtained by partial hydrogenation of the follicle hormone C1 $ H22 02 and the unsaturated follicle hormones C1842002 and C1841802 can be obtained by the processes of patents 641 994 and 644 390 by acylation of the acylnertenor Convert Follike7.-horm@one into their acyl derivatives.

Es -wurde nun gefunden, daß die Acylierung zweckmäßig in Gegenwart von sauren Katalysatoren ausgeführt werden kann, und zwar erwies sich als besonders zur Acylierung geeignet leine Mischung von Eisessig mit Bromwasserstoffs.äure, an deren Stelle auch Jo@dwass.erstoffsäure, Toluolsulfosäure u. dgl. verwendet werden können.It has now been found that the acylation is expedient in the presence can be run by acidic catalysts, and indeed turned out to be special suitable for acylation, a mixture of glacial acetic acid with hydrobromic acid whose place also includes hydrohydric acid, toluenesulfonic acid and the like can.

Bei spiiel .At game.

i g Dihydnofollikelhormon vom Schmelzpunkt 172 bis i73° wird in wenig reinem Eisessig gelöst und die Lösung unter Eiskühlung mit i oo ccm eines käuflichen Eisessig-Bromwasserstoff-Gemisches übergossen. Die Reaktionslösung nimmt dabei zunächst eine goldgelbie Färbung an, die sich allmählich etwas vertieft. Nach etwa 2tägigem Stehen gießt man die Reaktionslösung, die nunmehr völlig klar ist und keine Spuren ungelösten Kristallisates mehr enthält, in etwa 5oo ccm Eiswasser. Der dabei ausgefallene weiße, flockige Niederschlag wird in Äther a.ufgenomm,en, die ätherische Lösung nacheinander mit 5 %iger wäßrigzr Sodalösung und Wasser durchgeschüttelt, dann getrocknet und abgedampft. Der verbleibende konsistente ölige Rückstand zeigt in konzentrierter Schwefelsäurelösung im Gegensatz zum Ausgangsmaterial, das, darin gelöst, leuchtend blau fluoresziert, unter der Analysenquarzlampe eine rein goldgelbe Farbe und Fluoreszenz.i g of dihydnofollicle hormone from melting point 172 to 173 ° is little dissolved in pure glacial acetic acid and the solution with ice-cooling with 100 cc of a commercially available Poured a mixture of glacial acetic acid and hydrogen bromide. The reaction solution initially takes a golden yellow color that gradually deepens a little. After about 2 days While standing, you pour the reaction solution, which is now completely clear and no traces contains more undissolved crystals, in about 500 ccm of ice water. The unusual one white, flaky precipitate is absorbed in ether, the ethereal solution Shaken successively with 5% aqueous soda solution and water, then dried and evaporated. The remaining consistent oily residue shows in concentrated Sulfuric acid solution in contrast to the starting material, which, when dissolved in it, shines blue fluorescent, under the analysis quartz lamp a pure golden yellow color and fluorescence.

Dieses Produkt wird durch fraktionierte Kristallisation aus wäßrigem Methylalkohol, nötigenfalls unter Behandlung mit Tierkohle, gereinigt und zeigt nun in konzentrierter Schwefelsäure seine hellgrüne Fluoreszenz, die allmählich blaustichig wird. Aus 8 diesem blaufluoreszierenden Endprodukt können zwei gut kristallisierte Substanzen vom SchmielzpUnkt 12o bis I2 i, 5° und 21 o bis 213° isoliert werden, deren C-H-Bestimmung en. beide auf die Formel Ci8H2403 stimmende Werte ergeben.This product is purified by fractional crystallization from aqueous methyl alcohol, if necessary by treatment with animal charcoal, and now shows its light green fluorescence in concentrated sulfuric acid, which gradually becomes bluish. From this blue-fluorescent end product, two well-crystallized substances from the melting point 12o to 12.5 ° and 21o to 213 ° can be isolated, their CH determination en. both result in values that match the formula Ci8H2403.

Das eine der beiden Reaktionsprodukte vom Schmelzpunkt i20 bis 121,5°, der durch Nachacetylierung auf 126,5 bis 127,5° erhöht werden kann (federartige Krist. aus Aceton), stellt das Di.äcetat des Dihydrofollikelhormons vom Schmelzpunkt 172 bis t73° dar. Seine physiologische Prüfung imi Allen-Doisy-Test an der kastrierten 'mau*. ergibt bei subkutaner Verabreichung in wäßi;: ger Lösung und sechsmaliger Unterteiluüg," einen Wirkungswert von t o Millionen ME pro Gramm.One of the two reaction products with a melting point of 120 to 121.5 °, which can be increased to 126.5 to 127.5 ° by post-acetylation (feather-like crystals from acetone), is the acetate of the dihydrofollicle hormone with a melting point of 172 to t73 ° His physiological test in the Allen-Doisy test on the castrated 'mau *. When administered subcutaneously in aqueous solution and subdivided six times, results in "an action value of to million MU per gram.

Das zweite isomere Kristallisat schmilzt bei z t o bis 21,3' und kristallisiert in körnigen, groben Kristallaggregaten. Es ist das Monoacetat des Dihydrofollikelhormons v am Schmelzpunkt tja bis t73°, und zwar ist darin die im Ring D# befindliche alkoholische Hydroxylgruppe verestert. Es ist in kalter 5 %iger Kalilauge löslich. Dieses Präparat erweist sich unter den gleichen Auswertungsbedingungen wie oben subkutan mit 2o Millionen ME pro Gramm oder in Sesamöl mit 8 Millionen ME pro Gramm als physiologisch beträchtlich wirksam. Auch der Wirkungs- wert dieser Präparate bei penoraler Verab- ung ist ein recht hoher. Alkalilöslichkeit des am alkoholischen xY1 acetYlierten DihYdrofollikelhormons o W.tet die Möglichkeit, Acyldihydrofollikel- hormon als Alkalisalz in wäßriger Lösung zu injizieren und dadurch die Vorteile der therapeutischen Verwendung von Hormon- estern (protahierte Wirkung) mit denen wasserlöslicher Präparate zu verbinden. The second isomeric crystallizate melts at zto to 21.3 'and crystallizes in granular, coarse crystal aggregates. It is the monoacetate of the dihydrofollicle hormone v at the melting point tja up to t73 °, namely the alcoholic hydroxyl group in the ring D # is esterified. It is soluble in cold 5% potassium hydroxide solution. Under the same evaluation conditions as above, this preparation proves to be physiological subcutaneously with 20 million ME per gram or in sesame oil with 8 million ME per gram considerably effective. The effect value of these preparations for penal administration ung is quite a high one. Alkali solubility of the most alcoholic x Y 1 acet Y lated Dih Y drofollicle hormone O W.tet the possibility of acyldihydrofollicle hormone as an alkali salt in aqueous solution to inject and thereby take advantage of the therapeutic use of hormonal esters (protahierte effect) with those to combine water-soluble preparations.

Claims

PATENT CLAIM: Another embodiment of the method for representation of acyl derivatives of the dihydrofollicle hormone according to Patent 6.41 994, characterized in that that one treats the dihydrofollicle hormone with acylie.renden agents in acidic solution. The patent seeker stated that the inventor was: Drofriedrich Hildebrandt in Hohen Neuendorf near Berlij