DE60307299T2

DE60307299T2 - Enzymabhängige therapeutische wundverbände

Info

Publication number: DE60307299T2
Application number: DE60307299T
Authority: DE
Inventors: Patrick Trotter; Derek Silcock
Original assignee: Johnson and Johnson Medical Ltd
Current assignee: Johnson and Johnson Medical Ltd
Priority date: 2002-10-01
Filing date: 2003-10-01
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2023-10-02
Also published as: WO2004030711A1; EP1545637B1; US20060269590A1; AU2003299184A1; EP1545637A1; GB0222722D0; GB2393656B; DE60307299D1; GB2393656A; ATE334705T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Wundverbandmaterialien und insbesondere auf neue Materialien zur gesteuerten Freisetzung von therapeutischen Wirkstoffen in Wunden.
Bei Säugetieren löst eine Verletzung eine organisierte, komplexe Kaskade von zellulären und biochemischen Ereignissen aus, die zu einer geheilten Wunde führen. Die Wundheilung ist ein komplexer, dynamischer Prozess, der zu der Wiederherstellung des anatomischen Fortbestehens und der Funktion führt; eine ideale geheilte Wunde ist eine, die zu einer normalen anatomischern Struktur, Funktion und Erscheinung zurückgekehrt ist.
Eine Infektion von Wunden durch Bakterien verzögert den Heilungsprozess, da Bakterien mit Makrophagen und Fibroblasten, deren Aktivitäten für die Heilung der Wunde wesentlich sind, um Nährstoffe und Sauerstoff kompetieren. Zu einer Infektion kommt es, wenn Bakterien die Oberhand über die systemischen und lokalen Faktoren der Wirtsabwehr erlangen. Eine Infektion ist deshalb ein Ausdruck eines gestörten Gleichgewichts zwischen Wirt und Bakterien zugunsten der eindringenden Bakterien. Dies löst eine systemische septische Antwort aus und hemmt auch die Vielzahl von Prozessen, die an der Wundheilung beteiligt sind. Schließlich kann die Infektion zu einer verlängerten Entzündungsphase führen und dadurch die Heilung verlangsamen oder sie kann eine weitere Nekrose der Wunde verursachen. Die Granulationsphase des Heilungsprozesses wird erst anfangen, nachdem die Infektion nachgelassen hat.
Das Gewebe aller chronisch kontaminierten Wunden enthält eine Bakterienflora. Diese Bakterien können dem Patienten zueigen sein oder sie könnten für die Wunde exogen sein. Der Verschluss und schließlich das Heilen der Wunde beruht oft auf der Fähigkeit eines Arztes, den Umfang der Bakterienflora zu steuern.
Wenn Kliniker so früh wie möglich auf eine Wundinfektion reagieren könnten, könnte die Infektion topisch behandelt werden, anstatt dass Antibiotika verwendet werden müssen. Dies würde auch zu weniger klinischer Intervention oder Hospitalisierung führen und würde die Verwendung von Antibiotika sowie andere Komplikationen einer Infektion vermindern.
Gebräuchliche Verfahren, die verwendet werden, um eine bakterielle Infektion zu identifizieren, beruhen hauptsächlich auf einer Beurteilung des Geruchs oder der Erscheinung einer Wunde. Mit Erfahrung ist es möglich, eine Infektion in einer Wunde anhand bestimmter chemischer Anzeichen wie etwa Rötung oder Schmerz zu identifizieren. Einige Kliniker nehmen Abstriche, die dann im Labor kultiviert werden, um spezielle Organismen zu identifizieren, diese Technik nimmt jedoch Zeit in Anspruch.
Schmerz ist ebenfalls mit infizierten und chronischen Wunden verbunden. Biochemisch wird Schmerz erlitten, wenn eine Zunahme an Kininen (Bradykinin) im Bereich der Wunde stattfindet. Kinine werden durch den proteolytischen Abbau von Kininogen produziert, und die Protease, die dafür verantwortlich ist, ist Kallikrein. Kallikrein stimuliert auch die Produktion von Gewebeplasminogenaktivator (tissue plasminogen activator, t-PA).
Es ist jetzt entdeckt worden, dass Wundflüssigkeit aus Wunden, die klinisch scheinbar nicht infiziert sind, die jedoch dabei sind, innerhalb weniger Tage infiziert zu sein, erhöhte Werte für die Aktivität der Elastase von Neutrophilen und hohe Werte für andere Entzündungsenzyme aufweisen können, wie etwa Proteasen aus Makrophagen, anderen Proteasen aus Neutrophilen, bakterieller Kollagenase, Plasmin, Hyaluronidase, Kallikrein oder t-PA.
Weiterhin tritt bei chronischen Wunden, wie etwa venösen Ulcera, Druckgeschwüren und diabetischen Ulcera, ein gestörter Wundheilungsstoffwechsel sogar dann auf, wenn keine Infektion vorhanden ist. Insbesondere ist eine Wundchronizität verbunden mit erhöhten Werten für Proteaseenzyme in der Wunde, welche die normalen Prozesse der Gewebebildung und des Schließens der Wunde stören.
Es ist bekannt, antimikrobielle Wundverbände verfügbar zu machen. Beispielsweise sind solche Verbände bekannt, die eine flüssigkeitsdurchlässige Wundkontaktschicht, eine absorbierende Zwischenschicht und ein äußere flüssigkeitsundurchlässige Stützschicht aufweisen, bei denen eine oder mehrere der Schichten einen antimikrobiellen Wirkstoff enthalten. Beispielsweise beschreibt EP 0 599 589 geschichtete Wundverbände mit einer Wundkontaktschicht aus einem makromolekularen Hydrokolloid, mit einer absorbierenden Schicht und einem durchgängigen, mikroporösen Blatt zwischen der Wundkontaktschicht und der absorbierenden Schicht. Die absorbierende Schicht enthält einen antimikrobiellen Wirkstoff mit kleinem Molekulargewicht, der in die Wunde diffundieren kann.
Die WO 02/38097 beschreibt Wundverbände, welche ein flüssigkeitsdurchlässiges Oberblatt umfassen, das eine der Wunde zugewandte Oberfläche und eine rückseitige Oberfläche aufweisen, und eine Hydrogelschicht auf der der Wunde zugewandten Oberfläche des Oberblatts. Das Oberblatt ist dazu eingerichtet, den Durchtritt von Flüssigkeit von der hinteren Oberfläche zu der der Wunde zugewandten Oberfläche zu unterbinden oder zu begrenzen. Die Hydrogelschicht ist ein unlösliches Hydrogel, das dazu eingerichtet ist, eine feuchte Wundheilungsumgebung an der Wundoberfläche zu bewahren. Das Hydrogel kann therapeutische Wirkstoffe, wie etwa antimikrobielle Wirkstoffe, zur verzögerten Freisetzung in die Wunde enthalten.
Frühere antimikrobielle Wundverbände hatten den Nachteil, dass die Freisetzung des antimikrobiellen Wirkstoffs relative wenig auf den Grad der Infektion der zu behandelnden Wunde reagiert hat. Dies ist nicht wünschenswert, da dies zu resistenten Mikroorganismen führen kann, und auch, weil jede unnötige Medikation die Prozesse der Wundheilung behindern können.
Unter einem ersten Aspekt macht die Erfindung eine Wundverband verfügbar, welcher einen therapeutischen Wirkstoff und eine Matrix umfasst, welche Polymere umfasst, die durch Quervernetzungen verbunden sind, welche Oligopeptidsequenzen umfassen oder daraus bestehen, die durch eine Protease spaltbar sind, die mit Wundflüssigkeit im Zusammenhang steht, so dass die Freisetzungsrate des therapeutischen Wirkstoffs in Gegenwart der Protease zunimmt.
Vorzugsweise besteht die Matrix aus quervernetzten Polymeren und wahlweise auch dem therapeutischen Wirkstoff.
Vorzugsweise hängt die Protease mit einer Störung der Wundheilung zusammen, z.B. einer Infektion oder einer Ulkusbildung (Wundchronizität). Auf diese Weise kann die Freisetzungsrate des therapeutischen Wirkstoffs zunehmen, wenn die Wunde infiziert ist oder es sich um eine chronische Wunde handelt.
Durch eine „Zunahme" der Freisetzungsrate des therapeutischen Wirkstoffs wird die Situation eingeschlossen, in der die Freisetzungsrate des therapeutischen Wirkstoffs mindestens um das 1,5-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- oder 15fache zunimmt. Vorzugsweise findet ohne die Protease keine Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs statt.
Durch „eine Protease, die mit einer Wundinfektion zusammenhängt" werden Proteasen eingeschlossen, die während einer Infektion erhöht sind, und Proteasen, die in Wunden erhöht sind, die klinisch scheinbar nicht infiziert sind, die jedoch dabei sind, innerhalb weniger Tage infiziert zu sein. Auf ähnliche Weise werden durch „eine Protease, die mit einer Ulkusbildung zusammenhängt" Proteasen eingeschlossen, die in chronischen Wunden erhöht sind.
Das Prinzip, das der vorliegenden Erfindung unterliegt, ist, dass sich die quervernetzten Polymere sowohl wie ein Enzymsensor als auch wie ein enzymabhängiges Abgabesystem verhalten würden. Fehlt die Zielprotease, bleiben die Oligopeptidsequenzen intakt, wodurch die Porengröße klein bleibt und die Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs verhindert (oder mindestens bei niedrigen Werten gehalten) wird. Bei erhöhten Proteasewerten (z.B. bei einer Wundinfektion oder Wundchronizität) werden die Oligopeptidsequenzen hydolysiert, was zu einer erhöhten Porengröße und Permeabilität führt. Der therapeutische Wirkstoff wird dann aus dem Verband freigesetzt, so dass er frei ist, um in die Wunde einzuwandern. Auf diese Weise nimmt die Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs in Gegenwart der Protease zu, so dass, falls die Wunde infiziert ist (einschließlich, wie oben angegeben, wenn eine Protease, die mit einer Infektion zusammenhängt, in einer Wunde, die klinisch scheinbar nicht infiziert ist, die jedoch dabei ist, innerhalb weniger Tage infiziert zu sein, erhöht ist) oder es sich um einer chronische Wunde handelt, die Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs zunimmt.
Der Begriff „Polymer", wie hier verwendet, schließt Homopolymere und Copolymere ein (z.B. Zufalls-Copolymere, alternierende Copolymere und Block-Copolymere).
Obwohl Polymere, die durch die Zielprotease abgebaut werden, verwendet werden könnten, wird bevorzugt, dass die Polymere durch die Zielprotease oder andere Faktoren (z.B. andere Proteasen), die in der Wundumgebung vorhanden sein könnten, nicht abgebaut werden.
Theoretisch kann jedes Polymer verwendet werden, das Gruppen enthält, an welche die reaktiven Gruppen angefügt werden können, obwohl die Fachperson natürlich erkennen wird, dass Überlegungen wie etwa eine Toxizität in Betracht gezogen werden sollten. Ähnlich sollten die verwendeten Polymere nicht immunogen sein.
Bei Auswählen eines Polymers können Ladung und Größe wichtig sein, da eine Zunahme der Kristallinität zu einer Zunahme der Ordnung führt und deshalb die Permeabilität der Sperrschicht reduziert. Je länger die Polymere sind, desto wahrscheinlicher ist es, dass sie sich physisch (physikalisch) verflechten und folglich ist es weniger wahrscheinlich, dass sie auseinander fallen. In dieser Hinsicht wird bevorzugt, dass kurze Polymere (d.h. 5-50 Monomere) verwendet werden.
Vorzugsweise wird ein polyfunktionelles Polymer verwendet, da die Porengröße kleiner sein wird und die Fähigkeit, den therapeutischen Wirkstoff zurückzuhalten wenn die Protease fehlt, größer sein wird.
Vorzugsweise sind die Polymere nicht-ionische oberflächenaktive Agenzien, polyalkoxylierte Alkohole, Alkyl- oder Dialkyl-Polyglyzerinverbindungen, polyethyloxylierte Alkohole, Polymere (einschließlich Homopolymere und Copolymere) von Acrylamid (z.B. N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid (HPMA), Polynukleotide, Polypeptide oder Kohlenhydrate.
Vorzugsweise sind die Polymere synthetische Polymere. Beispiele für synthetische Polymere schließen Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, PVP, Polyolefine, Fluorpolymere, Hydropolymere aus Vinylestern, Vinylethern, Carboxyvinylmonomeren, Methacrylsäure, Acrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Acylamidopropane, Acylamidopropan, PLURONIC, Maleinsäure, N,N-Dimethylacrylamid, Diacetonacrylamid, Acryloyl, Morpholin und Mischungen daraus sowie oxidierte regenerierte Zellulose ein.
Alternativ können natürliche Polymere, wie etwa Kohlenhydrate (z.B. Dextran, Chitine oder Chitosan), natürliche Peptide oder Proteine (Kollagene, Elastin, Fibronektin oder sogar lösliche Proteine wie etwa Albumin) oder halbsynthetische Peptide (hergestellt durch Verwendung eines Peptidsynthesegeräts oder durch rekombinante Techniken) verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführung werden Polymere von N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamind (HPMA) verwendet. In diesem Zusammenhang wird Bezug genommen auf Ulbrich et al. (1980) Biomaterials 1, 199-204, worin die Quervernetzung von HPMA-Polymeren durch Peptide ausführlich beschrieben wird.
Wie oben erwähnt werden die Polymere durch Quervernetzungen verbunden, welche spaltbare Oligopeptidsequenzen umfassen. Oligopeptide werden im Allgemeinen definiert als Polypeptide von geringer Länge, typischerweise 20 Aminosäuren oder weniger. Vorzugsweise bestehen die Oligopeptidsequenzen, die bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, aus 3 bis 15 Aminosäuren, vorzugsweise aus 3 bis 10 Aminosäuren, besonders bevorzugt aus 3 bis 8 Aminosäuren und noch stärker bevorzugt aus 4 bis 8 Aminosäuren. Vorzugsweise bestehen die Oligopeptidsequenzen aus 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Aminosäuren.
Der Grad der Quervernetzung der Polymere sollte ausreichend sein, damit die Freisetzungsrate des therapeutischen Wirkstoffs in Gegenwart der Protease zunimmt. Vorzugsweise sollte der Grad der Quervernetzung der Polymere ausreichend sein, um die Matrix für das abzugebende Molekül ausreichend undurchlässig zu machen, so dass der therapeutische Wirkstoff nur in Gegenwart der Zielprotease freigesetzt wird. Dies wird von dem Molekulargewicht des therapeutischen Wirkstoffs abhängen.
Die Abbaurate der Matrix wird von einer Reihe von Faktoren abhängen, einschließlich der Länge der Oligopeptidsequenzen. Ulbrich et al. merkten an, dass eine Verlängerung der Peptidlinker durch einen Aminosäurerest, um einen Peptidlinker von vier Aminosäureresten zu ergeben, einen deutlichen Anstieg der Rate verursachte, mit der die polymeren Substrate gespalten wurden. Ulbrich et al. berichteten, dass eine Verlängerung der Oligopeptidsequenz zu einer Zunahme der sterischen Hinderung durch die Polymerkette führte und folglich zu einer Zunahme der Abbaubarkeit.
Eine sterische Hinderung kann auch verringert werden, indem die Oligopeptidsequenz an das Polymer mittels eines geeigneten Spacers (Abstandhalter) gekoppelt wird. Folglich können die Oligopeptidsequenzen mit den Polymeren direkt (in diesem Fall besteht die Quervernetzung aus der Oligopeptidsequenz) oder über einen geeigneten Spacer gekoppelt sein.
Die folgende Publikation gibt einen nützlichen Überblick über Biokonjugationstechniken zur Verwendung in der pharmazeutischen Chemie: Veronese, F.M. und Morpurgo, M. (1999) Bioconjugation in pharmaceutical chemistry II Farmaco, 54, 497-516. Diese Publikation beschreibt genau die Chemie von jeder Aminosäure und welche zur Verwendung bei Biokonjugationstechniken am meisten geeignet ist. Beispielsweise wird gezeigt, dass eine Konjugation durch nukleophile bis eletrophile Angriffe auftreten würde. Die Aminosäureseitenketten R-S-, R-NH₂, R-COO- und =R-O- sind zur Biokonjugation gut geeignet (mit natürlichen oder synthetischen Molekülen).
Zusätzlich zeigt diese Publikation und gibt Beispiele für einen großen Bereich von Strukturen und chemischen Gruppen, an welche die Peptide (welche Aminogruppen, z.B. Lysin, Carboxygruppen, d.h. COO-, oder Cysteinylgruppen, d. h. R-SH, enthalten) binden können.
Im Zusammenhang mit Konjugationstechniken siehe auch Ulbrich, K. et al. (2000) Polymeric drugs based on conjugates of synthetic and natural macromolecules I. Synthesis and physicochemical characterisation. Journal of Controlled Release 64, 63-79. Diese Referenz beschreibt, wie Antikörper, Peptide oder Proteine mit synthetischen Polymeren (z.B. Poly-HPMA) konjugiert werden können.
Die Abbaurate wird nicht nur von der Anzahl der Aminosäuren abhängen, sondern auch von der Art der Aminosäuren, welche die Quervernetzungen umfassen. Die Ursache dieser Abhängigkeit ist die Substratspezifität von Proteasen. Der Bereich des Enzyms, wo eine Interaktion mit dem Substrat stattfindet, ist als das „aktive Zentrum" des Enzyms bekannt. Das aktive Zentrum erfüllt eine duale Rolle, d. h. Substratbindung, während die Reaktion, beispielsweise die Spaltung katalysiert wird. Studien zu den Strukturen der Komplexe von proteolytischen Enzymen mit Peptiden zeigen, dass das aktive Zentrum dieser Enzyme relativ groß ist und an verschiedene Aminosäurereste in dem Peptid bindet. Folglich hängt die Abbaubarkeit einer bestimmten Bindung in einer Peptidkette nicht nur von der Art der Struktur neben der gespaltenen Bindung ab, sondern auch von der Art der Aminosäurereste, die relativ abseits von der gespaltenen Bindung liegen, aber einen wichtigen Anteil am Halten des Enzyms in seiner Position während der Hydrolyse haben.
Die Struktur der Oligopeptidsequenzen muss so ausgewählt werden, dass sie mit der des aktiven Zentrums der Protease, welche für den Abbau verantwortlich ist, korrespondieren. Die Protease kann eine Protease aus dem Wirt sein oder eine Protease, die durch Pathogene (z.B. Bakterien) am Ort der Infektion produziert wird. Beispiele derartiger Enzyme schließen folgende ein, ohne darauf beschränkt zu sein: Matrix-Metalloproteinasen und andere Proteasen, die Bestandteil der extrazellulären Matrix sind (einschließlich Kollagenasen, Stromelysine, Matrilysin, Gelatinasen und Elastasen), lysosomale Enzyme (einschließlich Cathepsin), Serinproteasen und andere Enzyme der Gerinnungskaskade (wie etwa Thrombin), Enzyme des endoplasmatischen Reticulums (wie etwa Cytochrom-P450-Enzyme, Enzyme zur hydrolytischen Reaktion und Enzyme zur Konjugationsreaktion), unspezifische Aminopeptidasen und Esterasen, Carboxypeptidasen, Phosphatasen und glykolytische Enzyme. Eine thrombinartige Alanin-Aminopeptidase und eine elastaseartige enzymatische Aktivität ist bei bakteriellen Infektionen häufig und die Aminosäurespaltungssequenzen solcher Enzym sind gut dokumentiert. Die WO 00/64486 offenbart Aminosäurespaltungssequenzen von verschiedenen Enzymen, die mit einer Wundinfektion in Zusammenhang stehen.
Vorzugsweise ist die Protease eine Protease aus Makrophagen oder Neutrophilen oder eine menschliche oder bakterielle Kollagenase oder Gelatinase. Die Proteasen aus Makrophagen und Neutrophilen schließen Elastase, Matrix-Metalloproteinase-9 (MMP-9), MMP-8, Cathepsin G, MMP-12, Kaspasen und Mischungen daraus ein.
Vorzugsweise ist die Protease eine Kollagenase, eine Gelatinase, eine Elastase, eine Matrix-Metalloproteinase, Stromelysin, Cathepsin G, Thrombin oder eine Kaspase.
In einer Ausführung ist die Protease eine Elastase und die Oligopeptidsequenz umfasst oder besteht aus lys-gly-ala-ala-ala-lys, -Ala-Ala-Ala-, Ala-Ala-Pro-Val, Ala-Ala-Pro-Leu, Ala-Ala-Pro-Phe, Ala-Ala-Pro-Ala oder Ala-Tyr-Leu-Val.
Vorzugsweise ist die Oligopeptidsequenz durch Elastase, aber nicht durch MMP, wie z.B. MMP-2 oder MMP-9, spaltbar.
In einer anderen Ausführung ist die Protease eine Matrix-Metalloproteinase und die Oligopeptidsequenz umfasst oder besteht aus -Gly-Pro-Y-Gly-Pro-Z-, -Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-Z-, -Gly-Pro-Ile-Gly-Pro-Z- oder -Ala-Pro-Gly-Leu-Z-, wobei Y und Z Aminosäuren sind.
In einer weiteren Ausführung ist die Protease eine Kollagenase und die Oligopeptidsequenz umfasst oder besteht aus -Pro-Leu-Gly-Pro-D-Arg-Z-, ProLeu-Gly-Leu-Leu-Gly-Z-, -Pro-Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Trp-, -Pro-Leu-Gly-Cys(Me)-His-, -Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-, Pro-Leu-Ala-Leu-Trp-Ala-Arg- oder -Pro-Leu-Ala-Tyr-Trp-Ala-Arg-, wobei Z eine Aminosäure ist.
In einer weiteren Ausführung ist die Protease eine Gelatinase und die Oligopeptidsequenz umfasst oder besteht aus -Pro-LeuGly-Met-Trp-Ser-Arg-.
In einer weiteren Ausführung ist die Protease ein Thrombin und die Oligopeptidsequenz umfasst oder besteht aus -Gly-Arg-Gly-Asp-, -Gly-Gly-Arg-, Gly-Arg-Gly-Asp-Asn-Pro-, -Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-, Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-, -Gly-Pro-Arg-, Val-Pro-Arg- oder Phe-Val-Arg-.
In einer weiteren Ausführung ist die Protease ein Stromelysin und die Oligopeptidsequenz umfasst oder besteht aus -Pro-TyrAla-Tyr-Trp-Met-Arg-.
In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung ist die Protease Elastase und die Polymere sind HPMA-Polymere und die Oligopeptidsequenzen umfassen oder bestehen aus lys-gly-ala-ala-ala-lys, -Ala-Ala-Ala-, Ala-Ala-Pro-Val, Ala-Ala-Pro-Leu, Ala-Ala-Pro-Phe, Ala-Ala-Pro-Ala oder Ala-Tyr-Leu-Val. Vorzugsweise koppeln die Oligopeptidsequenzen direkt an die HPMA-Polymere (d.h. ohne das Vorhandensein von Spacern). In diesem Beispiel können die terminalen Lysine hinzugegeben werden, um das Peptid an das Polymer zu binden.
Vorzugsweise sind die Oligopeptidsequenzen durch nur eine Protease, die mit Wundflüssigkeit in Zusammenhang steht, vorzugsweise Elastase, spaltbar. Alternativ können die Oligopeptidsequenzen durch zwei, drei oder mehr Proteasen, die mit Wundflüssigkeit in Zusammenhang stehen, spaltbar sein.
Die Gestaltung der verbindenden Oligopeptidsequenz ist wichtig, da sie nicht nur eine hydrolysierbare Sequenz enthalten muss, die in Gegenwart der Protease gespalten werden würde, sondern auch eine terminale Aminosäure, die leicht mit den eingesetzten Polymeren oder mit einem Spacer konjugiert werden kann. Beispiele für reaktive Aminosäuren, die verwendet werden könnten, um die Oligopeptidsequenzen an die Polymere oder an die Spacer zu binden, schließen Cystein und Lysin ein.
Der therapeutische Wirkstoff kann zum Beispiel ein antimikrobieller Wirkstoff und/oder ein schmerzlindernder Wirkstoff sein. Der antimikrobielle Wirkstoff kann zum Beispiel ein Antiseptikum, ein Antibiotikum oder Mischungen davon umfassen.
Bei der Auswahl von einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen zur Verwendung mit den Wundverbänden der vorliegenden Erfindung wird bevorzugt, dass größere Moleküle eingesetzt werden (z.B. Moleküle mit einem Molekulargewicht von mindestens 500, 1000, 5000, 10000 oder 20000). Kleine Moleküle können durch die Matrix dringen, wohingegen größere Moleküle, wie z.B. Chlorhexidin, für diese Art der Anwendung besser geeignet sein können. Biologisch abbaubare Partikel und kolloidales Silber sind geeignet. Obwohl bevorzugt wird, dass der therapeutische Wirkstoff ein Wirkstoff ist, der nicht durch die Matrix dringen kann, sollte dennoch erkannt werden, dass kleine Moleküle, wie z.B. Silbersalze, eingesetzt werden können, da die Freisetzung von solchen therapeutischen Wirkstoffen dennoch in einem gewissen Ausmaß eine Antwort auf Proteasewerte sein kann, da in Gegenwart von erhöhten Werten der Zielprotease die Quervernetzungen gespalten werden, was zu einem Anstieg der Freisetzungsrate des therapeutischen Wirkstoffs führt. Weiterhin wird, wenn ein polyfunktionales Polymer verwendet wird, die Porengröße der Matrix kleiner sein und somit wird die Fähigkeit der Matrix, den therapeutischen Wirkstoff zurückzuhalten, in Abwesenheit der Protease höher sein. Darüber hinaus wird, wie oben bemerkt, der Grad der Quervernetzung die Durchlässigkeit der Matrix beeinflussen.
Bevorzugte Antibiotika schließen antimikrobielle Peptide (z.B. Defensine, Magainin, sythetischen Derivate davon), Tetrazykline, Penizilline, Terramyzine, Erythromyzin, Bacitracin, Neomycin, Polymycin B, Mupirocin, Clindamycin und Mischungen davon ein. Bevorzugte Antiseptika schließen Silbersulfadiazin, Chlorhexidin, Povidonjodid, Triclosan, andere Silbersalze, Sucralfat, quaternäre Ammoniumsalze und Mischungen davon ein. Der schmerzreduzierende Wirkstoff kann ein Analgetikum oder ein lokales Anästhetikum sein.
Der therapeutische Wirkstoff kann in die Matrix der Erfindung aufgenommen sein oder alternativ kann er hinter der Matrix in einer „Spenderschicht" platziert sein. In einer Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung ist also der therapeutische Wirkstoff in die Matrix aufgenommen. Für eine leichte Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs nach Zunahme der Ziel-Protease sollte der therapeutische Wirkstoff nicht kovalent an die Matrix binden. Wenn z.B. das Molekül, das abgegeben werden soll, relativ inert ist, könnte es während der Herstellung in die Formulierung gemischt werden. Silber ist ein Beispiel für ein Molekül, das auf diese Weise abgegeben werden könnte. Die Wundkontaktschicht des Verbands kann die Matrix, in welche der therapeutische Wirkstoff aufgenommen worden ist, umfassen oder daraus bestehen. Alternativ kann der Verband eine flüssigkeitsdurchlässige Wundkontaktschicht, eine Zwischenschicht (welche eine absorbierende Schicht sein kann), die eine Matrix umfasst oder daraus besteht, in die der therapeutische Wirkstoff aufgenommen worden ist, und eine äußere flüssigkeitsundurchlässige Stützschicht umfassen. Nach dem Abbau der Matrix durch Proteasen, die in der Wundflüssigkeit enthalten sind, kann der therapeutische Wirkstoff, der in der Zwischenschicht enthalten ist, in die Wunde diffundieren.
Eine weitere Ausführung des ersten Aspekts der Erfindung macht einen Wundverband verfügbar, welcher eine Sperrschicht umfasst, die die quervernetzte Matrix der Erfindung umfasst, wobei die Sperrschicht dazu da ist, den therapeutischen Wirkstoff im Wundverband anfangs von der Wundflüssigkeit zu trennen, wenn sie eingesetzt wird. Geeigneterweise besteht die Sperrschicht aus der Matrix.
Die Sperrschicht ist vom therapeutischen Wirkstoff getrennt und der therapeutische Wirkstoff wird anfangs durch die Sperrschicht davon abgehalten, auf die Wundflüssigkeit zu treffen. Das bedeutete, dass die biologische Verfügbarkeit des therapeutischen Wirkstoffs für die Wundoberfläche niedrig ist, bis die Peptid-Quervernetzungen im Sperrmaterial durch das Enzyme aufgebrochen wurden; zu diesem Zeitpunk nämlich steigt die biologische Verfügbarkeit des therapeutischen Wirkstoffs an. Da die Proteasewerte bei chronischen und infizierten Wunden erhöht sind, macht dies eine beschleunigte und/oder selektive Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs in solche Wunden verfügbar. Die Sperrschicht ist normalerweise im Wesentlichen undurchlässig für Wundflüssigkeit und unlöslich darin, außer die Wundflüssigkeit enthält eine ausreichende Menge des vorgegebenen Enzyms, um das Substratmaterial abzubauen.
Die Sperrschicht ist vorzugsweise ungefähr 0,1 bis 3 mm dick. Vorzugsweise ist sie ungefähr 0,5 bis 1,5 mm dick. Die quervernetzten Polymere können in einer filmbildenden Zusammensetzung mit Polymermaterial, Weichmachern und Benetzungsmitteln kombiniert werden. Geeignete Polymere schließen Alginate, Guargummi, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Johannisbrotgummi, Carrageenan, Chitosan, Heparansulfat, Dermatansulfat, Glycosaminoglycane wie z.B. Hyaluronsäure, Proteoglykane und Mischungen davon ein. Geeignete Weichmacher schließen C₂-C₃-Polyhydroxyalkohole wie z.B. Glycerin ein. Vorzugsweise machen die quervernetzten Polymere mindestens ungefähr 10 Gew.-% aus, stärker bevorzugt machen sie mindestens ungefähr 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 oder 90 Gew.-% der filmbildenden Zusammensetzung aus.
Bei bestimmten Ausfüqhrungen umfasst die Sperrschicht einen im Wesentlichen durchgängigen Film, der die filmbildende Zusammensetzung der quervernetzten Polymere, wie oben beschrieben, umfasst.
In anderen Ausführungen umfasst die Sperrschicht ein Blatt mit Öffnungen mit einer Zusammensetzung, die die quervernetzten Polymere umfasst, die darauf in okklusiver Art und Weise aufgebracht ist. Die okklusive Zusammensetzung kann der filmbildenden Zusammensetzung, wie oben beschrieben, ähnlich sein. In diesen Ausführungen machen die Öffnungen typischerweise von ungefähr 0,1 % bis ungefähr 50% des Gebiets der Oberfläche des Blattes aus, die der Wunde zugewandt ist, bevor es aufquillt, noch typischer ist, dass sie von ungefähr 1 % bis ungefähr 30% des Gebiets des Blattes mit Öffnungen ausmachen, und vorzugsweise machen sie von ungefähr 10% bis ungefähr 25% des Gebiets des Blattes mit Öffnungen aus. Typischerweise weist das Blatt mit Öffnungen von ungefähr 1 bis ungefähr 30 Öffnungen pro cm² auf, z.B. von ungefähr 4 bis ungefähr 15 Öffnungen pro cm² oder von ungefähr 5 bis ungefähr 10 Öffnungen pro cm². Bei bestimmten Ausführungen sind die Öffnungen gleichmäßig über die Oberfläche des Blattes verteilt, vorzugsweise in einem regelmäßigen Muster. Die mittlere Fläche von jeder Öffnung kann z.B. von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mm² betragen, vorzugsweise von ungefähr 0,1 bis ungefähr 4 mm² und noch stärker bevorzugt von ungefähr 1 mm² bis ungefähr 2 mm². Man wird erkennen, dass das Blatt mehr als eine Größe und Form der Öffnung einschließen kann, um Öffnungen verfügbar zu machen, die sich mehr oder weniger schnell öffnen, wenn sie infizierter Wundflüssigkeit ausgesetzt werden. Dies ermöglicht noch mehr Kontrolle über die Dynamik der Abgabe des therapeutischen Wirkstoffs in die Wunde. Typischerweise ist das ganze Gebiet der Öffnungen in dem Blatt mit Öffnungen im Wesentlichen durch das Sperrmaterial blockiert, bevor es Wundexsudat ausgesetzt wird.
Vorzugsweise beträgt die Dicke des Sperrfilms oder des Blatts mit Öffnungen (von ASTM D374-79) von ungefähr 0,2 bis ungefähr 5 mm, stärker bevorzugt von ungefähr 0,4 bis 3 mm.
In einer Ausführung kann das Sperrschichtmaterial zusätzlich zur quervernetzten Matrix der Erfindung ein Polymer umfassen, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus wasserlöslichen makromolekularen Materialien (Hydrogelen), wie z.B. Natriumalginat, Natriumhya luronat, Alginat-Derivaten wie z.B. das Propylenglycolalginat, das in der EP 0 613 692 beschrieben wird, und löslichen Hydropolymeren, die aus Vinylalkoholen, Vinylestern, Vinylethern und Carboxyvinylmonomeren gebildet werden, Meth(acryl)säure, Acrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Acylamidopropansulfonsäure, PLURONIC (eingetragenes Warenzeichen) (Block-Polyethylenglycol, Block-Polypropylenglycol), Polystyrol-Maleinsäure, N,N-Dimethylacrylamid, Diacetonacrylamid, Acryloylmorpholin und Mischung daraus. Geeignete Hydrogele werden auch in der US 5,352,508 beschrieben.
In einer Ausführung kann das Sperrschichtmaterial zusätzlich zur quervernetzten Matrix der Erfindung ein Polymer umfassen, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus biologisch abbaubaren Polymeren, wie z.B. Polylactid/Polyglycolid, Kollagen, Gelatine, Polyacrylatgelen, wie z.B. diejenigen, die in der EP 0 676 457 beschrieben wurden, Calciumalginatgele, quervernetzte Hyalurongele, Gele von Alginatderivaten wie z.B. Propylenglycolalginat und Gele, in denen das Hydropolymer aus Vinalalkoholen, Vinylestern, Vinylethern und Carboxyvinylmonomeren gebildet ist, Meth(acryl)säure, Acrylamid, N-Vinylpyrrolidon, Acylamidopropansulfonsäure, PLURONIC (eingetragenes Warenzeichen) (Block-Polyethylenglycol, Block-Polypropylenglycol), Polystyrol-Maleinsäure, N,N-Dimethylacrylamid, Diacetonacrylamid, Acryloylmorpholin und Mischungen daraus. Geeignete Hydrogele werden auch in der US 5,352,508 beschrieben.
Das Sperrschichtmaterial kann weiterhin von ungefähr 5 bis ungefähr 50 Gew.-% umfassen, vorzugsweise von 15 und 40 Gew.-% auf derselben Grundlage von einem oder mehreren Benetzungsmitteln wie z.B. Glyzerin. Das Sperrschichtmaterial kann weiterhin bis zu ungefähr 30 Gew.-% umfassen, stärker bevorzugt bis zu ungefähr 15% Gew.-% auf derselben Grundlage von Wasser.
Die Matrix der Erfindung, die den therapeutischen Wirkstoff umfasst, kann mit der Sperrschicht in direktem Kontakt sein oder sie kann von dieser z.B. durch eine absorbierende Schicht getrennt sein.
Vorzugsweise umfasst der Wundverband der Erfindung eine absorbierende Schicht und/oder eine Stützschicht. Wie aus der Beschreibung oben deutlich wird, kann die absorbierende Schicht z.B. die Sperrschicht von der quervernetzten Matrix, die den therapeutischen Wirk stoff enthält, trennen oder alternativ kann die absorbierende Schicht die quervernetzte Matrix, die den therapeutischen Wirkstoff enthält, umfassen.
Das Gebiet der optionalen absorbierenden Schicht hat typischerweise Maße im Bereich von 1 cm² bis 200 cm², stärker bevorzugt von 4 cm² bis 100 cm².
Die optionale absorbierende Schicht kann jedes der Materialien umfassen, die herkömmlicherweise zur Absorption von Wundflüssigkeiten, Serum oder Blut auf dem Gebiet der Wundheilung verwendet werden, einschließlich Gaze, nicht-gewebte Stoffe, Superabsorbentien, Hydrogele und Mischungen daraus. Vorzugsweise umfasst die absorbierende Schicht eine Schicht aus absorbierendem Schaum, wie z.B. einen offenzelligen hydrophilen Polyurethanschaum, der in gemäß der EP 0 541 391 hergestellt wurde. Bei anderen Ausführungen kann die absorbierende Schicht ein nicht-gewebtes faseriges Netz sein, z.B. ein gekämmtes Netz aus Viskose-Spinnfasern. Das Grundgewicht der absorbierenden Schicht kann im Bereich von 50 bis 500 g/m², wie z.B. 100 bis 400 g/m², liegen. Die Dicke der unkomprimierten absorbierenden Schicht kann im Bereich von 0,5 mm bis 10 mm, wie z.B. 1 mm bis 4 mm, liegen. Die freie (unkomprimierte) Flüssigkeitsabsorptionsfähigkeit, die für physiologischen Salzlösung gemessen wurde, kann im Bereich von 5 bis 30 g/g bei 25° liegen.
Vorzugsweise umfasst der Wundverband weiterhin eine Stützschicht, die das Sperrblatt und die optionale absorbierende Schicht auf der Seite abdeckt, die der Seite des Verbands, die der Wunde zugewandt ist, gegenüber liegt. Die Stützschicht macht vorzugsweise eine Sperre gegen das Hindurchtreten von Mikroorganismen durch den Verband verfügbar und unterbindet vorzugsweise das Austreten von Wundflüssigkeit aus dem Verband. Die Stützschicht kann sich über mindestens einen Rand des Sperrblatts (falls vorhanden) und die optionale absorbierende Schicht hinaus erstrecken, um einen mit Klebemittel beschichteten Rand verfügbar zu machen, der an den oben genannten Rand angrenzt, um den Verband an eine Oberfläche zu heften, wie z.B. die Haut eines Patienten, die an die zu behandelnde Wunde angrenzt. Ein mit Klebemittel beschichteter Rand kann sich an allen Seiten um das Sperrblatt (falls vorhanden) und die optionale absorbierende Schicht erstrecken, so dass der Verband ein so genannter Insel-Verband ist. Es ist jedoch nicht notwendig, dass es dort einen mit Klebemittel beschichteten Rand gibt.
Vorzugsweise ist die Stützschicht im Wesentlichen flüssigkeitsundurchlässig. Die Stützschicht ist vorzugsweise halbdurchlässig, d.h. die Stützschicht ist vorzugsweise durchlässig für Wasserdampf, aber nicht durchlässig für flüssiges Wasser oder Wundexsudat. Vorzugsweise ist die Stützschicht auch undurchlässig für Mikroorganismen. Geeignete durchgängige entsprechende Stützschichten werden vorzugsweise eine Feuchtigkeits-Dampf-Durchlässigkeitsrate (moisture vapor transmission rate, MVTR) der Stützschicht alleine von 300 bis 5000 g/m²/24 h, vorzugsweise 500 bis 2000 g/m²/24 h bei 37,5°C bei 100% bis 10% relativer Feuchtigkeitsdifferenz aufweisen. Die Dicke der Stützschicht liegt vorzugsweise im Bereich von 10 bis 1000 Mikrometern, stärker bevorzugt zwischen 100 und 500 Mikrometern.
Geeignete Polymere zum Bilden des Stützblatts schließen Polyurethane und Polyalkoxyalkylacrylate und -methacrylate ein, wie z.B. diejenigen, die in der GB 1 280 631 offenbart wurden. Vorzugsweise umfasst das Stützblatt eine durchgängige Schicht aus einem Polyurethanschaum mit hoher Dichte, der hauptsächlich aus geschlossenen Zellen besteht. Ein geeignetes Material für das Stützblatt ist der Polyurethanfilm, der unter dem eingetragenen Markenzeichen ESTANE 5714F erhältlich ist.
Die Klebeschicht (wo vorhanden) sollte für feuchten Dampf durchlässig sein und/oder so gemustert sein, dass sie das Durchtreten von Wasserdampf erlaubt. Die Klebeschicht ist vorzugsweise eine durchgängige, feuchten Dampf durchlassende, druckempfindliche Klebeschicht vom der Art, wie sie herkömmlicherweise für Wundverbände vom „Insel-Typ" verwendet wird, z.B. ein druckempfindliches Klebemittel auf der Grundlage von Acrylatester-Copolymeren, Polyvinylethylether und Polyurethan, wie es in der GB 1 280 631 als Beispiel beschrieben wird. Das Grundgewicht der Klebeschicht beträgt vorzugsweise 20 bis 250 g/m² und stärker bevorzugt 50 bis 150 g/m². Druckempfindliche Klebemittel auf der Grundlage von Polyurethan werden bevorzugt.
Vorzugsweise erstreckt sich die Klebeschicht von der absorbierenden Schicht und dem Umschlag nach außen, um auf der Stützschicht einen mit Klebemittel beschichteten Rand um die absorbierende Schicht herum wie in einem herkömmlichen „Insel-Verband" zu bilden.
Ebenso vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind Ausführungen, bei denen das Material der quervernetzten Matrix den therapeutischen Wirkstoff im Wesentlichen einkapselt. Beispielsweise kann der Verband Partikel, wie z.B. Mikrosphären aus einem therapeuti schen Wirkstoff (z.B. antimikrobielles Material) in eine Schicht, die das quervernetzte Matrixmaterial umfasst, eingekapselt umfassen oder daraus im Wesentlichen bestehen.
Die Partikel können mit jeder geeigneten Technik hergestellt werden, einschließlich beispielsweise Pulverisierung, Koazervierung oder Zwei-Phasen-Systeme, wie z. B. in der US 3,886,084 beschrieben. Ein Überblick über Techniken zur Herstellung von mit Arzneistoff versetzten Mikrosphären zur Abgabe von Arzneistoff wird z.B. in Polymeric Nanoparticles and Microspheres, Guiot und Couvreur (Hrsg.), CRC Press (1986) gegeben.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln ist die Koazervierung, welche besonders geeignet ist zur Bildung von Partikeln in der bevorzugten Größenordnung von 100 bis 500 Mikrometern mit einer hohen Ladung an therapeutischen Wirkstoffen. Koazervierung ist der Begriff, der auf die Fähigkeit einer Reihe von wässrigen Kolloidlösungen angewendet wird, sich in zwei flüssige Schichten zu trennen, eine, die reich ist an kolloidal gelöstem Stoff und eine, die arm ist an kolloidal gelöstem Stoff. Faktoren, die diese flüssig-flüssige Phasentrennung beeinflussen sind folgende: (a) die Kolloidkonzentration, (b) das Lösungsmittel des Systems, (c) die Temperatur, (d) die Zugabe eines weiteren Polyelektrolyts und (e) die Zugabe eines einfachen Elektrolyts zu der Lösung. Koazervierung kann in zwei grundsätzlichen Arten vorkommen. Die erste wird „einfache" oder „Salz"-Koazervierung genannt, bei der die flüssige Phasentrennung durch die Zugabe eines einfachen Elektrolyten zu einer Kolloidlösung geschieht. Die zweite wird als „komlexe" Koazervierung bezeichnet, bei der die Phasentrennung durch die Zugabe einer zweiten Kolloidart zu einer ersten Kolloidlösung geschieht, wobei die Partikel der beiden dispergierten Kolloide entgegengesetzt geladen sind. Im Allgemeinen sind Materialien, die in der Lage sind, in Lösung eine elektrische Ladung aufzuweisen (z.B. Materialien, die eine ionisierbare Gruppe besitzen) koazervierbar. Solche Materialien schließen natürliche und synthetische Arten von Makromolekülen ein, wie z.B. Gelatine, Akaziengummi, Tragacanth, Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Methylvinylether-Maleinsäureanhydrid-Copolymere, Polymethacrylsäure und dergleichen.
Wenn vor dem Beginn der Koazervierung ein mit Wasser nicht mischbares Material, wie z.B. Öl, als winzige Tröpfchen in einer wässrigen Lösung oder in einem Sol oder in einem eingekapselten Kolloidmaterial dispergiert wird und dann ein einfacher Elektrolyt, wie z.B. Natriumsulfat, oder eine andere Art von entgegengesetzt geladenen Kolloiden hinzugegeben wird, um die Koazervierung auszulösen, bildet sich das einkapselnde Kolloidmaterial um jedes Öl- töpfchen und kleidet dadurch jedes der genannten Tröpfchen in einer flüssigen Beschichtung des koazervierten Kolloids ein. Die flüssigen Beschichtungen, die die Öltröpfchen umgeben, müssen danach durch Quervernetzung gehärtet werden, damit Mikrokapseln mit festen Wänden hervorgebracht werden.
Vorzugsweise ist der Wundverband gemäß jedes Aspekts der vorliegenden Erfindung steril und in einem Behälter verpackt, der für Mikroorganismen undurchlässig ist.

Claims

Wundverband, der ein therapeutisches Mittel und eine Matrix umfasst, die durch Querverbindungen verbundene Polymere umfasst, wobei die Querverbindungen Oligopeptidsequenzen umfassen oder daraus bestehen, die durch eine Protease, die mit Wundflüssigkeit im Zusammenhang steht, spaltbar ist, derart, dass die Rate der Freisetzung des therapeutischen Mittels in Gegenwart der Protease zunimmt.
Wundverband nach Anspruch 1, wobei die Protease mit einer Wundinfektion oder einer Ulkusbildung im Zusammenhang steht.
Wundverband nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Polymere selbst durch die Protease oder andere Faktoren, die in der Wundumgebung vorhanden sein können, nicht abgebaut werden.
Wundverband nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das Polymer ein synthetisches Polymer ist.
Wundverband nach Anspruch 4, wobei das Polymer ein Polymer von N-(2-Hydroxypropyl)-methacrylamid (HPMA) ist.
Wundverband nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Oligopeptidsequenzen aus 3 bis 15 Aminosäuren bestehen.
Wundverband nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Protease Elastase ist, und wobei die Oligopeptidsequenz lys-gly-ala-ala-ala-lys, -Ala-Ala-Ala, Ala-Ala-Pro-Val, Ala-Ala-Pro-Leu, Ala-Ala-Pro-Phe, Ala-Ala-Pro-Ala oder Ala-Tyr-Leu-Val umfasst oder daraus besteht.
Wundverband nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Protease eine Matrix-Metalloproteinase ist, und wobei die Oligopeptidsequenz -Gly-Pro-Y-Gly-Pro-Z-, -Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-Z-, -Gly-Pro-Ile-Gly-Pro-Z- oder Ala-Pro-Gly-Leu-Z-, wobei Y und Z Aminosäuren sind, umfasst oder daraus besteht.
Wundverband nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Protease eine Kollagenase ist, und wobei die Oligopeptidsequenz -Pro-Leu-Gly-Pro-D-Arg-Z-, -Pro-Leu-Gly-Leu-Leu-Gly-Z-, -Pro-Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Trp-, -Pro-Leu-Gly-Cys(Me)-His-, -Pro-Leu-Gly-Leu-Trp-Ala-, Pro-Leu-Ala-Leu-Trp-Ala-Arg- oder -Pro-Leu-Ala-Tyr-Trp-Ala-Arg-, wobei Z eine Aminosäure ist, umfasst oder daraus besteht.
Wundverband nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Protease eine Gelatinase ist, und wobei die Oligopeptidsequenz -Pro-Leu-Gly-Met-Trp-Ser-Arg- umfasst oder daraus besteht.
Wundverband nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Protease Thrombin ist, und wobei die Oligopeptidsequenz -Gly-Arg-Gly-Asp-, -Gly-Gly-Arg-, Gly-Arg-Gly-Asp-Ans-Pro-, -Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-, -Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-, -Gly-Pro-Arg-, Val-Pro-Arg- oder -Phe-Val-Arg umfasst oder daraus besteht.
Wundverband nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Protease Stromelysin ist, und wobei die Oligopeptidsequenz -Pro-Tyr-Ala-Tyr-Trp-Met-Arg- umfasst oder daraus besteht.
Wundverband nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das therapeutische Mittel ein antimikrobielles Mittel, ein schmerzlinderndes Mittel, ein Antiseptikum, ein Analgetikum, ein lokales Anästhetikum oder ein Proteaseinhibitor ist.
Wundverband nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das therapeutische Mittel in die Matrix aufgenommen ist.
Wundverband nach Anspruch 14, wobei die mit der Wunde in Kontakt tretende Schicht des Verbands die Matrix, in die das therapeutische Mittel aufgenommen ist, umfassen oder daraus bestehen kann.
Wundverband nach Anspruch 15, wobei der Verband eine flüssigkeitsdurchlässige, mit der Wunde in Kontakt tretende Schicht, eine Zwischenschicht, welche die Matrix, in die das therapeutische Mittel aufgenommen ist, umfasst oder daraus besteht, und eine äußere flüssigkeitsundurchlässige Deckschicht umfasst.
Wundverband nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei der Verband eine Sperrschicht umfasst, welche die Matrix umfasst, wobei die Sperrschicht dafür vorgesehen ist, anfänglich das therapeutische Mittel in dem Wundverband bei Gebrauch von der Wundflüssigkeit zu trennen.
Wundverband nach Anspruch 17, wobei die Sperrschicht ein offenes Blatt mit einer Zusammensetzung, welche die quervernetzten Polymere umfasst und auf eine verschließende Weise darauf aufgebracht ist, umfasst.
Wundverband nach Anspruch 17 oder 18, wobei eine Schicht der therapeutischen Substanz hinter der Sperrschicht verfügbar gemacht wird.
Wundverband nach Anspruch 19, wobei eine absorbierende Schicht hinter der Sperrschicht verfügbar gemacht wird und die therapeutische Substanz in der absorbierenden Schicht dispergiert ist.
Wundverband nach Anspruch 17, wobei die Sperrschicht im Wesentlichen die therapeutische Substanz einkapselt.
Wundverband nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Wundverband eine absorbierende Schicht und/oder eine Deckschicht umfasst.