DE602004012079T2 - USE OF AN IBAT HEMMER FOR TREATING OR PREVENTING CONSTIPATION - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Behandlung und/oder Prophylaxe von funktioneller Verstopfung und Reizkolon mit vorwiegender Verstopfung (C-IBS; „constipation predominant irritable bowel syndrome"). Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung eines in Anspruch 1 benannten Ileum-Gallensäuretransport (IBAT; „ileal bile acid transport")-Hemmers bei der Behandlung und/oder der Prophylaxe dieser Störungen.The The present invention relates to a novel treatment and / or prophylaxis from functional constipation and irritable bowel with predominant constipation (C-IBS; constipation predominantly irritable bowel syndrome "), in particular the invention the use of a ileal bile acid transport as defined in claim 1 (IBAT; "ileal bile acid transport ") - inhibitor in the treatment and / or prophylaxis of these disorders.

Verstopfung und/oder die damit verbundenen Symptome betrifft viele Menschen in der westlichen Welt, wobei die Prävalenz bei Kindern und älteren Menschen am größten ist. Verstopfung kann bei bis zu 20% einer Bevölkerung auftreten, abhängig von den demographischen Faktoren, Stichprobenverfahren und Definitionen, die verwendet werden. Bei einer Untersuchung von etwa 2000 Personen in fünf europäischen Ländern (Gastroenterology 118: A720, 2000) gaben zwischen 6% und 23% der Personen an, dass sie während der letzten 12 Monate Verstopfung erfahren hätten, etwa 20% der Personen hatte in diesem Zeitraum ein Laxativum genommen und wenigstens 10% hatten wenigstens ein Mal pro Monat Schwierigkeiten bei der Defäkation. Bei dem National Health Interview Survey von 1991 gaben in den Vereinigten Staaten etwa 4,5 Millionen Personen an, sie wären meist oder ständig von Verstopfung betroffen. Die Personen, die von Verstopfung berichteten, waren meist Frauen, Kinder und Erwachsene mit einem Alter von 65 Jahren und darüber. Auch schwangere Frauen leiden an Verstopfung, die außerdem ein häufiges Problem nach einer Geburt oder chirurgischen Eingriffen darstellt. Frauen stellen die größte Patientengruppe mit Verstopfung dar, und bei den meisten Studien nimmt das Problem mit dem Alter zu.constipation and / or the associated symptoms affects many people in the western world, with prevalence among children and the elderly is greatest. Constipation can occur in up to 20% of a population, depending on demographic factors, sampling techniques and definitions, which are used. In an investigation of about 2000 people in five European Countries (Gastroenterology 118: A720, 2000) stated that between 6% and 23% of persons stated that she while The last 12 months have been constipated, about 20% of the people had taken a laxative during this period and at least 10% had defecation problems at least once a month. The 1991 National Health Interview Survey reported in the United States States about 4.5 million people, they would be mostly or constantly from Constipation affected. The persons who reported constipation were mostly women, children and adults over the age of 65 and above. Even pregnant women suffer from constipation, which also frequent Problem after a birth or surgical intervention represents. Women make up the largest group of patients constipated, and most studies take the problem with age too.

Bei Reihenuntersuchungen von westlichen Bevölkerungen wurde bei 15 bis 20% der Jugendlichen und Erwachsenen IBS gefunden, wobei die Prävalenz bei Frauen größer war (bei anderen Bevölkerungen ist die Prävalenz unterschiedlich). 30 bis 35% der IBS-Patienten zeigen Verstopfung als Hauptsymptom zusammen mit Unterleibsschmerz und/oder -beschwerden (C-IBS).at Screening of western populations was at 15 to 20% of adolescents and adult IBS were found, with prevalence at Women was taller (in other populations is the prevalence differently). 30 to 35% of IBS patients show constipation as the main symptom together with abdominal pain and / or complaints (C-IBS).

Es gibt verschiedene Ursachen für Verstopfung, umfassend allgemeine Faktoren, wie z. B. Geschlecht, Alter, Nationalität, Ernährung und körperliche Betätigung; Anatomie und Funktion des Colons, wie z. B. luminaler Inhalt, Absorption von Wasser und Natrium, Durchmesser und Länge des Colons und Bewegungsfunktion des Colons; Defäkationsfunktion, wie z. B. normale Fehlfunktion, Komplex mit Entspannungsversagen des analen Schließmuskels, wirkungsloses Anspannen, vermindertes Rektalempfinden und Größe und Konsistenz der Fäzes; Störungen von Anorektum und Beckenboden; und psychologische und verhaltensbedingte Faktoren. Manche medizinische Zustände können Verstopfung verursachen oder dazu führen, wie z. B. neurologische Störungen wie multiple Sklerose und die Parkinsonsche Erkrankung; chronische idiopathische intestinale Pseudoverstopfung; Schlaganfall und Rückenmarkverletzungen; Stoffwechsel- und Hormonleiden, wie z. B. Diabetes, unteraktive oder überaktive Schilddrüse und Urämie; und systemische Störungen, wie z. B. Amyloidose, Lupus und Sklerodermie. Auch manche Arzneimittelbehandlungen können Verstopfung verursachen, wie z. B. Analgetika, beispielsweise Opiate, anticholinerge Mittel, beispielsweise Antispasmodika, tricyclische Antidepressiva, Phenothiazoline und Antimuskarinika; Seretoninrezeptor-Antagonisten; und Calcium/Aluminium-enthaltende Antazida.It There are different causes for Constipation, including general factors such as Gender, Age, nationality, nutrition and physical Activity; Anatomy and function of the colon, such. B. luminal content, absorption of water and sodium, diameter and length of the colon, and motor function of the colon; Defäkationsfunktion, such as B. normal malfunction, complex with relaxation failure of anal sphincter, ineffective tensing, reduced rectal sensation and size and consistency the feces; disorders of anorectum and pelvic floor; and psychological and behavioral factors. Some medical conditions can Cause or lead to constipation, such as B. neurological disorders such as multiple sclerosis and Parkinson's disease; chronic idiopathic intestinal pseudo-constipation; Stroke and spinal cord injuries; Metabolism and Hormone disorders, such as. Diabetes, underactive or overactive thyroid and uremia; and systemic disorders, such as B. amyloidosis, lupus and scleroderma. Also some drug treatments can Cause constipation, such as As analgesics, such as opiates, anticholinergic agents, for example antispasmodic, tricyclic Antidepressants, phenothiazolines and antimuscarinics; Seretoninrezeptor antagonists; and calcium / aluminum-containing Antacids.

Die funktionelle Verstopfung umfasst eine Gruppe von funktionellen Störungen, die sich als anhaltend schwierige, seltene oder anscheinend unvollständige Defäkation zeigen. Sie tritt bei Frauen häufiger auf und nimmt üblicherweise mit dem Alter zu.The functional constipation includes a group of functional disorders, which show persistently difficult, rare or apparently incomplete defecation. It occurs more often in women and usually takes with age too.

IBS umfasst eine Gruppe von funktionellen Darmstörungen, bei denen Unterleibsbeschwerden oder -schmerz mit der Defäkation oder einer Veränderung des Darmverhaltens und mit Merkmalen einer gestörten Defäkation verbunden sind. IBS hat einen chronischen, rezidivierenden Verlauf und überlappt mit anderen funktionellen Magen/Darm-Störungen. Es verursacht hohe, direkte medizinische Kosten sowie indirekte Kosten, wie z. B. Abwesenheit von der Arbeit.IBS includes a group of functional bowel disorders in which abdominal discomfort or pain with defecation or a change of bowel habits and features of disturbed defecation. IBS has a chronic, relapsing course and overlaps with other functional gastrointestinal disorders. It causes high, direct medical costs as well as indirect costs, such as Absence from work.

Symptome, die mit Verstopfung verbunden sind, umfassen seltenen Stuhlgang, fehlenden Drang zum Passieren von Fäzes, Fäzes, die schwierig zu passieren sind, wirkungsloses Anspannen, Notwendigkeit, Finger zu benutzen, Gefühl einer unvollständigen Entleerung, Anal- oder Perianalschmerz, Anusprolaps und Verschmutzung der Kleidung. Blasenbildung (Dehnung), Beschwerden und Schmerz sind ebenfalls Symptome der Verstopfung. Wenn Schmerz ein Symptom der Verstopfung ist, kann er von verschiedenen Faktoren verursacht sein, einschließlich von starken Kontraktionen und Dehnungen des Darmtrakts. Ferner scheint es bei Patienten mit Verstopfung einen Zusammenhang zwischen Kontraktionen, die sich mit hoher Amplitude ausbreiten, und Schmerz zu geben (Dig. Dis. Sci. 36, 827–862, 1991). Manchmal werden Antispasmodika verwendet, um diesen Schmerz zu lindern, da angenommen wird, dass sie die mit Schmerz verbundenen starken Kontraktionen verringern (Pharmacol. Ther., 80, 49–98, 1998). Von den antimuskarinen Verbindungen Atropin (Digestive Diseases & Sciences 40(6): 1381–7, 1995) und Zamifenacin (Aliment. Pharmacol. Ther., 11, 561–8, 1997) ist gefunden worden, dass sie Verstopfungsschmerz verringern.Symptoms associated with constipation include rare bowel movements, lack of urge to pass through faeces, feces that are difficult to pass, ineffective tensing, need to use fingers, feeling of incomplete discharge, anal or perianal pain, anus prolapse and fouling Dress. Blistering (stretching), discomfort and pain are also symptoms of constipation. If pain is a symptom of constipation, it can be caused by various factors, including severe contractions and distension of the intestinal tract. Further, in patients with constipation, there appears to be a correlation between high amplitude contractions and pain (Dig. Dis Sci., 36: 827-862, 1991). Sometimes anti-spasmodics will be used to alleviate this pain, since it is believed that they reduce painful strong contractions (Pharmacol. Ther., 80, 49-98, 1998). The antimuscarinic compounds atropine (Digestive Diseases & Sciences 40 (6): 1381-7, 1995) and zamifenacin (Aliment Pharmacol Ther, 11, 561-8, 1997) have been found to reduce constipation pain.

Die aktuellen Behandlungsregimes für die Verstopfung selbst umfassen: (i) Ballaststoffe in Nahrungsmitteln; (ii) andere Ballaststoff-Laxativa, wie z. B. Psyllium, Methylcellulose und Calciumpolycarbophil; (iii) Polyethelenglycollösung (PEG); (iv) stimulierende Laxativa, wie z. B. Bisacodyl, Natriumpicosulfat und Sennoside; (v) 5-Hydroxytryptamin 4 (5-HT4)-Agonisten, wie z. B. Prucaloprid; (vi) Einläufe und Zäpfchen; und (vii) chirurgische Eingriffe; die therapeutischen Ergebnisse dieser Behandlungen sind jedoch oft enttäuschend und können zu unangenehmen Nebenwirkungen führen. Beispielsweise führt das Erhöhen der Ballaststoffe in Nahrungsmitteln oftmals nicht zum Lösen der Verstopfung und verschlimmert in manchen Fällen die Symptome sogar, beispielsweise durch Verschlimmerung des Dehnungsgefühls (Gut 27: 41, 1986). Die anderen Ballaststoff-Laxativa versagen oft aus dem gleichen Grund. Außerdem sind Ballaststoff-Laxativa im Allgemeinen nur für die Langzeitanwendung geeignet, während sie für die schnelle Abhilfe bei zeitweiliger Verstopfung ungeeignet sind. Die Verwendung von PEG-Lösungen kann wirksam sein, sie ist jedoch im Allgemeinen mit dem Trinken von großen Volumen an Flüssigkeit verbunden (etwa ein Liter pro Tag über bis zu drei Tagen), was nicht nur unangenehm ist, sondern bei Patienten mit Schwierigkeiten, solche Mengen zu trinken, wie z. B. Kinder, eindeutig ungeeignet. Die Behandlung mit stimulierenden Laxativa kann zu vielen dokumentierten Nebenwirkungen und zu Abhängigkeit und Missbrauch von Laxativa führen. 5-HT4-Agonisten können neben der erwünschten Wirkung auf das Colon die Magenleerung und den Dünndarm beeinträchtigen (Clinical Pharmacology & Therapeutics, 67: 2 (PII-33), 2000) und so zu Durchfall führen. Einläufe und Zäpfchen können zu ernsten Verletzungen der rektalen Schleimhaut führen und ferner kann, wenn bei einem Einlauf große Volumen verwendet werden und der Einlauf zurückgehalten wird, eine ernste Wasservergiftung auftreten. Chirurgische Eingriffe, wie z. B. Colektomie, können wirksam sein, es wurden jedoch auch unbefriedigende Ergebnisse dokumentiert, bei denen beispielsweise weitere chirurgische Eingriffe notwendig Werden, die Verstopfung anhält oder sich Durchfall mit Inkontinenz entwickelt.The current treatment regime for the constipation itself includes: (i) dietary fiber; (ii) other fiber laxatives, such as Psyllium, methylcellulose and calcium polycarbophil; (iii) polyethylene glycol solution (PEG); (iv) stimulating laxatives, such as Bisacodyl, sodium picosulfate and sennosides; (v) 5-hydroxytryptamine 4 (5-HT4) agonists, such as. B. prucalopride; (vi) enemas and suppositories; and (vii) surgical procedures; the therapeutic results However, these treatments are often disappointing and can cause cause unpleasant side effects. For example, leads increasing Often the dietary fiber is not used to dissolve the Constipation and in some cases even aggravates the symptoms, for example by exacerbating the sense of stretch (Gut 27: 41, 1986). The Other fiber laxatives often fail for the same reason. Furthermore fiber laxatives are generally only suitable for long-term use, while she for the quick remedy for temporary constipation are unsuitable. The use of PEG solutions can However, it is generally associated with drinking huge Volume of liquid connected (about one liter per day for up to three days), which is not only uncomfortable, but in patients with difficulties, such To drink quantities, such as As children, clearly unsuitable. The treatment Using stimulating laxatives can cause many documented side effects and addiction and abuse of laxatives. 5-HT4 agonists can next to the desired Effect on the colon affecting the gastric emptying and the small intestine (Clinical Pharmacology & Therapeutics, 67: 2 (PII-33), 2000) leading to diarrhea. Enemas and suppositories can cause serious injury lead to the rectal mucosa and further, if large volumes are used in an enema and the enema held back will occur, a serious water poisoning. Surgical interventions, such as As colectomy can be effective, but also unsatisfactory results have been documented in which, for example, further surgical intervention is necessary Be that constipation stops or Diarrhea develops with incontinence.

Die laxative Wirkung von Gallensäuren ist dokumentiert worden (Br. J. Surg. 1979, 66, 776–9; Gut 1975, 16, 894–902; und Gut 1973, 14, 348–353; Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2001, 15(6), 749–763), doch obwohl Gallensäuren oral zur Behandlung von Verstopfung verabreicht werden können (Myo Clinic Proceedings, 1973, 48, 356), zeigen sie eine unerwünschte Wirkung auf den Dünndarm, bei dem sie die Motilität erhöhen, mit der möglichen Folge von Nebenwirkungen wie einer verringerten Nährstoffaufnahme.The laxative effect of bile acids has been documented (Br. J. Surg., 1979, 66, 776-9; 16, 894-902; and Gut 1973, 14, 348-353; Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2001, 15 (6), 749-763), but although bile acids can be administered orally for the treatment of constipation (Myo Clinic Proceedings, 1973, 48, 356), they show an undesirable effect on the small intestine, at which she has the motility increase, with the possible Consequence of side effects such as a reduced nutrient absorption.

Es besteht eindeutig Bedarf an weiteren Behandlungen gegen Verstopfung, vorzugsweise wirksamere Behandlungen oder solche mit verminderten Nebenwirkungen.It there is a clear need for further treatments for constipation, preferably more effective treatments or those with reduced Side effects.

In der Literatur sind viele IBAT-Hemmer offenbart worden (siehe unten), und es ist gezeigt worden, dass sie bei der Behandlung von dyslipidämischen Zuständen und Störungen, wie z. B. Hyperlipidämie, und auch bei der Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen klinischen Herz/Kreislauf-Zuständen, wie z. B. Atherosklerose, verwendbar sind. Die Begründung der Behandlung eines dyslipidämischen Zustands mit einem IBAT-Hemmer liegt darin, dass durch Erhöhen der Gallensäure- und Cholesterolabsonderung eine günstige negative Cholesterolbilanz und eine Verbesserung des atherogenen Lipoproteinprofils erreicht werden sollte.In Many IBAT inhibitors have been disclosed in the literature (see below), and it has been shown to be useful in the treatment of dyslipidemic states and disturbances, such as B. hyperlipidemia, and also in the prophylaxis and treatment of various clinical Heart / circulatory conditions such as As atherosclerosis, are used. The reasoning of Treatment of a dyslipidemic Condition with an IBAT inhibitor is that by increasing the bile and cholesterol secretion a favorable negative cholesterol balance and achieved an improvement in the atherogenic lipoprotein profile should be.

Die Verwendung eines IBAT-Hemmers gemäß Anspruch 1 zum Behandeln von Magen/Darm (GI)-Störungen ist in der Literatur weder vorgeschlagen noch in Erwägung gezogen worden. Tatsächlich ist in einigen Berichten darauf hingewiesen worden, dass die therapeutische Behandlung von Dyslipidämie mit einem IBAT-Hemmer sogar zu GI-Problemen führen könnte; beispielsweise veröffentlichte Glaxo SmithKline eine klinische Studie (Abstract, DALM, September 2001), die bei der IBAT-Hemmung bei Menschen klinische GI-Nebenwirkungen (Durchfall und Unterleibskrämpfe) zeigte.The Use of an IBAT inhibitor according to claim 1 for treatment of gastrointestinal (GI) disorders is neither suggested nor considered in the literature Service. Indeed has been indicated in some reports that the therapeutic Treatment of dyslipidemia could even lead to GI problems with an IBAT inhibitor; for example, published Glaxo SmithKline a clinical trial (Abstract, DALM, September 2001) that have clinical GI side effects in IBAT inhibition in humans (Diarrhea and abdominal cramps) showed.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Behandlung und/oder Prophylaxe von Verstopfung mit einem IBAT-Hemmer gemäß Anspruch 1. Diese Behandlung und/oder Prophylaxe führt zur Abgabe von Gallensäuren in das Colon, wo sie als endogene Laxativa wirken. Durch die lokale Abgabe an das Colon werden die Nebenwirkungen (wie sie vorstehend beschrieben sind) der oralen Gabe von Gallensäuren vermieden, da sie keine Abschnitte des Magen/Darm-Trakts oberhalb des Colons beeinträchtigen. Das Vermeiden der Beeinträchtigung des Magen/Darm-Trakts oberhalb des Colons durch Verabreichen eines IBAT-Hemmers sollte auch Vorteile gegenüber Behandlungen mit bereits verfügbaren Arzneimitteln, wie z. B. 5-HT4-Agonisten, ergeben. Außerdem weisen einige IBAT-Hemmer eine sehr geringe biologische Verfügbarkeit (< 2%) auf, so dass in diesem Fall die systemische Exposition niedrig und daher das Risiko von Nebenwirkungen verringert ist. Ferner könnten IBAT-Hemmer die Schmerzsymptome durch einen ähnlichen Sekundärmechanismus wie antimuskarine Arzneimittel lindern. Diese Schmerzlinderung würde dadurch entstehen, dass IBAT-Hemmer die Motilität und die Menge an Wasser im Inhalt des unteren Darmbereichs erhöhen. Dies wiederum würde zu einem weicheren Inhalt führen, der leichter beweglich ist und sich nicht anhäuft, so dass die Dehnung der Darmwand geringer wäre, wobei bekannt ist, dass die Dehnung des Darmtrakts Schmerz erzeugt. Wenn der Darminhalt weich ist, werden außerdem weniger Kontraktionen, sich mit hoher Amplitude ausbreiten, benötigt, um den Darminhalt zu bewegen, so dass auch dadurch weniger Schmerz entsteht.The present invention relates to a novel treatment and / or prophylaxis of constipation with an IBAT inhibitor according to claim 1. This treatment and / or prophylaxis results in the release of bile acids into the colon, where they act as endogenous laxatives. Local delivery to the colon avoids the side effects (as described above) of oral administration of bile acids, as they do not affect portions of the gastrointestinal tract above the colon. Avoiding the gastrointestinal upset of the colon by administering an IBAT inhibitor should also have advantages over treatments with already available drugs, such as those shown in US Pat. 5-HT4 agonists. In addition, some IBAT inhibitors have a very low bioavailability (<2%), so In this case, the systemic exposure is low and therefore the risk of side effects is reduced. Furthermore, IBAT inhibitors may relieve the pain symptoms through a similar secondary mechanism to antimuscarinic drugs. This pain relief would result from IBAT inhibitors increasing the motility and amount of water in the contents of the lower bowel area. This, in turn, would lead to a softer content, which is more easily agile and does not accumulate, so that the distension of the intestinal wall would be less, it being known that the distension of the intestinal tract produces pain. In addition, if the bowel contents are soft, fewer contractions of high amplitude will be needed to move the bowel contents, resulting in less pain.

Somit umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung eines IBAT-Hemmers gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats, Solvats eines solchen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder in vivo hydrolysierbaren Amids davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Verstopfung.Consequently For example, the present invention encompasses the use of an IBAT inhibitor according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, solvate such a salt or an in vivo hydrolysable ester or in vivo hydrolysable amides thereof in the preparation of a Medicament for the treatment and / or prophylaxis of constipation.

Wenn hier der Begriff „Verstopfung" verwendet wird, bezieht sich dieser Begriff, wenn nicht anders angegeben, auf funktionelle Verstopfung und C-IBS. Bei einer Ausführungsform der Erfindung bezieht sich „Verstopfung" auf funktionelle Verstopfung. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung bezieht sich „Verstopfung" auf C-IBS.If here the term "constipation" is used unless otherwise stated, this term refers to functional Constipation and C-IBS. In one embodiment of the invention relates "blockage" on functional Constipation. In another embodiment of the invention relates "constipation" on C-IBS.

Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft die Behandlung von Verstopfung. Eine andere Ausführungsform betrifft die Prophylaxe von Verstopfung. Eine dritte Ausführungsform betrifft die Behandlung und Prophylaxe von Verstopfung.A embodiment The invention relates to the treatment of constipation. Another embodiment concerns the prophylaxis of constipation. A third embodiment concerns the treatment and prophylaxis of constipation.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung, welche die Behandlung von Verstopfung betrifft und sich Verstopfung auf C-IBS bezieht, umfasst dies auch das alternierende (Verstopfung/Durchfall) Reizcolon.at an embodiment the invention, which relates to the treatment of constipation and constipation refers to C-IBS, this includes the alternate (Constipation / diarrhea) irritant colon.

Wenn hier die Begriffe „funktionelle Verstopfung" und „C-IBS" verwendet werden, sind sie gemäß den „Rom 2-Kriterien" (Gut 45 (Suppl. 2): 43, 1999, II43–II47) definiert.If here the terms "functional Constipation "and" C-IBS "are used are they according to the "Rome 2 criteria" (Good 45 (Suppl. 2): 43, 1999, II43-II47) Are defined.

In der Literatur werden IBAT-Hemmer oft mit verschiedenen Namen bezeichnet. Wenn hier auf IBAT-Hemmer Bezug genommen wird, umfasst dieser Begriff auch Verbindungen, die in der Literatur folgendermaßen bezeichnet werden:

  • i) Hemmer des apikalen Natrium-abhängigen Gallensäuretransporters im Ileum (ASBT; „ileal apical sodium co-dependent bile acid transporter");
  • ii) Gallensäuretransporter (BAT; „bile acid transporter")-Hemmer;
  • iii) Hemmer des Natrium/Gallensäure-Cotransporter-Systems im Ileum („ileal sodium/bile acid cotransporter system");
  • iv) Hemmer des apikalen Natrium/Gallensäure-Cotransporters („apical sodium-bile acid cotransporter");
  • v) Hemmer des Natrium-abhängigen Gallensäuretransports im Ileum („ileal sodium-dependent bile acid transport");
  • vi) Gallensäure-Reabsorptionshemmer (BARIs; „bile acid reabsorption inhibitors"); und
  • vii) Hemmer des Natrium/Gallensäure-Transporters (SBAT; „sodium bile acid transporter");
wobei diese durch Hemmen des IBAT wirken.In the literature, IBAT inhibitors are often referred to by different names. When reference is made to IBAT inhibitors, this term also includes compounds which are referred to in the literature as follows:
  • i) Inhibitors of the ileal apical sodium-dependent bile acid transporter (ASBT);
  • ii) bile acid transporter (BAT) inhibitors;
  • iii) Inhibitors of the sodium / bile acid cotransporter system in the ileal sodium / bile acid cotransporter system;
  • iv) inhibitors of the apical sodium-bile acid cotransporter;
  • v) inhibitors of sodium-dependent bile acid transport in the ileum (ileal sodium-dependent bile acid transport);
  • vi) bile acid reabsorption inhibitors (BARIs); and bile acid reabsorption inhibitors (BARIs);
  • vii) sodium bile acid transporter (SBAT) inhibitor;
these act by inhibiting the IBAT.

Verbindungen mit einer Wirkung als IBAT-Hemmer sind bereits beschrieben worden, siehe beispielsweise die Verbindungen, die in WO 93/16055 , WO 94/18183 , WO 94/18184 , WO 94/24087 , WO 96/05188 , WO 96/08484 , WO 96/16051 , WO 97/33882 , WO 98/07749 , WO 98/38182 , WO 98/40375 , WO 98/56757 , WO 99/32478 , WO 99/35135 , WO 99/64409 , WO 99/64410 , WO 00/01687 , WO 00/20392 , WO 00/20393 , WO 00/20410 , WO 00/20437 , WO 01/34570 , WO 00/35889 , WO 00/47568 , WO 00/61568 , WO 01/68637 , WO 01/68096 , WO 02/08211 , WO 00/38725 , WO 00/38726 , WO 00/38727 , WO 00/38728 , WO 00/38729 , DE 19825804 , JP 10072371 , US 5,070,103 , EP 251 315 , EP 417 725 , EP 489 423 , EP 549 967 , EP 573 848 , EP 624 593 , EP 624 594 , EP 624 595 , EP 869 121 , EP 864 582 und EP 1070 703 beschrieben worden sind, sowie den Inhalt dieser Patentschriften, insbesondere die in Anspruch 1 beschriebenen Verbindungen und die angegebenen Beispiele.Compounds having an effect as an IBAT inhibitor have already been described, see, for example, the compounds described in US Pat WO 93/16055 . WO 94/18183 . WO 94/18184 . WO 94/24087 . WO 96/05188 . WO 96/08484 . WO 96/16051 . WO 97/33882 . WO 98/07749 . WO 98/38182 . WO 98/40375 . WO 98/56757 . WO 99/32478 . WO 99/35135 . WO 99/64409 . WO 99/64410 . WO 00/01687 . WO 00/20392 . WO 00/20393 . WO 00/20410 . WO 00/20437 . WO 01/34570 . WO 00/35889 . WO 00/47568 . WO 00/61568 . WO 01/68637 . WO 01/68096 . WO 02/08211 . WO 00/38725 . WO 00/38726 . WO 00/38727 . WO 00/38728 . WO 00/38729 . DE 19825804 . JP 10072371 . US 5,070,103 . EP 251,315 . EP 417 725 . EP 489 423 . EP 549 967 . EP 573 848 . EP 624 593 . EP 624 594 . EP 624 595 . EP 869,121 . EP 864 582 and EP 1070 703 and the contents of these patents, in particular the compounds described in claim 1 and the examples given.

Die IBAT-Hemmer, die zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind 1,2,5-Benzothiadiazepine gemäß Anspruch 1.The IBAT inhibitors suitable for use in the present invention are 1,2,5-benzothiadiazepines according to claim 1.

Die IBAT-Hemmer gemäß der Erfindung werden in WO 03/022286 beschrieben, beispielsweise einige der Verbindungen von Beispiel 1–39 von WO 03/022286 , oder sind ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Solvat eines solchen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder in vivo hydrolysierbares Amid davon, ausgewählt aus
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-carboxy-2-methylthioethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxybutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl) carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-carboxy-2-methylthioethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]propyl}carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; und
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Solvat eines solchen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder in vivo hydrolysierbares Amid davon.The IBAT inhibitors according to the invention are described in WO 03/022286 described, for example, some the compounds of Example 1-39 of WO 03/022286 , or is a pharmaceutically acceptable salt, solvate, solvate of such a salt, or an in vivo hydrolysable ester or in vivo hydrolysable amide thereof, selected from
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((R) -1-carboxy-2-methylthioethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxy-2- (R) - hydroxypropyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxy-2-methylpropyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxybutyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxypropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxy-2- (R) - hydroxypropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) - 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxyethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((R) -1-carboxy-2-methylthioethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - {(S) -1- [N - ((S) - 2-hydroxy-1-carboxyethyl) carbamoyl] propyl} carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {- {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxy-2-methylpropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, solvate of such a salt, or an in vivo hydrolysable ester or in vivo hydrolysable amide thereof.

Eine weitere spezielle Verbindung gemäß der Verbindung, ausgewählt aus WO 03/022286 , ist ausgewählt aus
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; und
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R)-α-carboxy-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Solvat eines solchen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder in vivo hydrolysierbares Amid davon.Another special compound according to the compound selected from WO 03/022286 , is selected from
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxypropyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; and
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- [N - ((R) -α-carboxy-4-hydroxybenzyl) carbamoylmethoxy] -2,3,4,5-tetrahydro -1,2,5-benzothiadiazepine;
or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, solvate of such a salt, or an in vivo hydrolysable ester or in vivo hydrolysable amide thereof.

Weitere geeignete IBAT-Hemmer gemäß Anspruch 1 gehören zu denen mit folgender Struktur:

Figure 00110001
wobei:
Rv ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl;
eines von R1 und R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, und das andere ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl;
Rx und Ry unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mercapto, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a 0 bis 2 ist;
Rz ausgewählt ist aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a , wobei a 0 bis 2 ist, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl;
v 0 bis 5 ist;
eines von R4 und R5 ein Rest der Formel (IA) ist:
Figure 00120001
R3 und R6 und das andere von R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkanoyloxy, N-(C1-6-Alkyl)amino, N,N-(C1-6-Alkyl)2amino, C1-6-Alkanoylamino, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)2carbamoyl, C1-6-Alkyl-S(O)a, wobei a 0 bis 2 ist, C1-6-Alkoxycarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)sulfamoyl und N,N-(C1-6-Alkyl)2sulfamoyl; wobei R3 und R6 und das andere von R4 und R5 gegebenenfalls an Kohlenstoff mit einem oder mehreren R17 substituiert sein können;
X -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- oder -CH(Ra)- ist; wobei Ra Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist und b 0 bis 2 ist;
Ring A Aryl oder Heteroaryl ist; wobei Ring A gegebenenfalls an Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R18, substituiert ist;
R7 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Carbocyclyl oder Heterocyclyl ist; wobei R7 gegebenenfalls an Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R19, substituiert ist; und wobei, wenn das Heterocyclyl eine Gruppe -NH- umfasst, dieser Stickstoff gegebenenfalls mit einem Rest, ausgewählt aus R20, substituiert sein kann;
R8 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
R9 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
R10 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Hydroxyaminocarbonyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkanoyl, C1-10-Alkanoyloxy, N-(C1-10-Alkyl)amino, N,N-(C1-10-Alkyl)2amino, N,N,N-(C1-10-Alkyl)3ammonio, C1-10-Alkanoylamino, N-(C1-10-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-10-Alkyl)2carbamoyl, C1-10-Alkyl-S(O)a, wobei a 0 bis 2 ist, N-(C1-10-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-10-Alkyl)2sulfamoyl, N-(C1-10-Alkyl)sulfamoylamino, N,N-(C1-10-Alkyl)2sulfamoylamino, C1-10-Alkoxycarbonylamino, Carbocyclyl, Carbocyclyl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Carbocyclyl-(C1-10-alkylen)p-R21-(C1-10-alkylen)q- oder Heterocyclyl-(C1-10-alkylen)r-R22-(C1-10-alkylen)s- ist; wobei R10 gegebenenfalls an Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R23, substituiert ist, und wobei, wenn das Heterocyclyl eine Gruppe -NH- umfasst, dieser Stickstoff gegebenenfalls mit einem Rest, ausgewählt aus R24, substituiert sein kann; oder R10 ein Rest der Formel (IB) ist:
Figure 00130001
wobei:
R11 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist;
R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Carbamoyl, Sulfamoyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-10-Alkanoyl, N-(C1-10-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-10-Alkyl)2carbamoyl, C1-10Alkyl-S(O)a, wobei a 0 bis 2 ist, N-(C1-10-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-10-Alkyl)2sulfamoyl, N-(C1-10-Alkyl)sulfamoylamino, N,N-(C1-10-Alkyl)2sulfamoylamino, Carbocyclyl oder Heterocyclyl; wobei R12 und R13 unabhängig voneinander gegebenenfalls an Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R25, substituiert sein können; und wobei, wenn das Heterocyclyl eine Gruppe -NH- umfasst, dieser Stickstoff gegebenenfalls mit einem Rest, ausgewählt aus R26, substituiert sein kann;
R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Carbamoyl, Sulfamoyl, Hydroxyaminocarbonyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-10-Alkanoyl, N-(C1-10-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-10-Alkyl)2carbamoyl, C1-10-Alkyl-S(O)a, wobei a 0 bis 2 ist, N-(C1-10-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-10-Alkyl)2sulfamoyl, N-(C1-10-Alkyl)sulfamoylamino, N,N-(C1-10-Alkyl)2sulfamoylamino, Carbocyclyl, Carbocyclyl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Carbocyclyl-(C1-10-alkylen)p-R27-(C1-10-alkylen)q- oder Heterocyclyl-(C1-10-alkylen)r-R28-(C1-10-alkylen)s-; wobei R14 gegebenenfalls an Kohlenstoff mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R29, substituiert sein kann; und wobei, wenn das Heterocyclyl eine Gruppe -NH- umfasst, dieser Stickstoff gegebenenfalls mit einem Rest, ausgewählt aus R30, substituiert sein kann; oder R14 ein Rest der Formel (IC) ist:
Figure 00140001
R15 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; und R16 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; wobei R16 gegebenenfalls an Kohlenstoff mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus R31, substituiert sein kann; oder R15 und R16 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Heterocyclyl bilden; wobei das Heterocyclyl gegebenenfalls an Kohlenstoff mit einem oder mehreren R37 substituiert sein kann; und wobei, wenn das Heterocyclyl eine Gruppe -NH- umfasst, dieser Stickstoff gegebenenfalls mit einem Rest, ausgewählt aus R38, substituiert sein kann;
n 1 bis 3 ist; wobei die Werte von R7 gleich oder verschieden sein können;
R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 und R37 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Hydroxyaminocarbonyl, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkanoyl, C1-10-Alkanoyloxy, N-(C1-10-Alkyl)amino, N,N-(C1-10-Alkyl)2amino, N,N,N-(C1-10-Alkyl)3ammonio, C1-10-Alkanoylamino, N-(C1-10-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-10-Alkyl)2carbamoyl, C1-10-Alkyl-S(O)a, wobei a 0 bis 2 ist, N-(C1-10-Alkyl)sulfamoyl, N,N-(C1-10-Alkyl)2sulfamoyl, N-(C1-10-Alkyl)sulfamoylamino, N,N-(C1-10-Alkyl)2sulfamoylamino, C1-10-Alkoxycarbonylamino, Carbocyclyl, Carbocyclyl-C1-10-Alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-10-alkyl, Carbocyclyl-(C1-10-alkylen)p-R32-(C1-10-alkylen)q- oder Heterocyclyl-(C1-10-alkylen)r-R33-(C1-10-alkylen)s-; wobei R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 und R37 gegebenenfalls unabhängig voneinander an Kohlenstoff mit einem oder mehreren R34 substituiert sein können; und wobei, wenn das Heterocyclyl eine Gruppe -NH- umfasst, dieser Stickstoff gegebenenfalls mit einem Rest, ausgewählt aus R35, substituiert sein kann;
R21, R22, R27, R28, R32 und R33 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- und -C(O)NR36-; wobei R36 ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl, und x 0 bis 2 ist;
p, q, r und s unabhängig voneinander ausgewählt sind aus 0 bis 2;
R34 ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Carbamoyl, Ureido, Amino, Nitro, Carbamoyl, Mercapto, Sulfamoyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Formyl, Acetyl, Formamido, Acetylamino, Acetoxy, Methylamino, Dimethylamino, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Mesyl, N-Methylsulfamoyl, N,N-Dimethylsulfamoyl, N-Methylsulfamoylamino und N,N-Dimethylsulfamoylamino;
R20, R24, R26, R30, R35 und R38 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkanoyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, N,N-(C1-6-Alkyl)carbamoyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyl und Phenylsulfonyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Solvat eines solchen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder in vivo hydrolysierbares Amid davon.Further suitable IBAT inhibitors according to claim 1 belong to those having the following structure:
Figure 00110001
in which:
R v is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl;
one of R 1 and R 2 is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl, and the other is selected from C 1-6 alkyl;
R x and R y are independently selected from hydrogen, hydroxy, amino, mercapto, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, N- (C 1-6 alkyl) amino, N, N- (C 1-6- alkyl) 2- amino, C 1-6 -alkyl-S (O) a wherein a is 0 to 2;
Rz is selected from halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulfamoyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyl, C 1-6 alkanoyloxy, N- (C 1-6 alkyl) amino, N, N- (C 1-6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkanoylamino, N- (C 1-6 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-6 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-6 al alkyl-S (O) a wherein a is 0 to 2, C 1-6 alkoxycarbonyl, N- (C 1-6 alkyl) sulphamoyl and N, N- (C 1-6 alkyl) 2 sulphamoyl;
v is 0 to 5;
one of R 4 and R 5 is a radical of formula (IA):
Figure 00120001
R 3 and R 6 and the other of R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, carboxy, carbamoyl, mercapto, sulfamoyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkanoyl, C 1-6 alkanoyloxy, N- (C 1-6 alkyl) amino, N, N- (C 1 -6 alkyl) 2 amino, C 1-6 alkanoylamino, N- (C 1-6 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-6 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-6 alkyl-S (O) a wherein a is 0 to 2, C 1-6 alkoxycarbonyl, N- (C 1-6 alkyl) sulfamoyl and N, N- (C 1-6 alkyl) 2 sulfamoyl; wherein R 3 and R 6 and the other of R 4 and R 5 may be optionally substituted on carbon with one or more R 17 ;
X is -O-, -N (R a ) -, -S (O) b - or -CH (R a ) -; wherein R a is hydrogen or C 1-6 alkyl and b is 0 to 2;
Ring A is aryl or heteroaryl; wherein Ring A is optionally substituted on carbon with one or more substituents selected from R 18 ;
R 7 is hydrogen, C 1-6 alkyl, carbocyclyl or heterocyclyl; wherein R 7 is optionally substituted on carbon with one or more substituents selected from R 19 ; and wherein, when the heterocyclyl comprises a group -NH-, said nitrogen may optionally be substituted with a group selected from R 20 ;
R 8 is hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 9 is hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 10 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, mercapto, sulfamoyl, hydroxyaminocarbonyl, C 1-10 -alkyl, C 2-10 -alkenyl, C 2-10 -alkynyl, C 1-10 -alkoxy, C 1-10 alkanoyl, C 1-10 alkanoyloxy, N- (C 1-10 alkyl) amino, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 amino, N, N, N- (C 1 -10 alkyl) ammonio 3, C 1-10 alkanoylamino, N- (C1-10alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 carbamoyl, C1-10 alkyl-S (O) a wherein a is 0 to 2, N- (C 1-10 alkyl) sulfamoyl, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 sulfamoyl, N- (C 1-10 alkyl) sulfamoylamino , N, N- (C 1-10 alkyl) 2 sulfamoylamino, C 1-10 alkoxycarbonylamino, carbocyclyl, carbocyclylC 1-10 alkyl, heterocyclyl, heterocyclylC 1-10 alkyl, carbocyclyl (C 1 -10 -alkylene) p -R 21 - (C 1-10 alkylene) q - or heterocyclyl (C 1-10 alkylene) r -R 22 - (C 1-10 alkylene) s -; wherein R 10 is optionally substituted on carbon with one or more substituents selected from R 23 , and wherein, when the heterocyclyl comprises a group -NH-, said nitrogen may optionally be substituted with a group selected from R 24 ; or R 10 is a radical of formula (IB):
Figure 00130001
in which:
R 11 is hydrogen or C 1-6 alkyl;
R 12 and R 13 are independently selected from hydrogen, halogen, carbamoyl, sulfamoyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 1-10 alkanoyl, N- (C 1-10 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-10 alkyl S (O) a , where a is 0-2, N- (C 1-10- Alkyl) sulfamoyl, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 sulfamoyl, N- (C 1-10 alkyl) sulfamoylamino, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 sulfamoylamino, carbocyclyl or heterocyclyl; wherein R 12 and R 13 may independently be optionally substituted on carbon with one or more substituents selected from R 25 ; and wherein, when the heterocyclyl comprises a group -NH-, said nitrogen may optionally be substituted with a group selected from R 26 ;
R 14 is selected from hydrogen, halo, carbamoyl, sulfamoyl, hydroxyaminocarbonyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 1-10 alkanoyl, N- (C 1-10 Alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-10 alkyl S (O) a where a is 0-2, N- (C 1-10 alkyl) sulfamoyl, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 sulfamoyl, N- (C 1-10 alkyl) sulfamoylamino, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 sulfamoylamino, carbocyclyl, carbocyclyl-C 1 -10- alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-10 -al kyl, carbocyclyl (C 1-10 alkylene) p -R 27 - (C 1-10 alkylene) q - or heterocyclyl (C 1-10 alkylene) r -R 28 - (C 1-10 alkylene ) s -; wherein R 14 may optionally be substituted on carbon with one or more substituents selected from R 29 ; and wherein, when the heterocyclyl comprises a group -NH-, said nitrogen may optionally be substituted with a group selected from R 30 ; or R 14 is a radical of formula (IC):
Figure 00140001
R 15 is hydrogen or C 1-6 alkyl; and R 16 is hydrogen or C 1-6 alkyl; wherein R 16 may optionally be substituted on carbon with one or more radicals selected from R 31 ; or R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclyl; wherein the heterocyclyl may optionally be substituted on carbon with one or more R 37 ; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- group, that nitrogen is optionally substituted by a group selected from R 38, may be substituted;
n is 1 to 3; wherein the values of R 7 may be the same or different;
R 17 , R 18 , R 19 , R 23 , R 25 , R 29 , R 31 and R 37 are independently selected from halo, nitro, cyano, hydroxy, amino, carbamoyl, mercapto, sulfamoyl, hydroxyaminocarbonyl, C 1-10 Alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 1-10 alkoxy, C 1-10 alkanoyl, C 1-10 alkanoyloxy, N- (C 1-10 alkyl) amino, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 amino, N, N, N- (C 1-10 alkyl) 3 ammonio, C 1-10 alkanoylamino, N- (C 1-10 alkyl) carbamoyl , N, N- (C 1-10 alkyl) 2 carbamoyl, C 1-10 alkyl S (O) a , where a is 0-2, N- (C 1-10 alkyl) sulfamoyl, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 sulfamoyl, N- (C 1-10 alkyl) sulfamoylamino, N, N- (C 1-10 alkyl) 2 sulfamoylamino, C 1-10 alkoxycarbonylamino, carbocyclyl, carbocyclyl -C 1-10 alkyl, heterocyclyl, heterocyclyl-C 1-10 alkyl, carbocyclyl, (C 1-10 alkylene) p -R 32 - (C 1-10 alkylene) q - or heterocyclyl- (C 1 -10 -alkylene) r -R 33 - (C 1-10 -alkylene) s -; wherein R 17 , R 18 , R 19 , R 23 , R 25 , R 29 , R 31 and R 37 may optionally be independently substituted on carbon with one or more R 34 ; and wherein if said heterocyclyl contains an -NH- group, that nitrogen is optionally substituted by a group selected from R 35, may be substituted;
R 21 , R 22 , R 27 , R 28 , R 32 and R 33 are independently selected from -O-, -NR 36 -, -S (O) x -, -NR 36 C (O) NR 36 -, -NR 36 C (S) NR 36 -, -OC (O) N = C-, -NR 36 C (O) - and -C (O) NR 36 -; wherein R 36 is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl, and x is 0 to 2;
p, q, r and s are independently selected from 0 to 2;
R 34 is selected from halogen, hydroxy, cyano, carbamoyl, ureido, amino, nitro, carbamoyl, mercapto, sulfamoyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, vinyl, allyl, ethynyl, formyl, acetyl, formamido, acetylamino , Acetoxy, methylamino, dimethylamino, N-methylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, methylthio, methylsulfinyl, mesyl, N-methylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N-methylsulfamoylamino and N, N-dimethylsulfamoylamino;
R 20 , R 24 , R 26 , R 30 , R 35 and R 38 are independently selected from C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkanoyl, C 1-6 -alkylsulfonyl, C 1-6 -alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N- (C 1-6 alkyl) carbamoyl, N, N- (C 1-6 alkyl) carbamoyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, benzoyl and phenylsulfonyl; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, solvate of such a salt, or an in vivo hydrolysable ester or in vivo hydrolysable amide thereof.

Geeignete IBAT-Hemmer gemäß Anspruch 1 mit der vorstehend beschriebenen Struktur sind ausgewählt aus:
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Solvat eines solchen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder in vivo hydrolysierbares Amid davon.Suitable IBAT inhibitors according to claim 1 having the structure described above are selected from:
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N- (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -a- [N- (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;
or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, solvate of such a salt, or an in vivo hydrolysable ester or in vivo hydrolysable amide thereof.

Bei einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist ein IBAT-Hemmer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat, Solvat eines solchen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder in vivo hydrolysierbares Amid davon ein IBAT-Hemmer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.at a particular embodiment the invention is an IBAT inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt, Solvate, solvate of such a salt or an in vivo hydrolysable Ester or in vivo hydrolysable amide thereof an IBAT inhibitor or a pharmaceutically acceptable Salt of it.

Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der vorstehend genannten Verbindungen sind beispielsweise Säureadditionssalze einer ausreichend basischen Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure, Acetat oder Maleinsäure. Außerdem ist ein geeignetes pharmazeutisch verträgliches Salz einer ausreichend sauren Verbindung ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch verträgliches Kation ergibt, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.Suitable pharmaceutically acceptable salts of the above-mentioned compounds include, for example, acid addition salts of a sufficiently basic compound according to the present invention For example, an acid addition salt with, for example, an inorganic or organic acid, such as. Hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric, acetate or maleic acid. In addition, a suitable pharmaceutically acceptable salt of a sufficiently acidic compound is an alkali metal salt, for example a sodium or potassium salt, an alkaline earth metal salt, for example a calcium or magnesium salt, an ammonium salt or a salt with an organic base which yields a physiologically acceptable cation, for example Salt with methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or tris- (2-hydroxyethyl) amine.

Die Verbindungen können in der Form von in vivo hydrolysierbaren Estern und in vivo hydrolysierbaren Amiden, die im Körper des Menschen oder Tiers abgebaut werden, um die Ausgangsverbindung zu ergeben, verabreicht werden.The Connections can in the form of in vivo hydrolysable esters and in vivo hydrolysable amides, in the body of humans or animals are mined to the parent compound to be administered.

Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung, die eine Carboxy- oder Hydroxygruppe enthält, ist beispielsweise ein pharmazeutisch verträglicher Ester, der im Körper des Menschen oder Tiers hydrolysiert wird, um die Ausgangssäure oder den Ausgangsalkohol zu ergeben. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Ester für Carboxy umfassen C1-6-Alkoxymethylester, wie z. B. Methoxymethyl, C1-6-Alkanoyloxymethylester, wie z. B. Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C3-8- Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-alkylester, wie z. B. 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, wie z. B. 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; und C1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, wie z. B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, und können an einer beliebigen Carboxygruppe der Verbindungen gebildet werden.An in vivo hydrolysable ester of a compound containing a carboxy or hydroxy group is, for example, a pharmaceutically acceptable ester which is hydrolyzed in the human or animal body to yield the starting acid or starting alcohol. Suitable pharmaceutically acceptable esters for carboxy include C 1-6 alkoxymethyl esters, such as. B. methoxymethyl, C 1-6 alkanoyloxymethyl esters, such as. B. pivaloyloxymethyl, phthalidyl, C 3-8 - cycloalkoxycarbonyloxy C 1-6 alkyl esters, such as. For example, 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, such as. 5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; and C 1-6 alkoxycarbonyloxyethyl esters, such as. 1-methoxycarbonyloxyethyl, and may be formed on any carboxy group of the compounds.

Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung, die eine Hydroxygruppe enthält, umfasst anorganische Ester, wie z. B. Phosphatester und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die durch die in vivo Hydrolyse des Esterabbaus die Ausgangs-Hydroxygruppe ergeben. Beispiele von α-Acyloxyalkylethern umfassen Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Eine Auswahl von Gruppen, die mit Hydroxy in vivo hydrolysierbare Ester bilden, umfassen Alkanoyl, Benzoyl, Phenylacetyl und substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl, Alkoxycarbonyl (um Alkylcarbonatester zu ergeben), Dialkylcarbamoyl und N-(Dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl (um Carbamate zu ergeben), Dialkylaminoacetyl und Carboxyacetyl. Beispiele von Substituenten an Benzoyl umfassen Morpholino und Piperazino, die mit einem Ring-Stickstoffatom über eine Methylengruppe an die 3- oder 4-Position des Benzoylrings gebunden sind.One in vivo hydrolysable ester of a compound having a hydroxy group contains includes inorganic esters, such as. B. phosphate esters and α-Acyloxyalkylether and related compounds produced by the in vivo hydrolysis of the Ester degradation give the starting hydroxy group. Examples of α-acyloxyalkyl ethers include Acetoxymethoxy and 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy. A selection of groups which form hydrolysable esters in vivo with hydroxy, include alkanoyl, benzoyl, phenylacetyl and substituted benzoyl and Phenylacetyl, alkoxycarbonyl (to give alkylcarbonate esters), Dialkylcarbamoyl and N- (dialkylaminoethyl) -N-alkylcarbamoyl (to give carbamates), Dialkylaminoacetyl and carboxyacetyl. Examples of substituents of benzoyl include morpholino and piperazino having a ring nitrogen atom via a methylene group are attached to the 3- or 4-position of the benzoyl ring.

Ein geeignetes in vivo hydrolysierbares Amid einer Verbindung, die eine Carboxygruppe enthält, ist beispielsweise ein N-C1-6-Alkyl- oder N,N-Di-C1-6-alkylamid, wie z. B. N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Propyl-, N,N-Dimethyl-, N-Ethyl-N-methyl- oder N,N-Diethylamid.A suitable in vivo hydrolysable amide of a compound containing a carboxy group is, for example, an NC 1-6 alkyl or N, N-di-C 1-6 alkyl amide, such as e.g. N-methyl, N-ethyl, N-propyl, N, N-dimethyl, N-ethyl-N-methyl or N, N-diethylamide.

Experimenteller AbschnittExperimental section

Wie vorstehend beschrieben, sind die bei der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen bei der Behandlung von funktioneller Verstopfung und von C-IBS von Nutzen. Diese Eigenschaften können beispielsweise unter Verwendung von Modellen, die im Fachgebiet bekannt sind, beurteilt werden:

  • – Buenos-Hundemodell für Verstopfung (Hepatogasteroenterology, 1980, 27, 381–389). Dabei werden Hunde mit einer Nahrung mit wenig Ballaststoffen und viel Protein gefüttert, um Verstopfung auszulösen;
  • – Modell mit Morphin-ausgelöster Verstopfung von Niwa (Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2002, 66, 6, 1233–1240); und
  • – es ist gezeigt worden, dass auch das Entfernen des Caecum bei Ratten Verstopfung auslöst. Um das Vermögen des IBAT-Hemmers zum Lösen der Verstopfung zu beurteilen können die Tiere nach dem Auslösen der Verstopfung mit einem IBAT-Hemmer dosiert werden.
As described above, the compounds defined in the present invention are useful in the treatment of functional constipation and C-IBS. These properties can be assessed, for example, using models known in the art:
  • - Buenos dog model for constipation (Hepatogasteroenterology, 1980, 27, 381-389). Dogs are fed on a diet low in fiber and high in protein to cause constipation;
  • Model with morphine-induced clogging of Niwa (Bioscience Biotechnology and Biochemistry, 2002, 66, 6, 1233-1240); and
  • It has been shown that removal of the caecum in rats causes constipation. To assess the ability of the IBAT inhibitor to resolve the constipation, the animals may be dosed with an IBAT inhibitor after the constipation is triggered.

Die nachstehend gezeigten Daten wurden unter Verwendung des Buenos-Hundemodells erhalten (das Verfahren ist in der vorstehend genannten Veröffentlichung beschrieben), mit der Modifikation, dass den Hunden 20 g Fleisch/kg Hund/Tag gegeben wurde. Das Ergebnis wird als Mittelwert der Zunahme der Fäzes während der drei Tage der Behandlung abzüglich des Anfangswerts (vom Tag vor dem Beginn der Behandlung mit dem IBAT-Hemmer) berechnet. Die Hunde wurden als von Verstopfung betroffen angesehen, wenn die Menge der Fäzes pro Tag weniger als 30 Gramm betrug. 1) Verbindung 1: 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7- methyltho-8-(N-{(R)-a-[N-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,2,5-benzothiadiazepin dosierter Stoff Anzahl der Tiere Dosis μmol/kg Ergebnis Verbindung 1 3 5 38 ± 7* nur Träger 3 0 0 ± 7 Signifikanz ≤ 0,01 2) Verbindung 2: 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7- methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)- hxdroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepin dosierter Stoff Anzahl der Tiere Dosis μmol/kg Ergebnis Verbindung 2 2 1,5 23 ± 11 nur Träger 2 0 –6 ± 3 3) Verbindung 3: 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7- methyltho-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoyl methoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin dosierter Stoff Anzahl der Tiere Dosis μmol/kg Ergebnis Verbindung 3 2 1,5 39 ± 2* nur Träger 2 0 12 ± 2 Signifikanz ≤ 0,05 The data shown below were obtained using the Buenos dog model (the method is described in the above publication), with the modification that the dogs were given 20 g meat / kg dog / day. The result is calculated as the mean of the increase in feces during the three days of treatment less the initial value (from the day before the start of treatment with the IBAT inhibitor). Dogs were considered constipated if the amount of faeces per day was less than 30 grams. 1) Compound 1: 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methyltho-8- (N - {(R) -α- [N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] -4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine dosed substance Number of animals Dose μmol / kg Result Connection 1 3 5 38 ± 7 * only carrier 3 0 0 ± 7 Significance ≤ 0.01 2) Compound 2: 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxy-2 - (R) -hydroxypropyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine dosed substance Number of animals Dose μmol / kg Result Connection 2 2 1.5 23 ± 11 only carrier 2 0 -6 ± 3 3) Compound 3: 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methyltho-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxy-2 - methylpropyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine dosed substance Number of animals Dose μmol / kg Result Connection 3 2 1.5 39 ± 2 * only carrier 2 0 12 ± 2 Significance ≤ 0.05

Die bei dem Buenos-Modell mit von Verstopfung betroffenen Hunden erhaltenen Daten zeigen, dass alle geprüften IBAT-Hemmer bei diesem Modell die Verstopfung umkehren können. Die Menge der Fäzes jedes Hundes nahm nach der Behandlung mit Verbindung 1, Verbindung 2 und Verbindung 3 um 38 ± 7, 23 ± 11 bzw. 39 ± 2 g/Tag zu.The obtained from the Buenos model with constipated dogs Data show that all tested IBAT inhibitors in this model can reverse the constipation. The Amount of feces each dog took after treatment with compound 1, compound 2 and compound 3 by 38 ± 7, 23 ± 11 resp. 39 ± 2 g / day too.

Es wird eine pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, die einen IBAT-Hemmer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Solvat eines solchen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger umfasst, zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Verstopfung.It discloses a pharmaceutical composition containing an IBAT inhibitor or a pharmaceutically acceptable Salt, solvate or solvate of such a salt or an in vivo hydrolyzable ester or an in vivo hydrolysable amide thereof in association with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier for use in the treatment and / or prophylaxis of Constipation.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die zur oralen Verabreichung geeignet ist, wie z. B. als Tablette oder Kapsel, zur parenteralen Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder durch Infusion), als eine sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, zur topischen Verabreichung als Salbe oder Creme, oder zur rektalen Verabreichung als Zäpfchen. Die vorstehend genannten Zusammensetzungen können im Allgemeinen auf herkömmliche Weise unter Verwendung von herkömmlichen Exzipienten hergestellt werden.The pharmaceutical compositions may be in a form which is suitable for oral administration, such as. B. as a tablet or capsule, for parenteral injection (including intravenous, subcutaneous, intramuscularly, intravascular or by infusion), as a sterile solution, suspension or emulsion topical administration as ointment or cream, or rectal Administration as a suppository. The above-mentioned compositions may be generally based on conventional Way using conventional Be prepared excipients.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines IBAT-Hemmers gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Solvats oder Solvats eines solchen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder eines in vivo hydrolysierbaren Amids davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Verstopfung bei einem Warmblüter, wie z. B. dem Menschen, bereitgestellt.According to one another embodiment The present invention provides the use of an IBAT inhibitor according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or Solvates of such a salt or an in vivo hydrolysable Ester or an in vivo hydrolysable amide thereof in the preparation a medicament for use in the treatment and / or prophylaxis constipation in a warm-blooded animal, such as The human being.

Der IBAT-Hemmer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Solvat oder Solvat eines solchen Salzes oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester oder in vivo hydrolysierbares Amid davon wird üblicherweise an einen Warmblüter mit einer Einheitsdosis im Bereich von 0,5 bis 5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Tiers, d. h. etwa 0,001 bis 50 mg/kg, verabreicht, wobei zu erwarten ist, dass dies eine therapeutisch wirksame Dosis ergibt. Eine Einheitsdosis aus beispielsweise einer Tablette oder Kapsel wird gewöhnlich beispielsweise 0,05 bis 250 ing Wirkstoff umfassen. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird eine tägliche Dosis im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg eingesetzt. Die tägliche Dosis wird jedoch notwendigerweise abhängig von dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung variieren. Die optimale Dosierung kann von dem ausübenden Fachmann, der einen bestimmten Patienten behandelt, demgemäß bestimmt werden.The IBAT inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or solvate of such a salt or in vivo hydrolysable ester or in vivo hydrolysable amide thereof is usually administered to a warm-blooded animal at a unit dose in the range 0.5 to 5000 mg per square meter body area of the animal , ie, about 0.001 to 50 mg / kg, which is expected to be therapeutically effective Dose results. A unit dose of, for example, a tablet or capsule will usually comprise, for example, 0.05 to 250 mg of active ingredient. In one embodiment of the invention, a daily dose in the range of 0.01 to 50 mg / kg is used. However, the daily dose will necessarily vary depending on the host treated, the particular route of administration and the severity of the disease being treated. The optimal dosage may be determined accordingly by the practitioner treating a particular patient.

Claims (3)

Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-carboxy-2-methylthioethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxybutyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)-hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-sulfoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-1(R)-α-[N-((S)-1-carboxyethyl)carbamoyl]-4- hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phonyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-carboxy-2-methylthioethyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]propyl}carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxy-2-methylpropyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-((R)-α-carboxy-4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]benzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; und 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl}carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepin; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Solvates, Solvates eines solchen Salzes oder eines in vivo hydrolysierbaren Esters oder in vivo hydrolysierbaren Amids davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Verstopfung in einem Warmblüter wie dem Menschen.Use a connection selected from consisting of the group 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((R) -1-carboxy-2-methylthioethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxy-2- (R) - hydroxypropyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxy-2-methylpropyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxybutyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxypropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxy-2- (R) - hydroxypropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N- (2-sulfoethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) - 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N-1 (R) -α- [N - ((S) -1-carboxyethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phonyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((R) -1-carboxy-2-methylthioethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - {(S) -1- [N - ((S) - 2-hydroxy-1-carboxyethyl) carbamoyl] propyl} carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxy-2-methylpropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N - ((S) -1-carboxypropyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - ((R) -α-carboxy-4-hydroxybenzyl) carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro -1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N- (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; and 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N - {(R) -α- [N- (2- (S) -3- (R) -4- (R) -5- (R) -2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, solvate of a such salt or an in vivo hydrolysable ester or in in vivo hydrolysable amide thereof for the manufacture of a medicament for use in the treatment and / or prophylaxis of constipation in a warm-blooded animal like humans. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verstopfung um funktionelle Verstopfung handelt.Use according to claim 1, wherein the Constipation is about functional constipation. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verstopfung um Reizkolon vorwiegend mit Verstopfung handelt.Use according to claim 1, wherein the Constipation around irritable bowel syndrome is mainly constipation.
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