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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft ein integriertes Assay-System, und insbesondere
die Bestimmung der Wirksamkeit eines Wirkstoffs sowie der Organfunktion
eines Patienten durch Messung der Konzentrationen eines Organ-Markers,
eines Wirkstoffs und eines oder mehrerer Metaboliten mit einem integrierten
Testsystem.
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HINTERGRUNDINFORMATION
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Es
sind gegenwärtig
zahlreiche Wirkstoffe verfügbar,
um Erkrankungen, wie beispielsweise Diabetes mellitus, Krebs, Bluthochdruck,
Anfall-Erkrankungen und Infektion zu behandeln. Etliche dieser Wirkstoffe
können
jedoch gefährlich
sein, und es wurde gezeigt, dass sie bei bestimmten Patienten zu
einer Organschädigung
führen.
Von Zeit zu Zeit kann eine permanente Organschädigung unentdeckt bleiben,
da potentielle Nebenwirkungen des Wirkstoffs nicht effektiv überwacht
werden. Eine solche Organschädigung
kann letztendlich eine Transplantation eines Organs erforderlich
machen oder sogar zum Tode führen.
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Der
Wirkstoff Troglitazon hilft beispielsweise Diabetes-Patienten dabei,
abnormal hohe Blutglucosespiegel zu kontrollieren. Die meisten Patienten
vertragen diesen Wirkstoff gut und entwickeln keine dauerhaft schädlichen
Nebenwirkungen. Andere tolerieren den Wirkstoff zunächst, entwickeln
dann jedoch plötzlich
eine Lebererkrankung. Glücklicherweise
kann bei den meisten dieser Patienten eine Organschädigung abklingen oder
verschwinden, sobald der Wirkstoff abgesetzt wird. Einige Patienten
können
jedoch eine permanente Leberschädigung
entwickeln, die zum Tode führen
kann oder ein Transplantat erforderlichen machen kann, insbesondere
wenn die Leberfunktion des Patienten nicht regelmäßig überwacht
wird. Demgemäß wird drin gend empfohlen,
vor und in regelmäßigen Abständen während der
Behandlung mit Troglitazon Leberfunktionstests durchzuführen.
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Eine
Wirkstoff-abhängige
Organschädigung
ist nicht auf die Leber beschränkt,
da die meisten größeren Organe
durch eine Vielzahl abnormaler physiologischer Zustände geschädigt werden
können.
Beispielsweise können
Patienten, die den Wirkstoff Metformin nehmen, welcher hauptsächlich zur
Behandlung von Diabetes mellitus verwendet wird, eine Nierendysfunktion
entwickeln. Andere Wirkstoffe, die an Zuständen beteiligt sind, die zu
einer Organschädigung
führen,
umfassen Phenytoin, das zur Behandlung von Anfall-Erkrankungen verwendet
wird und zu einer Leber- oder Nierenschädigung führen kann; Methyldopa zur Behandlung von
Bluthochdruck kann zu einer Leberschädigung führen; Docetaxel, Gemutabin,
Bicalutamid, Nilutamid, die alle zur Behandlung von Krebs eingesetzt
werden, können
zu einer Leberschädigung
führen;
Antibiotika, wie beispielsweise Streptomycin, können zu einer Leber- oder Nierenschädigung führen; Isoniazid
zur Behandlung von Tuberkulose kann zu einer Leberschädigung führen; und
Tolcopon zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung kann zu einer Leberschädigung führen. Es
ist daher wichtig, die Organfunktion in Patienten zu überwachen,
die diese und andere potentiell gefährlichen Wirkstoffe erhalten,
sodass die Dosierung verändert
oder sogar abgesetzt werden kann, wenn die ersten Anzeichen einer
Organschädigung
auftreten.
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Organfunktionstests
allein ergeben nicht immer einen realistischen Hinweis auf den Gesamtzustand des
Patienten. Es gibt Fälle,
in denen es auch nützlich
wäre, gleichzeitig
mit der Organfunktion einen Wirkstoff und/oder einen Metaboliten,
der von diesem Wirkstoff beeinflusst wird, zu überwachen, sodass eine genauere Diagnose
des Zustands durchgeführt
werden kann. Zum Beispiel könnte
eine mögliche
Organschädigung,
auf die in einem auf eine verringerte Organfunktion gerichteten
Assay hingewiesen wird, durch einen vorbestehenden zugrundeliegenden
Zustand verursacht werden, und nicht durch die Wirkstoff-Therapie selbst.
In diesen Situationen könnten
potentiell lebensbedrohliche Zustände unerkannt bleiben. Darüber hinaus
wäre es
vorteilhaft, die Wirkstoffkonzentration und/oder die Metabolitenkonzentration
gleichzeitig mit der Organfunktion zu messen, um die optimale Dosierung
des Wirkstoffs zur Behandlung der Erkrankung zu finden. Es gibt
jedoch keine integrierten Testsysteme, die die Konzentration eines
Organ-Markers, eines Wirkstoffs und/oder eines oder mehrerer Metaboliten
messen und einfach und bequem von einem Arzt in seiner Praxis oder
vom Patienten zu Hause verwendet werden können.
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Gegenwärtig erfordern
Organfunktionsassay eine durch Venenpunktion entnommen Blutprobe
und werden üblicherweise
in einem klinischen Labor unter Verwendung komplizierter Verfahren
und kostenintensiver Ausstattung durchgeführt. Die Ergebnisse dieser
klinischen Laboruntersuchungen sind üblicherweise für den Arzt
oder Patienten für
mehrere Tage nicht zugänglich.
Diese Verzögerung
bei der Übermittlung
kann den Wert des Testergebnisses verringern. Der Arzt kann sogar
darauf verzichten, dieses Testergebnis an den Patienten vor dem
nächsten
Besuch weiterzuleiten, wobei dieser einige Monate später stattfinden
kann.
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Es
besteht daher ein Bedürfnis
nach einer einfachen und schnellen Messung der Konzentrationen eines
Organ-Markers, eines Wirkstoffs und/oder eines oder mehrerer Metaboliten
in Kombination, um eine bessere Bewertung der therapeutischen Wirksamkeit
des Wirkstoffs und des Wohlbefindens des Patienten abgeben zu können. Gegenwärtig existieren
solche Testsysteme nicht. Besonders nützlich wäre ein integriertes Instrument
zur Bestimmung der gesamten Organfunktion eines Patienten, das in
der Praxis des Arztes verwendet werden kann, oder das sogar vom
Patienten zu Hause verwendet werden kann. Die vorliegende Erfindung befriedigt
diese Bedürfnisse
und stellt darüber
hinaus weitere damit verbundene Vorteile bereit.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Messung der Wirksamkeit
einer Wirkstoff-Therapie und der Organfunktion eines Patienten durch
Messung der Konzentration eines Organ-Markers, eines Wirkstoffs und eines
oder mehrerer Metaboliten in einer Körperflüssigkeit eines Patienten bereit.
Die Erfindung stellt ferner ein integriertes Testsystem zur Durchführung des
erfindungsgemäßen Verfahrens
bereit.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
Verfahren und das Testsystem der vorliegenden Erfindung stellen
einen integrierten Assay bereit, der es einem Patienten, der einen
Wirkstoff einnimmt, oder dem Arzt des Patienten ermöglicht,
die Organfunktion des Patienten und die Wirksamkeit der Wirkstoff-Behandlung
zu bestimmen. Darüber
hinaus ermöglicht die
vorliegende Erfindung, dass die Dosierung des Wirkstoffs für den zu
behandelnden Zustand optimiert wird. Ein solches System ist darüber hinaus
nützlich,
um das Risiko einer Organschädigung
zu verringern, die durch Wirkstoffe verursacht wird, welche zur
Behandlung verschiedener Zustände,
wie beispielsweise Diabetes mellitus, Krebs, Bluthochdruck und mit
Antibiotika behandelte Zustände,
verwendet werden. Vor dieser Erfindung konnten mehrere Tests zur
Bestimmung der Organfunktion eines Patienten unter Verwendung hinreichend
bekannter Verfahren durchgeführt
werden. Diese Tests wurden jedoch in einem klinischen Labor durch
Verwendung einer mittels Venenpunktion entnommenen Blutprobe mit
kostenintensiver Ausrüstung
und komplizierten Verfahren durchgeführt. Darüber hinaus wur den getrennte
Tests für
die Organfunktion, die Wirkstoffkonzentration und die Metabolitenkonzentration
durchgeführt.
Das vorliegende Testsystem ermöglicht
es dem Arzt, ein integriertes Testsystem zu verwenden, um die Konzentration
eines Organ-Markers,
eines Wirkstoffs und eines oder mehrerer Metaboliten in seiner Praxis
durchzuführen.
Ebenso vorteilhaft ist, dass die vorliegende Erfindung es dem Patienten
ermöglicht,
die Untersuchung zu Hause durchzuführen, wodurch ein schnelles,
genaues und vollständiges
Bild der Organfunktion des Patienten sowie der Wirksamkeit der Wirkstoff-Therapie
bereitgestellt wird.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein integriertes Testsystem sowie ein
Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Wirkstoff-Therapie
und der Organfunktion eines Patienten durch Messung der Konzentration
eines Organ-Markers, eines Wirkstoffs und/oder eines oder mehrerer
Metaboliten bereit. Die durch die Untersuchung des Organ-Markers,
des Wirkstoffs und/oder des einen oder der mehreren Metaboliten
bereitgestellte Information ist insbesondere nützlich, weil eine erhöhte Konzentration
des Organ-Markers selbst nicht notwendigerweise eine Information
hinsichtlich einer möglichen
Ursache bereitstellt. Beispielsweise könnte ein bereits vorher bestehender
Zustand, wie beispielsweise eine Leberzirrhose, dafür verantwortlich
sein, dass die Konzentration eines Organ-Markers stark erhöht ist, und nicht ein Wirkstoff.
Somit könnte
es der Arzt versäumen,
eine potentiell lebensbedrohliche Situation zu diagnostizieren.
Dadurch, dass auch die Konzentration des Wirkstoffs und des Metaboliten
in der Körperflüssigkeitsprobe
bekannt ist, ist der Arzt in der Lage, zu bestimmen, welche Auswirkungen
der Wirkstoff auf den Zustand hat, und die Dosis demgemäß anzupassen.
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In
einer Ausführungsform
umfasst die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung der
Organfunktion eines Patienten un ter Verwendung einer integrierten
Testvorrichtung, bei dem man eine Körperflüssigkeitsprobe auf einen ersten
Teststreifen aufträgt,
der ein signalerzeugendes System umfasst, welches für die Konzentration
eines in der Probe vorhandenen Organ-Markers indikativ ist, eine Körperflüssigkeitsprobe
auf einen zweiten Teststreifen aufträgt, der ein signalerzeugendes
System umfasst, welches für
die Konzentration eines in der Probe vorhandenen Wirkstoffs indikativ
ist, und eine Körperflüssigkeitsprobe
auf einen dritten Teststreifen aufträgt, der ein signalerzeugendes
System umfasst, das für
die Konzentration eines in der Probe vorhandenen Metaboliten indikativ
ist.
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Die
vorliegende Erfindung kann ferner dazu verwendet werden, die Wirksamkeit
einer Wirkstoff-Therapie zu bestimmen, um die Dosierung des Wirkstoffs
zu optimieren. Es kann beispielsweise in einem Diabetes-Patienten
zu einer Organschädigung
kommen, wenn die Konzentration des Wirkstoffs wesentlich höher liegt
als die wirksame Menge. Der Patient sollte dann umgehend ärztlichen
Rat einholen. Darüber
hinaus könnte
es bei einer zu hohen Dosierung des Wirkstoffs dazu kommen, dass
die Konzentration an Glucose zu gering wird, was zu Problemen führen kann,
die mit einer Hypoglykämie
zusammenhängen,
einschließlich
Koma und sogar Tod. Im umgekehrten Fall würde eine zu niedrige Dosierung
des Wirkstoffs durch eine erhöhte
Glucose-Konzentration
und durch subtherapeutische Konzentrationen des Wirkstoffs in der
Blutbahn angezeigt werden. Wenn die Glucosespiegel für einen
zu langen Zeitraum zu hoch bleiben, können weitere langfristige Komplikationen
die Folge sein. In Verbindung mit dem Organfunktionsassay jedoch
würde die
letztgenannte Situation den Patienten darüber in Kenntnis setzen, ob
die Dosierung erhöht
werden sollte, oder ob eine Therapie aufgrund einer möglichen
Organschädigung
abgebrochen werden sollte. In jedem Fall kann der Patient oder der
Arzt durch Messung der Organfunktion und der Wirkstoffkonzentration
und der Glucosekonzentrationen die Dosierung rasch anpassen oder
die Verab reichung des Wirkstoffs abbrechen, um eine dauerhafte Organschädigung oder
sogar den Tod zu verhindern.
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Wie
vorliegend verwendet bezeichnet der Begriff "Organ-Marker" jeden in einer Körperflüssigkeit vorhandenen Analyten,
der auf eine Organschädigung
hinweisen kann. Somit stellt die Konzentration eines Organ-Markers
einen Hinweis auf die Organfunktion bereit. Die Konzentration des
Organ-Markers zeigt insbesondere, ob eine Organschädigung in
einem Patienten aufgetreten ist oder auftritt. Der Benutzer kann
das zu bestimmende Organ auswählen,
indem ein bestimmter Organ-Marker für die Untersuchung gemäß der vorliegenden
Erfindung ausgewählt
wird. Beispiele für
Organ-Marker für
Leberfunktionen umfassen: Alanin-Aminotransferase
(ALT), die auch als Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) bekannt ist; Aspartat-Aminotransferase
(AST), die auch als Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)
bekannt ist, und Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT). Marker für andere
Organe umfassen alkalische Phosphatase; Kreatinkinase; Kreatinin;
Amylase und Laktat-Dehydrogenase. Der Fachmann wird verstehen, dass
andere in einer Körperflüssigkeit
vorhandene Analyte zur Bestimmung einer Organschädigung ebenfalls von der vorliegenden
Erfindung umfasst sind.
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Abhängig von
dem Organ-Marker, der für
die Messung ausgewählt
wird, kann eine Bestimmung einer beliebigen bestimmten Organfunktion
durchgeführt
werden. Beispielsweise wird ALT normalerweise in der Leber gefunden.
Im Falle einer Leberschädigung
entweicht das Enzym in den Blutkreislauf, wo die Konzentrationen
im Vergleich zu den Normalwerten erhöht werden. Erhöhte Mengen
von ALT können
daher auf eine hepatozelluläre
Verletzung hinweisen, die in einem geringen Prozentsatz von Diabetes-Patienten,
welche den Insulin-sensibilisierenden Wirkstoff Troglitazon verwenden,
gefunden wird.
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ALT
katalysiert die Reaktion zwischen L-Alanin und α-Ketoglutarat, bei der Pyruvat
und Glutamat erzeugt werden. In einem System zur Messung der ALT-Konzentrationen
wird Pyruvat durch die Pyruvatoxidase oxidiert, wobei Wasserstoffperoxid
erzeugt wird. Das gebildete Wasserstoffperoxid führt in Gegenwart einer Peroxidase
zu einer Veränderung
der Farbe eines Indikatorfarbstoffs. Die Kinetik der Farbentwicklung
ist proportional zur ALT-Aktivität
in der Körperflüssigkeitsprobe.
Daher kann die Aktivität
problemlos unter Verwendung hinreichend bekannter Verfahren gemessen
werden.
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Es
gibt mehrere Beispiele für
solche Verfahren. Bei der ersten kinetischen Bestimmung der ALT-Aktivität im Serum
wurde eine UV-Photometermessung des NADH-Verbrauchs verwendet. Wroblewski
et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Dem. 91: 569 (1956). Dieses ist weiterhin
das am häufigsten
verwendete Verfahren. Es wurde jedoch später modifiziert, um für optimale
Substratkonzentrationen bei der Enzymmessung zu sorgen. Bergmeyer
et al., Methods of Enzymatic Analysis, 2. Englische Auflage. Academic
Press, Inc., New York (1974), Seite 727. Derzeit gibt es zahlreiche
Systeme und Verfahren, um ALT in biologischen Flüssigkeiten nachzuweisen und
zu quantifizieren. Verfahren und mehrschichtige, trockene, analytische
Elemente (multilayer dry analytical elements) für die Untersuchung verschiedener
Enzyme, einschließlich
ALT, werden beispielsweise beschrieben in: US-Patent Nr. 5,508,173,
das am 16. April 1996 an Amano et al. erteilt wurde; US-Patent Nr. 5,462,858,
das am 31. Oktober 1995 an Bale Oenick et al. erteilt wurde; US-Patent
Nr. 5,059,526, das am 22. Oktober 1991 an Arai et al. erteilt wurde;
US-Patent Nr. 5,066,462, das am 19. November 1991 an Kawasaki et
al. erteilt wurde; US-Patent Nr. 4,937,047, das am 26. Juni 1990
an Kobayashi et al. erteilt wurde; US-Patent Nr. 4,897,347, das
am 30. Januar 1990 an Katsuyama et al. erteilt wurde; und US-Patent
Nr. 4,503,145, das am 5. März
1985 an Katsuyama et al. erteilt wurde. Der Fachmann wäre daher
in der Lage, einen Teststreifen zum Nachweis von ALT herzustellen
und zu verwenden.
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Abhängig von
dem verwendeten Verfahren beträgt
der Referenzbereich für
die ALT-Aktivität
bei einem normalen Erwachsenen bis zu 55 U/l, wenn die Analyse bei
37°C erfolgt.
Männer
weisen üblicherweise
geringfügig
höhere
Werte auf als Frauen. Es ist berichtet worden, dass normale Neugeborene
einen Referenzbereich aufweisen, der bis zu doppelt so hoch ist
wie die obere Menge eines Erwachsenen. Diese Werte gleichen sich im
Alter von ungefähr
3 Monaten an die Mengen eines Erwachsenen an.
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AST
wird normalerweise in der Leber, im Herzen und im Skelettmuskel
gefunden. Im Falle einer Leber- oder Herzschädigung entweicht AST in den
Blutstrom, wo die Konzentrationen im Vergleich zu den Normalwerten
erhöht
werden. Erhöhte
Mengen von AST können
daher auf eine hepatozelluläre
Verletzung hinweisen.
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AST
katalysiert die Reaktion zwischen α-Ketoglutarat und Alaninsulfat.
Das resultierende Pyruvat wird – katalysiert
durch eine Pyruvatoxidase – in
Gegenwart von Sauerstoff oxidiert. Das Wasserstoffperoxid, das in
Gegenwart einer Peroxidase gebildet wird, verändert die Farbe eines Indikatorfarbstoffs.
Die Kinetik der Farbstoffentwicklung ist proportional zur AST-Aktivität in der
Körperflüssigkeitsprobe.
Somit kann die AST-Aktivität problemlos
unter Verwendung hinreichend bekannter Verfahren gemessen werden.
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Beispiele
für solche
Verfahren sind die Folgenden. Bei der ersten kinetischen Bestimmung
der AST-Aktivität
in Serum wurde eine UV-Photometermessung des NADH-Verbrauchs verwendet.
Karmen et al., J. Clin. Invest. 34: 126 (1955). Diese Methode wurde
im Hinblick auf eine optimale Substratkonzentration verfeinert.
Bergmeyer et al., Methods of Enzymatic Analysis, 2. Eng lische Auflage,
Academic Press, Inc., New York (1974), Seite 727. Viele andere haben
dieses Verfahren sogar noch weiter verbessert, indem Testkits bereitgestellt
wurden, mit denen die Reaktion durch Reflexionsphotometrie bewertet
werden kann. Verfahren und mehrschichtige, trockene, analytische
Elemente für
die Untersuchung verschiedener Enzyme, einschließlich AST, werden beispielsweise
beschrieben in: US-Patent Nr. 5,462,858, das am 31. Oktober 1995
an Bale Oenick et al. erteilt wurde; US-Patent Nr. 5,059,526, das
am 22. Oktober 1991 an Arai et al. erteilt wurde; US-Patent Nr.
4,937,047, das am 26. Juni 1990 an Kobayashi et al. erteilt wurde;
US-Patent Nr. 4,923,800, das am 8. Mai 1990 an Ly erteilt wurde;
US-Patent Nr. 4,897,347, das am 30. Januar 1990 an Katsuyama et
al. erteilt wurde; US-Patent Nr. 4,728,604, das am 1. März 1998
an Moller erteilt wurde; US-Patent Nr. 4,591,553, das am 27. Mai
1986 an Deneke et al. erteilt wurde; US-Patent Nr. 4,503,145, das
am 5. März
1985 an Katsuyama et al. erteilt wurde; US-Patent Nr. 4,450,232,
das am 22. Mai 1984 in Sanford et al. erteilt wurde; US-Patent Nr. 3,891,507,
das am 24. Juni 1975 an Breuer erteilt wurde; und US-Patent Nr.
3,875,014, das am 1. April 1975 an Forgione erteilt wurde. Der Fachmann
wäre daher
in der Lage, einen Teststreifen zum Nachweis von AST herzustellen
und zu verwenden.
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Abhängig von
den verwendeten Verfahren beträgt
der Referenzbereich für
die AST-Aktivität
bei einem normalen Erwachsenen zwischen 5 und 34 U/l, wenn die Analyse
bei 37°C
erfolgt. Männer
weisen üblicherweise
geringfügig
höhere
Werte auf als Frauen. Es ist berichtet worden, dass normale Neugeborene
einen Referenzbereich aufweisen, der bis zu doppelt so hoch ist
wie die obere Menge eines Erwachsenen. Diese Werte nehmen jedoch
im Alter von ungefähr
6 Monaten auf die Mengen eines Erwachsenen ab. Darüber hinaus
kann eine Leber- und Muskelerkrankung für Patienten mit einer nicht
erklärbaren
AST- Erhöhung durch
Auffinden von normalen Mengen ALT und Kreatinkinase im Serum biochemisch
ausgeschlossen werden.
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Die
quantitative Bestimmung von GGT wird ebenfalls verwendet, um auf
eine potentielle Organschädigung
in einem Patienten hinzuweisen. GGT katalysiert den Transfer der
Gamma-Glutamylgruppe eines Peptids auf ein anderes Peptid oder auf
eine Aminosäure.
Kürzliche
Studien lassen darauf schließen,
dass GGT am Transport von Aminosäuren
durch die Zellmembran beteiligt sein könnte. Die Konzentration von
GGT ist primär
bei einer Lebererkrankung und bei einer hepatobiliären Obstruktion
erhöht.
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Das
ursprüngliche
Verfahren zur Messung von GGT-Konzentrationen
umfasste die Zugabe von Glycylglycin, das als Glutamylrezeptor dient,
zu einem Gamma-Glutamyl-4-nitroanilid-Reagenz. Adolph et al., Enzyme Diagnosis
in Diseases of the Heart, Liver and Pancreas, Basel, New York (1981),
Seite 109. Es wurde jedoch ein erheblicher Aufwand betrieben, um
Tests (einschließlich
Testkits) zur Messung der GGT-Mengen zu entwickeln.
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Verfahren
und mehrschichtige, trockene, analytische Elemente zur Untersuchung
verschiedener Enzyme, einschließlich
GGT, werden beispielsweise in US-Patent Nr. 4,916,059 beschrieben,
das am 10. April 1990 an Shigeki Kageyama et al. erteilt wurde.
Darüber
hinaus hat es zahlreiche Arbeiten gegeben, die auf die Untersuchung
der GGT-Aktivität
mit verschiedenen Reagenzien und verschiedenen Lösungen gerichtet sind. Solche
Verfahren und Reagenzien sind beispielsweise beschrieben in: US-Patent
Nr. 5,474,906, das am 12. Dezember 1995 an Satoh erteilt wurde;
US-Patent Nr. 5,126,245, das am 20. Juni 1992 an Motoyama et al. erteilt
wurde; US-Patent Nr. 5,116,730, das am 26. Mai 1992 an Artiss et
al. erteilt wurde; US-Patent Nr. 5,096,812, das am 17. März 1992
an Rachel et al. erteilt wurde; US-Patent Nr. 5,081,259, das am
14. Januar 1992 an Artiss et al. erteilt wurde; und US-Patent Nr.
4,943,526, das am 24. Juli 1990 an Rauscher et al. erteilt wurde.
Der Fachmann wäre
daher in der Lage, einen Teststreifen zum Nachweis von GGT herzustellen
und zu verwenden.
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Normale
GGT-Werte liegen bei Männern
zwischen 11 und 50 U/l, wenn die Analyse bei 37°C erfolgt. Die Werte für Frauen
sind geringfügig
niedriger. Die GGT-Werte werden bei unterschiedlichen Verfahren
variieren, je nachdem ob diese kolorimetrisch oder kinetisch durchgeführt werden.
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Troglitazon
ist ein antidiabetischer Wirkstoff, der die Blutglucose verringert,
indem die Reaktion der Zielzellen auf Insulin verbessert wird, ohne
die pankreatische Sekretion von Insulin zu erhöhen. Es verringert darüber hinaus
die Insulinresistenz. Es verringert die hepatische Glucosefreisetzung
und erhöht
die insulinabhängige
Glucoseverfügbarkeit
im Skelettmuskel und möglicherweise
im Lebergewebe und im Fettgewebe. Drug Facts and Comparisons, 1998
Hrsg., Facts and Comparisons, St. Louis, MO, Seite 628. Eine schwerwiegende
Komplikation, die bei Verwendung von Troglitazon auftreten kann,
ist eine Leberschädigung,
die von einer reversiblen Gelbsucht bis zu einer permanenten Leberschädigung reicht,
welche eine Lebertransplantation notwendig macht. In einem geringen
Prozentsatz der Patienten kann es zum Tod kommen. Daher sollten vor
und regelmäßig während der
Therapie mit Troglitazon Organfunktionstests durchgeführt werden.
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Tabelle
1 führt
Beispiele für
Organ-Marker zum Nachweis von Leberschädigungen und assoziierte Metaboliten
auf, die bei der Überwachung
der Troglitazon-Therapie nützlich
sein können,
wobei alle von dem Testsystem und den Verfahren der vorliegenden
Erfindung umfasst sind.
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Eine
Vielzahl von weiteren Wirkstoffen kann eine Leberschädigungen
verursachen. Diese Wirkstoffe umfassen Tolcapon, Acetaminophen sowie
eine Vielzahl von Antibiotika. Daher würde eine regelmäßig erfolgende Überwachung
von Leber-Markern während
der Wirkstoff-Therapie mit diesen Wirkstoffen sehr nützlich sein.
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Metformin
ist ein weiterer Wirkstoff zur Behandlung von Diabetes mellitus.
Es verringert sowohl die basale als auch die postprandiale Glucosemenge
im Plasma, indem es die intestinale Absorption und die hepatische
Glucoseproduktion verringert und die Insulinsensitivität verbessert.
Bei der Metformin-Therapie bleibt die Sekretion von Insulin unverändert, während die
Insulin-Mengen beim Fasten und die über den Tag erfolgende Reaktion
des Insulins im Plasma zurückgehen
kann. Drug Facts and Comparisons, 1998 Hrsg., Facts and Comparisons,
St. Louis, MO, Seiten 620 bis 627. Metformin ist in Patienten mit
renaler Dysfunktion oder Zuständen,
die die Nierenfunktion beeinträchtigen,
wie beispielsweise kardiovaskulärer
Kollaps, akuter Myokardinfarkt und Sepsis kontraindiziert. Metformin
wird unverändert
im Urin ausgeschieden und durchläuft
nicht den hepatischen Metabolismus oder die biliäre Exkretion. Nach oraler Verabreichung
werden 90% des absorbierten Wirkstoffes innerhalb von 24 Stunden über die
Nieren ausgeschieden.
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Eine
schwerwiegende Komplikation, die bei Metformin auftritt, ist die
Möglichkeit
einer Laktat-Azidose. Obwohl nur sehr wenige Patienten, die Metformin
nehmen, eine Laktat-Azidose entwickelt haben (einer von 33.000 Patienten,
die den Wirkstoff über
1 Jahr einnahmen), führen
etwa 50% der Fälle
von Laktat-Azidose zum
Tod. Auf Laktat-Azidose verweisen erhöhte Laktatwerte im Blut von
mehr als 5 mmol/l, ein verringerter pH-Wert des Bluts, Elektrolytstörungen sowie
ein erhöhtes
Laktat:Pyruvat-Verhältnis.
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Tabelle
2 führt
Organ-Marker auf, die bei Leberschädigung nachgewiesen werden
können,
und assoziierte Metaboliten, die bei der Überwachung während der
Therapie mit Metformin oder einem verwandten Wirkstoff nützlich sein
können,
wobei alle von dem integrierten Testsystem und den Verfahren der
vorliegenden Erfindung umfasst sind.
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Andere
Wirkstoffe, wie beispielsweise Ibuprofen und Acetaminophen, können eine
Nierenschädigung verursachen.
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Darüber hinaus
kann ein renales Versagen durch andere Wirkstoffe, wie beispielsweise
Streptomycin und andere Antibiotika, Cimetidin, Clofibrat, Phenytoin
und andere krampflösende
Mittel und Hydrochlorothiazid. Daher ist eine regelmäßige renale Überwachung
der Patienten, die Metformin, ACE-Inhibitoren und andere Wirkstoffe nehmen,
wichtig, insbesondere für
diejenigen, die bereits ein Risiko für eine renale Dysfunktion aufweisen.
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Die
Nierenfunktion wird üblicherweise
durch Messung der glomerulären
Filtrationsrate (GFR) überwacht.
Dieser Wert wird durch Messung der Kreatininmengen im Serum bestimmt.
Eine Nierenerkrankung oder eine renale Dysfunktion wird durch Serumkreatininmengen ≥ 1,5 mg/dl
für Männer und ≥ 1,4 mg/dl
für Frauen
angezeigt. Darüber
hinaus ist Kreatinin als Standard zur Messung der Konzentration
von anderen Analyten nützlich.
Spierto et al. Clinica Chimica Acta 264: 227–232 (1997). Da sich das Volumen
des Urinflusses während
des Tages in unvorhersehbarer Weise verändert, wird die Konzentration
von anderen Analyten schwanken. Da jedoch die Menge an Kreatinphosphat,
das spontan Kreatinin bildet, ungefähr proportional zur Muskelmasse
des Körpers
ist, und da die glomeruläre
Filtrationsrate in einem gesunden Patienten im Wesentlichen konstant
ist, ist die spontane Bildung von Kreatinin für jeden Patienten charakteristisch,
und sie vollzieht sich normalerweise mit einer konstanten Geschwindigkeit
von Tag zu Tag. Vestergaard et al., J. Lab. Clin. Med. 51: 211–218 (1958).
Wenn die glomeruläre
Filtrationsrate durch die Wirkungen von Metformin verringert ist, wird
sich dies beispielsweise als signifikante Äderung in der Kreatininmengen
niederschlagen. Im Blut wird die renale Dysfunktion durch erhöhte Kreatininmengen
angezeigt, während
sie im Urin durch verringerte Kreatininmengen angezeigt wird.
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Die
vorliegende Erfindung schlägt
ein Testsystem vor, das eine Testvorrichtung umfasst, die ein System
aufweist, welches in der Lage ist, die Konzentration eines in einer
unbearbeiteten Körperflüssigkeitsprobe enthaltenen
Organ-Markers anzuzeigen.
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Die
Bestimmung der Konzentration eines Organ-Markers allein verweist
nicht notwendigerweise auf die Ursache der Organschädigung.
Obwohl es nützlich
ist, eine mögliche
Organschädigung
in einem Patienten nachzuweisen, ist es ebenfalls nützlich,
diese Organschädigung
mit einem potentiellen Grund zu korrelieren, beispielsweise mit
einem Wirkstoff. Darüber
hinaus ist es extrem wichtig, die Dosierung zu verändern oder
die Einnahme des Wirkstoffs frühzeitig
abzubrechen, sobald die ersten Anzeichen einer Organschädigung auftreten.
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Andere
Wirkstoffe, die verwendet werden, um eine Vielzahl von Zuständen zu
behandeln, können ebenfalls
für den
Patienten toxisch sein. Beispielsweise können Krebswirkstoffe wie Docetaxel,
Gemcitabin, Bicalutamid und Nilutamid alle eine Leberschädigung verursachen.
Ein weiterer Wirkstoff, der eine Lebertoxizität verursachen kann, ist Tolcapon.
Andere Wirkstoffe, die eine Organschädigung verursachen können, sind nicht
auf diese Beispiele beschränkt,
sondern können
auf Antibiotika, auf Kortison basierende Wirkstoffe, auf zur Behandlung
von Bluthochdruck und Dyslipidämie
verwendete Wirkstoffe, auf Wirkstoffe zur Behandlung von anfallartigen
Erkrankungen und Ähnliches
ausgeweitet werden. Daher schlägt
die vorliegende Erfindung vor, die Konzentration eines beliebigen
Wirkstoffs zu bestimmen, der eine Organschädigung in einem Patienten verursachen
kann oder im Verdacht steht, eine solche zu verursachen.
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In
einer Ausführungsform
umfasst die vorliegende Erfindung Teststreifen, die aus einem saugfähigen Material
bestehen, welches mit dem getrockneten Rückstand eines Reagenzsystems imprägniert ist,
das in Reaktion auf die Konzentration eines Wirkstoffs die Farbe
verändert.
Der Teststreifen enthält
alle Reagenzien, die für
den Test notwendig sind, wobei lediglich die Zugabe der Körperflüssigkeitsprobe
erforderlich ist, um die Reagenzien zu aktivieren. Die Teststreifen
zum Nachweis von Wirkstoffen in einer Körperflüssigkeitsprobe können durch
dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden. US-Patent Nr.
4,752,448, das am 21. Juni 1988 an Wells et al. erteilt wurde, beschreibt
beispielsweise ein diagnostisches Testpapier, das die für den Nachweis
von Missbrauch-artigen Wirkstoffen erforderlichen Reagenzien enthält. Darüber hinaus
beschreibt US-Patent Nr. 5,457,054, das am 10. Oktober 1995 an Geisinger
et al. erteilt wurde, ein Testkit sowie ein Verfahren zur qualitativen
Bestimmung eines unerlaubten Wirkstoffs. Beispielsweise handelt
es sich bei dem Reagenzmaterial um eine Mischung von Kaliumiodid
und Hexachlorplatinat, wenn es um den Nachweis von Wirkstoffen,
wie beispielsweise Kokain, Morphin, Heroin, PCP, Amphetamine, Methadon,
Kodein und anderen Opiaten, Benzodiazepinen und verwandten Molekülen und
Phenothiazinen geht. Es wäre
jedoch für
den Fachmann Routine, Teststreifen herzustellen und zu verwenden,
die Reagenzien enthalten, um jeden beliebigen Wirkstoff nachzuweisen.
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Einer
der Schritte der vorliegenden Erfindung ist die Messung der Konzentration
eines Metaboliten in der Körperflüssigkeitsprobe.
Wie vorliegend verwendet bezeichnet der Begriff "Metabolit" einen beliebigen Bestandteil der Körperflüssigkeitsprobe,
der verwendet werden kann, um eine spezifische Erkrankung zu verfolgen.
Beispielsweise sind Glucose, Fructosamin und glykosyliertes Hämoglobin,
nämlich
Hämoglobin
A1c (HbA1c), Metaboliten,
die im Rahmen der vorliegenden Erfindung bei Diabetes mellitus gemessen
werden können.
Bei der renalen Dysfunktion umfassen die Metaboliten, die im Rahmen
der vorliegenden Erfindung gemessen werden können, Milchsäure und
Kreatin.
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In
einer Ausführungsform
umfasst die Testvorrichtung eine mehrschichtige Testvorrichtung
zur Analyse der Konzentration von Fructosamin. Die mehrschichtige
Testvorrichtung umfasst ein signalerzeugendes System, bei dem es
sich um einen Indikator handelt, der von Fructosamin reduziert werden
kann, wie beispielsweise bestimmte Farbstoffe, einschließlich chromogener
Farbstoffe oder fluoreszente Reagenzien. Die mehrschichtige Testvorrichtung
wird in US-Patent Nr. 5,470,752 von Burd et al. und in US-Patent
Nr. 5,695,949 von Galen et al. genauer beschrieben. Die vorliegende
Erfindung betrifft jedoch andere Metaboliten und ist nicht auf Fructosamin
beschränkt.
Ein Fachmann würde
darüber
hinaus in der Lage sein, ähnliche
Verfahren und Vorrichtungen zu verwenden, um andere Metaboliten
nachzuweisen, als diejenigen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung
vorgeschlagenen werden.
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Bei
der "Körperflüssigkeitsprobe" des Patienten, die
in Bezug auf einen Organ-Marker, einen Wirkstoff und einen oder
mehrere Metaboliten analysiert wird, welche mit einem bestimmten
Zustand assoziiert sind, kann es sich um jede unbearbeitete biologische
Flüssigkeit
handeln, die diese Analyten enthält
oder im Verdacht steht, diese Analyten zu enthalten, einschließlich Vollblut,
Urin, Speichel, interstitielle Flüssigkeit und Tränenflüssigkeit.
Die Körperflüssigkeitsprobe
ist "unbearbeitet", was bedeutet, dass
die Körperflüssigkeitsprobe
nicht bearbeitet (beispielsweise durch Trennungsverfahren und Ähnliches)
sein muß,
bevor die Untersuchung erfolgt. Die Körperflüssigkeit kann direkt auf die
Testvorrichtung aufgetragen werden, ohne das Plasma oder Serum vom
Vollblut abzutrennen. Sofern dies erforderlich ist, kann die Körperflüssigkeit
in der Testvorrichtung selbst getrennt oder auf andere Weise verarbeitet
werden, wie beispielsweise durch eine Trennschicht für rote Blutkörperchen
(siehe z.B. US-Patent Nr. 5,725,774 von Neyer).
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Bei
der Körperflüssigkeitsprobe,
die verwendet wird, um die Konzentration eines Organ-Markers zu messen,
kann es sich um dieselbe Art von Körperflüssigkeitsprobe handeln, wie
bei der Messung der Konzentration des Wirkstoffs oder der Metaboliten
verwendet wurde. Beispielsweise kann Vollblut für den Organ-Marker-Teil, für den Wirkstoff und für den Metaboliten-Aspekt
der Erfindung verwendet werden. Alternativ dazu kann es sich bei
der Körperflüssigkeitsprobe
oder den Körperflüssigkeitsproben
um unterschiedliche Arten von Körperflüssigkeiten
handeln, wie beispielsweise bei Verwendung von Urin zur Bestimmung
der Konzentration eines Organ-Markers und einer Vollblutprobe für den Wirkstoff-Assay,
sowie einer Speichelprobe für
den Metaboliten-Assay. Da die vorliegende Erfindung in vorteilhafter
Weise in der häuslichen
Umgebung vom Patienten verwendet werden kann, ist die bevorzugte
Körperflüssigkeit
für die
Analyse des Organ-Markers, des Wirkstoffs und des einen oder der
mehreren Metaboliten Vollblut, und insbesondere Vollblut, das von
einer Punktion eines Fingers oder eines Ohrläppchens stammt. Fingersticks,
Pipetten, Tropgläsern
oder Ähnlichem
können verwendet
werden, um die Blutprobe für
den Test einzusammeln.
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Bei
der Körperflüssigkeitsprobe
oder den Körperflüssigkeitsproben,
von denen bei der Messung von Organ-Marker, Wirkstoff und ein oder
mehreren Metaboliten ausgegangen wird, kann es sich um dieselbe
oder um unterschiedliche Proben handeln, abhängig davon, wie die Probe dem
Patienten entnommen wird. Mit "getrennten" Proben sind einzelne
Körperflüssigkeitsproben
gemeint, wie beispielsweise zwei oder mehrere Proben, bei denen
es sich um die gleiche Art von Körperflüssigkeit
handeln kann, wie oben beschrieben ist. Wenn es sich bei den Körperflüssigkeitsproben
beispielsweise jeweils um einen Blutstropfen handelt, wie beispielsweise
von getrennten Stichen in den Finger des Patienten, so sind diese "getrennte" oder "unterschiedliche" Proben. Alternativ
dazu kann die Körperflüssigkeit
aus dem Patienten gesammelt werden, wie beispielsweise durch Entnahme
einer Blutprobe, wobei in diesem Fall die Körperflüssigkeitsprobe zur Analyse
des Organ-Markers, des Wirkstoffs und des einen oder der mehreren
Metaboliten von der entnommenen Probe genommen und als dieselbe
Probe angesehen würde.
Zusätzliche
Körperflüssigkeitsproben
können
verwendet werden, wie beispielsweise eine vierte Körperflüssigkeitsprobe
oder mehr, wenn mehr als ein Metabolit gemessen werden soll oder
optionale Analyten gemessen werden sollen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt Verfahren zur Bestimmung der Organfunktion
eines Patienten unter Verwendung eines integrierten Testsystems
durch Messung der Konzentration eines Organ-Markers, eines Wirkstoffs
und eines oder mehrerer Metaboliten in der Körperflüssigkeitsprobe bereit. Eine
Körperflüssigkeitsprobe
wird auf einen ersten Teststreifen aufgetragen, der ein signalerzeugendes
System umfasst, welches für die
Konzentration eines in der Körperflüssigkeitsprobe
vorhandenen Organ-Markers indikativ ist. Eine Körperflüssigkeitsprobe wird ferner
auf einen zweiten Teststreifen aufgetragen, der ein signalerzeugendes
System umfasst, welches für
die Konzentration eines in der Körperflüssigkeitsprobe
vorhandenen Wirkstoffs indikativ ist. Eine Körperflüssigkeitsprobe wird ferner
auf einen dritten Teststreifen aufgetragen, der ein signalerzeugendes
System umfasst, das für
die Konzentration eines in der Probe vorhandenen Metaboliten indikativ
ist.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ferner ein integriertes Testsystem
zur Bestimmung der Organfunktion eines Patienten bereit. Das integrierte
Testsystem umfasst ein Mittel zur Messung der Konzentration eines
Organ-Markers, ein Mittel zur Messung der Konzentration eines Wirkstoffs
und ein Mittel zur Messung der Konzentration eines Metaboliten.
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Ein
geeigneter Apparat, der in dem integrierten Testsystem verwendet
wird, kann die Ergebnisse für den
Test auf den Organ-Marker, den Wirkstoff und den einen oder die
mehreren Metaboliten ablesen. Wenn weitere optionale Analyten ebenfalls
gemessen werden, können
im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechende Testvorrichtungen
verwendet werden. Ein solcher Apparat wird somit mit Spezifikationen
konstruiert sein, die von dem signalerzeugenden System des Tests
und von dem automatischen Bestimmungsmittel, das auf das erzeugte
Signal anspricht, abhängen
werden. Wenn beispielsweise das automatische Mittel zur Bestimmung
der Konzentration oder das Auslesen eine Farbstoffbildung ist, kann
der Apparat ein Bestimmungsmittel aufweisen, das ein Spektrophotometer
oder ein Reflektometer ist. Andere Spektrophotometer die im Rahmen
der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können beispielsweise die Fluoreszenz, die
Absorption oder die Transmission messen. Wenn das Auslesen elektrochemisch
durchgeführt
wird, kann ein miniaturisiertes Elektrodensystem verwendet werden.
Beispielsweise ist es im Stand der Technik hinreichend bekannt,
wie Glucose elektrochemisch gemessen wird; dies wird beispielsweise
von Higgins et al. in US-Patent Nr. 4,545,382; von Parks et al.
in US-Patent Nr. 4,999,582 und von White in US-Patent Nr. 5,243,516
gelehrt. Es kann mehr als ein automatisches Bestimmungsmittel in
dem Apparat vorhanden sein. Beispielsweise kann eine Elektrode zur
Messung der Konzentration von Glucose und ein Reflexionsspektrometer
zur Messung der Konzentration von Fructosamin in dem Apparat vorhanden
sein. Es können
jedoch auch andere Apparate konstruiert werden, um andere Organ-Marker, Wirkstoffe
und Metaboliten zu messen.
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In
einer Ausführungsform
umfasst das Mittel zur Messung der Konzentration des Organ-Markers
eine Testvorrichtung, die ein System umfasst, welches in der Lage
ist, die Konzentration eines in einer unbearbeiteten Körperflüssigkeitsprobe
eines Patienten vorhandenen Organ-Markers anzuzeigen, sowie einen
Ap parat mit einer Aufnahmeöffnung,
die in der Lage ist, die Testvorrichtung aufzunehmen, und darüber hinaus
mit einem automatischen Mittel zur Bestimmung der Konzentration
des Organ-Markers,
das auf das erzeugte Signal anspricht und mit der Aufnahmeöffnung gekoppelt
ist. Der Apparat weist ferner ein Anzeige-Mittel auf, das mit dem
automatischen Bestimmungsmittel gekoppelt ist.
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Darüber hinaus
umfasst das Mittel zur Messung der Konzentration des Metaboliten
eine Testvorrichtung, die ein System umfasst, welches in der Lage
ist, die Konzentration eines in einer unbearbeiteten Körperflüssigkeitsprobe
eines Patienten vorhandenen Metaboliten anzuzeigen, sowie einen
Apparat mit einer Aufnahmeöffnung,
die in der Lage ist, die Testvorrichtung aufzunehmen, und darüber hinaus
mit einem automatischen Mittel zur Bestimmung der Konzentration
des Metaboliten, das auf das erzeugte Signal anspricht und mit der
Aufnahmeöffnung
gekoppelt ist. Der Apparat weist ferner ein Anzeige-Mittel auf,
das mit dem automatischen Bestimmungsmittel gekoppelt ist.
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Das
signalerzeugende System und die Reagenzien, die verwendet werden,
um das Signal in Reaktion auf den Metaboliten zu erzeugen, werden
davon abhängen,
welcher Metabolit gemessen werden soll. In einer Ausführungsform
kann die Konzentration von Fructosamin durch die vorliegende Erfindung
gemessen werden, wie vorliegend beschrieben wird.
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Testvorrichtungen,
die signalerzeugende Systeme umfassen, welche in der Lage sind,
die Konzentration eines Metaboliten, wie beispielsweise Glucose
oder Fructosamin anzuzeigen, sind im Stand der Technik hinreichend
bekannt. Beispielsweise beschreibt das US-Patent Nr. 5,695,949 von
Galen et al, eine solche Vorrichtung, die Glucose und Fructosamin
betrifft. Im Allgemeinen umfassen die signalerzeugenden Systeme
auf diesem Gebiet Reagenzien, die eine Glucoseoxidase-Enzymreaktion
erzeugen. Glucose und das Enzym Glucoseoxidase reagieren unter Bildung
von Wasserstoffperoxid miteinander. Eine Peroxidase, wie beispielsweise
Meerrettichperoxidase und ein Redox-Indikator, wie beispielsweise o-Tolidin,
o-Dianisidin, 3,3,5,5,-Tetramethylbenzidin (TMB), 4-Aminoantipyrin
und andere im Stand der Technik hinreichend bekannte Substanzen
lassen sich in Gegenwart von Wasserstoffperoxid oxidieren, wobei
ein gefärbtes
Produkt gebildet wird. Ein Teststreifen, der diese und andere Reagenzien
des signalerzeugenden Systems zur Analyse der Glucose-Konzentration
umfasst, kann durch im Stand der Technik hinreichend bekannte Verfahren,
wie beispielsweise durch diejenigen, die in US-Patent Nr. 5,304,468
von Phillips et al. und in dem Europäischen Patent Nr. 0 388 782 von
Chen beschrieben werden, hergestellt werden.
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Darüber hinaus
umfaßt
das Mittel zur Messung der Konzentration des Wirkstoffs eine Testvorrichtung, die
ein System umfasst, welches in der Lage ist, die Konzentration eines
in einer unbearbeiteten Körperflüssigkeitsprobe
eines Subjekts enthaltenen Wirkstoffs anzuzeigen, sowie einen Apparat
mit einer Aufnahmeöffnung,
die in der Lage ist, die Testvorrichtung aufzunehmen, und darüber hinaus
mit einem automatischen Mittel zur Bestimmung der Konzentration
des Wirkstoffs, das auf das erzeugte Signal anspricht und mit der
Aufnahmeöffnung
gekoppelt ist. Der Apparat weist ferner ein Anzeige-Mittel auf,
das mit dem automatischen Bestimmungsmittel gekoppelt ist.
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Das
signalerzeugende System und die Reagenzien, die verwendet werden,
um das Signal in Reaktion auf einen Wirkstoff zu erzeugen, werden
von dem zu messenden Wirkstoff abhängen. In einer Ausführungsform
kann die Konzentration von Troglitazon gemessen werden.
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Testvorrichtungen,
die signalerzeugende Systeme zur Bestimmung der Konzentration von
Wirkstoffen, wie beispielsweise Troglitazon, umfassen, sind im Stand
der Technik hinreichend bekannt. Die Vorrichtungen umfassen üblicherweise
ein Reagenz, das so ausgewählt
wird, dass es spezifisch für
den Wirkstoff ist. US-Patent Nr. 4,752,448 beschreibt beispielsweise
eine Testvorrichtung zum Anzeigen des Vorhandenseins von üblichen
illegalen Wirkstoffen. Andere US-Patente, die den Nachweis von Wirkstoffen
beschreiben, umfassen Nr. 4,743,541, Nr. 4,650,771, Nr. 4,608,336,
Nr. 4,533,493, Nr. 4,404,366, Nr. 4,331,590, Nr. 4,318,981, Nr. 4,292,425,
Nr. 4,279,992, Nr. 4,261,974, Nr. 4,226,978 und Nr. 4,039,385.
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Somit
würde der
Fachmann wissen, wie eine Testvorrichtung, die in der Lage ist,
die Konzentration eines Wirkstoffs anzuzeigen, herzustellen und
zu verwenden ist.
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Jedes
der zuvor beschriebenen Signale kann in der Vorrichtung durch ein
einzelnes oder durch mehrere Spektrophotometer nachgewiesen werden.
Jedes der Spektrophotometer kann eine oder mehrere Wellenlängen des
Lichts nachweisen. Darüber
hinaus kann das Licht, das verwendet wird, um die Signale zu erzeugen,
von einer oder von mehreren Lichtquellen stammen, beispielsweise
von lichtemmitierenden Dioden (LEDs), welche eine oder mehrere Wellenlängen des
Lichts emittieren können,
entweder einzeln oder in Kombination.
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Obwohl
die Erfindung mit Bezug auf die offenbarten Ausführungsformen beschrieben wurde,
wird der Fachmann problemlos erkennen, dass diese die Erfindung
lediglich veranschaulichen. Demgemäß ist die Erfindung lediglich
durch die nachfolgenden Ansprüche
beschränkt.
