Verfahren zur Darstellung von Guanidinabkömmlingen der Pyridinreihe
Es wurde gefunden, daß sich pyridinsubstituierte Thioharnstoffe, die in analoger
Weise hergestellt werden wie die aromatisch substituierten, in. indifferenten Lösungsmitteln
mit Aminopyridinen zu den entsprechenden Tripyridylguanidinverbindungen glatt umsetzen
lassen, wenn man als Entschwefelungsmittel Metalloxyde oder -hydroxyde anwendet.
Die Kondensation kann in der Kälte, zweckmäßig aber in der Wärme vorgenommen werden.
Wendet man statt der Aminopyridine aromatische Amine an, so werden gemischte heterocyclisch-aromatisch
substituierte Guanidine gewonnen.Process for the preparation of guanidine derivatives of the pyridine series
It has been found that pyridine-substituted thioureas, which in analogous
Manufactured in the same way as the aromatically substituted, in indifferent solvents
react smoothly with aminopyridines to the corresponding tripyridylguanidine compounds
leave if one uses metal oxides or hydroxides as desulfurizing agents.
The condensation can be carried out in the cold, but expediently in the warm.
If aromatic amines are used instead of aminopyridines, mixed heterocyclic-aromatic amines are used
substituted guanidines obtained.
Das grundsätzlich verschiedene Verhalten der aromatisch substituierten
Thioharnstoffe einerseits und der heterocyclisch substituierten anderseits, das
sich schon daran zu erkennen gibt, daß erstere beim Behandeln mit Salzsäure Senföle
geben, letztere dagegen in das entsprechende Aminopyridin, Kohlensäure und Schwefelwasserstoff
gespalten werden (Camps, Archiv der Pharm. 240 [1902], S. 354 und Räth, Annalen
486 [1931], S. 97), ließ es überraschend erscheinen, daß die Darstellung heterocyclisch
substituierter Guanidine entsprechend dem vorliegenden Verfahren glatt durchführbar
ist.The fundamentally different behavior of the aromatically substituted
Thioureas on the one hand and the heterocyclically substituted on the other hand, the
can be seen from the fact that the former are treated with mustard oils when treated with hydrochloric acid
give, the latter, however, in the corresponding aminopyridine, carbonic acid and hydrogen sulfide
be split (Camps, Archiv der Pharm. 240 [1902], p. 354 and Räth, Annalen
486 [1931], p. 97), made it appear surprising that the representation is heterocyclic
substituted guanidines can be carried out smoothly according to the present process
is.
Die so erhaltenen Verbindungen sollen als Heilmittel oder als Ausgangsstoffe
zur Herstellung solcher dienen. Beispiel i Tri-(2-äthoxypyridyl-5 )-guanidin i 5,c)
g Di-(2-äthoxypyridyl-5)-thioharnstoff «=erden mit 6,9g 2-Äthoxy-5-aminopyridin
in 125 ccm Äthanol gelöst; bei Wasserbadtemperatur wird überschüssiges, frisch
gefälltes Bleihydroxyd nach und nach eingetragen, bis eine filtrierte Probe keine
Schwärzung mehr gibt. Das Bleisulfid wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt. Der
zähe, sirupöse Rückstand wird im Vakuum destilliert. Das übergehende, schwach gefärbte
Öl (Kp,,s 2o5 bis 207°) erstarrt beim Abkühlen sofort zu einer glasigen Masse, ohne
kristallinisch zu werden. Die Verbindung löst sich in allen gebräuchlichen Lösungsmitteln
sehr leicht, sie ist unlöslich in Wasser, löslich in Säuren. Mit Salzsäure bildet
sie ein in Wasser sehr leicht lösliches salzsaures Salz. -Die Verbindung hat die
Zusammensetzung
Beispiel e Tri-(a-butyloxypyridyl-5 )-guanidin 18,7 g Di-
(?-butyloxypyridyl-5)-thioharnstoff werden mit 8,3 g 2-Butyloxy-5-aminopyridin.
in 125 ccm Äthanol gelöst; bei Wasserbadtemperatur wird überschüssiges, frisch gefälltes
Bleihydroxyd nach und nach hinzugegeben, bis eine filtrierte Probe keine Schwärzung
mehr gibt. Die weitere Aufarbeitung geschieht wie 111 Beispiel i. Die Verbindung
(Kpi 22o bis 222°) löst sich in allen gebräuchlichen Lösungsmitteln sehr leicht,
sie ist unlöslich in Wasser, löslich in Säuren. -Beispiel 3 (2, 2'-Dipyridyl-¢-b,enzoesäureäthylester)-guanidin
23 g Dipyridylthioharnstoff und 16,6 g p - Aminobenzoesäureäthylester werden in
3oo ccm Äthanol gelöst. Zu der Lösung werden bei Wasserbadtemperatur unter Rückflußkühlung
in kleinen Anteilen 8o g frisch gefälltes Bleihydroxyd in Pastenform zugegeben.
Nach i stündigem Erwärmen wird filtriert, das Filtrat durch Einleiten von Schwefelwasserstoff
von in Lösung befindlichem Blei befreit, der Alkohol weitgehend abgedampft. Durch
Fällen mit Äther und Petroläther entfernt man zunächst etwas Dipyridylharnstoff,
der durch einfache Entschwefelung entsteht. Das Filtrat wird nach weitestgehendem
Einengen im Vakuum wieder mit wenig Äther angerieben, dann mit viel Petroläther
fraktioniert gefällt, wobei das zunächst ausfallende Öl anhaltend mit frischem Petroläther
verrieben wird; es erstarrt- allmählich zu einer voluminösen, flockigen Masse, die
nach mehrmaligem Lösen in wenig Äther, Wiederfällen und Verreiben mit Petroläther
den F. 82 bis 8q.° zeigt. Die Verbindung löst sich in allen gebräuchlichen Lösungsmitteln
außer in Petroläther leicht; sie ist unlöslich in Wasser, leicht löslich in Säuren.
Zusammensetzung
Beispiel q. ` (2, 2'-Dipyridyl-q.-antipyryl)-guanidin 23 g Dipyridylthioharnstoff
und 20,3 g q.-Aminoantipyrin werden in 200 ccm Äthanol gelöst. Zu der auf
dem Wasserbad unter Rückfluß siedenden Lösung werden in kleinen Anteilen 8o g frisch
gefälltes Bleihydroxyd gegeben, 'das in Form einer alkoholischen Paste angewandt
wurde. Nach der endgültigen Zugabe wird vom Bleisulfid abgesaugt und aus dem Filtrat
durch Einleiten von Schwefelwasserstoff noch in Lösung befindliches Blei entfernt.
Das Filtrat wird im Vakuum weitgehend eingeengt, der Rückstand mit Äther und Petroläther
verrieben, wobei er erstarrt, und dann zweimal aus Benzol umkristallisiert. Die
Ausbeute ist fast quantitativ. Die schwach gelblich gefärbte Verbindung schmilzt
bei 162 bis 163°. Sie löst sich in den gebräuchlichen Lösungsmitteln leicht, in
Äther und Petroläther ist sie schwer löslich, von heißem Wasser wird sie nicht gelöst,
leicht von Säuren. Zusammensetzung
Statt mit Bleihydroxyd kann man die Entschwefelung nach vorstehenden Beispielen
auch mit anderen Oxyden oder Hydroxyden der Schwermetalle vornehmen. Auch Chloride,
wie z. B. Bleichlorid oder Quecksilberchlorid, kommen in Betracht.The compounds obtained in this way are intended to be used as medicinal products or as starting materials for the production of such. Example i Tri- (2-ethoxypyridyl-5) -guanidine i 5, c) g of di- (2-ethoxypyridyl-5) thiourea earth with 6.9 g of 2-ethoxy-5-aminopyridine dissolved in 125 cc of ethanol; At the water bath temperature, excess, freshly precipitated lead hydroxide is gradually added until a filtered sample is no longer blackened. The lead sulfide is filtered off and the filtrate is concentrated. The viscous, syrupy residue is distilled in vacuo. The slightly colored oil (bp ,, s 2o5 to 207 °) immediately solidifies to a glassy mass on cooling, without becoming crystalline. The compound dissolves very easily in all common solvents, it is insoluble in water, soluble in acids. With hydrochloric acid, it forms a hydrochloric acid salt that is very easily soluble in water. -The connection has the composition Example e Tri- (a-butyloxypyridyl-5) -guanidine 18.7 g of di- (? -Butyloxypyridyl-5) -thiourea are mixed with 8.3 g of 2-butyloxy-5-aminopyridine. dissolved in 125 cc of ethanol; At the water bath temperature, excess, freshly precipitated lead hydroxide is gradually added until a filtered sample is no longer blackened. Further work-up is carried out as described in Example i. The compound (Kpi 22o to 222 °) dissolves very easily in all common solvents, it is insoluble in water, soluble in acids. Example 3 (2,2'-dipyridyl [-b, ethyl enzoate) guanidine 23 g of dipyridylthiourea and 16.6 g of ethyl aminobenzoate are dissolved in 300 cc of ethanol. 80 g of freshly precipitated lead hydroxide in paste form are added to the solution at reflux cooling at water bath temperature. After 1 hour of warming, the mixture is filtered, the filtrate is freed from lead in solution by introducing hydrogen sulfide, and most of the alcohol is evaporated. By precipitating with ether and petroleum ether, one first removes some dipyridylurea, which is produced by simple desulfurization. After being largely concentrated in vacuo, the filtrate is rubbed again with a little ether, then precipitated in a fractionated manner with a lot of petroleum ether, the oil that initially precipitates being continuously rubbed with fresh petroleum ether; it solidifies gradually to a voluminous, flaky mass, which after repeated dissolution in a little ether, repetitions and trituration with petroleum ether, shows the F. 82 to 8q. °. The compound dissolves easily in all common solvents with the exception of petroleum ether; it is insoluble in water, easily soluble in acids. composition Example q. `(2,2'-Dipyridyl-q.-antipyryl) -guanidine 23 g of dipyridylthiourea and 20.3 g of q.-aminoantipyrine are dissolved in 200 cc of ethanol. 80 g of freshly precipitated lead hydroxide, which was used in the form of an alcoholic paste, are added in small portions to the refluxing solution on the water bath. After the final addition, the lead sulfide is sucked off and lead still in solution is removed from the filtrate by introducing hydrogen sulfide. The filtrate is largely concentrated in vacuo, the residue is triturated with ether and petroleum ether, during which it solidifies, and then recrystallized twice from benzene. The yield is almost quantitative. The pale yellowish colored compound melts at 162 to 163 °. It dissolves easily in common solvents, it is sparingly soluble in ether and petroleum ether, it is not dissolved by hot water, easily by acids. composition Instead of lead hydroxide, the desulphurisation can also be carried out with other oxides or hydroxides of heavy metals according to the above examples. Chlorides such as B. lead chloride or mercury chloride come into consideration.