Verfahren zur Darstellung von Derivaten des 6-Halogen-2, 4-diketotetrahydropyrimidins
Durch Einwirkung von Phosphoroxychlorid auf Barbitursäure erhielt S. G a b r i e
1 (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 33 [19001, S. 366o) Trichlorpyrimidin.Process for the preparation of derivatives of 6-halo-2, 4-diketotetrahydropyrimidine
By the action of phosphorus oxychloride on barbituric acid, S. G a b r i e
1 (Reports of the German Chemical Society, 33 [19001, p. 366o) Trichloropyrimidine.
Es wurde gefunden, daß überraschenderweise durch Einwirkung von Phosphorhalogeniden,
insbesondere Phosphorpentachlorid, auf Barbitursäurederivate, die in der 3-Stelhmg,
nicht aber auch in der r-Stellung substituiert sind, in glatter Reaktion Monohalogendiketotetrahydropyrimidine
erhalten werden können:
Als Substituenten in der 3-Stellung kommen in erster Linie Alkyl-, Aralkyl- oder
Arylgruppen in Betracht. Geht man von Barbitursäurederivaten aus, die an der 5-Stellung
durch zwei Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen, gegebenenfalls gemischt, substituiert
sind, so gelangt man zu Halogenverbindungen, die als Zwischenprodukte zur Darstellung
therapeutisch wertvoller Verbindungen technische Bedeutung besitzen.It has been found that, surprisingly, by the action of phosphorus halides, in particular phosphorus pentachloride, on barbituric acid derivatives which are substituted in the 3-position but not also in the r-position, monohalodiketotetrahydropyrimidines can be obtained in a smooth reaction: Substituents in the 3-position are primarily alkyl, aralkyl or aryl groups. If one starts from barbituric acid derivatives which are substituted at the 5-position by two alkyl, aralkyl or aryl groups, optionally mixed, one arrives at halogen compounds which are of industrial importance as intermediates for the preparation of therapeutically valuable compounds.
Die gemäß vorliegender Erfindung darstellbaren, an der 6-Stellung
halogenierten 3, 5, 5-trisubstituierten 2. 4 - Diketotetrahydropyrimidine sind meist
niedrig schmelzende, zum Teil auch ölige Verbindungen, von denen die meisten im
Vakuum ohne Zersetzung destillierbar sind. Sie verhalten sich, im Gegensatz zu Trichlorpyrimidin,
ähnlich den Säurechloriden. So gehen sie z. B. mit Wasser schon bei gewöhnlicher
Temperatur sofort in die entsprechenden trisubstituierten Barbiturs iiuren 2 über.
Beispiel r Eine innige Mischung aus 198 Gewichtsteilen 3-Methy 1-5, 5-diäthylbarbitursäure
und 218Gewichtsteilen Phosphorpentachloridwird am Rückflußkühler im ölbad erhitzt.
Hält man die Badtemperatur auf 15o bis r70°, so setzt die Reaktion bald unter Salzsäureentwicklung
ein, und das entstehende Phosphoroxychlorid siedet lebhaft unter Rückfluß. Schon
nach etwa '/= Stunde ist die Reaktion größtenteils vor sich gegangen. Ist nach einiger
Zeit die Salzsäureentwicklung nur noch sehr gering, so wird das Reaktionsprodukt
im Vakuum destilliert. Nachdem das Phosphoroxychlorid übergegangen ist, steigt die
Temperatur der Dämpfe rasch. Bei r5 mm Druck geht das 3-Methyl-5, 5-diäthyl-6-chlor-2,
4-diketotetrahydropyrimidin zwischen 149 und 15r° als farbloses, in der Vorlage
nach dem Erkalten bald erstarrendes 01
über. Beispiel a54 Gewichtsteile 3-n-Propyl-5,
5-di-n-propylbarbitursäurewerden durch Erwärmen geschmolzen. Bei 9o° setzt man unter
Rühren
22o Gewichtsteile Phosphorpentachlorid zu und erwärmt bei
langsam ansteigender Temperatur am absteigenden' Kühler. Man hält schließlich die
Badtemperatur auf 16o bis 170°, bis die Destillation und die Salzsäureentwicklung
aufhören.The 3, 5, 5-trisubstituted 2,4-diketotetrahydropyrimidines which can be prepared according to the present invention and are halogenated at the 6-position are mostly low-melting, in some cases also oily compounds, most of which can be distilled in vacuo without decomposition. In contrast to trichloropyrimidine, they behave similarly to acid chlorides. So they go z. B. with water at ordinary temperature immediately into the corresponding trisubstituted barbituric acid 2. Example r An intimate mixture of 198 parts by weight of 3-methyl 1-5, 5-diethylbarbituric acid and 218 parts by weight of phosphorus pentachloride is heated in a reflux condenser in an oil bath. If the bath temperature is kept at 150 to r70 °, the reaction soon begins with evolution of hydrochloric acid, and the phosphorus oxychloride formed boils vigorously under reflux. Most of the reaction has already taken place after about an hour. If, after some time, the evolution of hydrochloric acid is only very slight, the reaction product is distilled in vacuo. After the phosphorus oxychloride has passed over, the temperature of the vapors rises rapidly. When r5 mm pressure, the 3-methyl-5 passes, 5-diethyl-6-chloro-2, 4-diketotetrahydropyrimidin between 149 and 15r ° as a colorless, in the receiver after cooling soon solidifies about 01. Example a54 parts by weight of 3-n-propyl-5,5-di-n-propylbarbituric acid are melted by heating. At 90 °, 220 parts by weight of phosphorus pentachloride are added with stirring, and the temperature is slowly increased in the descending cooler. Finally, the bath temperature is kept at 160 to 170 ° until the distillation and the evolution of hydrochloric acid cease.
Zur Reinigung wird unter vermindertem Druck destilliert. Das entstandene
3-n-Propyl-5, 5-di-n-propyl-6-chlor-2, 4-diketotetrahydropyrimidin siedet bei 15
mm zwischen 168 und i7o°.. Beispiel 3 27d. Gewichtsteile 3-Benzyl-5, 5-diäthylbarbitursäure
werden in einer Mischung von 31o Gewichtsteilen Phosphoroxychlorid und id.o Gewichtsteilen
Phosphortrichlorid gelöst und am Rückfluß zum lebhaften Sieden erwärmt. Nunmehr
wird so lange Chlor in die Reaktionsmasse geleitet, bis keine Salzsäure mehr entweicht.For purification, it is distilled under reduced pressure. The resulting
3-n-Propyl-5, 5-di-n-propyl-6-chloro-2, 4-diketotetrahydropyrimidine boils at 15
mm between 168 and i7o ° .. Example 3 27d. Parts by weight of 3-benzyl-5, 5-diethylbarbituric acid
are in a mixture of 31o parts by weight of phosphorus oxychloride and id.o parts by weight
Phosphorus trichloride dissolved and heated to vigorous boiling under reflux. Now
chlorine is passed into the reaction mass until no more hydrochloric acid escapes.
Nach Abdestillieren des Phosphoroxychlorids kann das 3-Benzyl-5, 5-diäthyl-6-chlor-2,
4-diketotetrahydropyrimidin unter vermindertem Druck fast uniersetzt destilliert
werden; Kp14 215 bis 2I7°. Beispiel 4 ' Schmilzt man 246 Gewichtsteile 3-Methyl-5,
5-phenyläthylbarbitursäure mit 225 Gewichtsteilen Phosphorpentachlorid zusammen,
erhitzt am Rückfluß zum Sieden bis zur Beendigung der Reaktion und verarbeitet,
wie in Beispiel i beschrieben, so erhält man 3-Methyl-5, 5-phenyläthyl- 6-chlor-2,
q.-diketotetrahydropyrimidin als gelbliches, langsam erstarrendes 01 vom
Siedepunkt 2o8 bis 2io° (14 mm). Beispiel s 26 Gewichtsteile 3-Phenyl-5, 5-diäthylbarbitursäure
werden mit 22 Gewichtsteilen Phosphorpentachlorid gemischt und im Ölbad bis zum
Schmelzen erwärmt (etwa z75°). Bald beginnt Phosphoroxychlorid lebhaft am Rückfluß
zu sieden. Sobald die Salzsäureentwicklung nachzulassen beginnt, wird das entstandene
Oxychlorid abdestilliert, bis die Temperatur der Schmelze wieder 175° erreicht hat
und die Salzsäureentwicklung aufhört.After the phosphorus oxychloride has been distilled off, the 3-benzyl-5, 5-diethyl-6-chloro-2, 4-diketotetrahydropyrimidine can be distilled almost uninterruptedly under reduced pressure; Kp14 215 to 2I7 °. Example 4 'If 246 parts by weight of 3-methyl-5, 5-phenylethylbarbituric acid are melted together with 225 parts by weight of phosphorus pentachloride, heated under reflux until the reaction is complete and processed as described in Example i, 3-methyl-5 is obtained, 5-phenylethyl 6-chloro-2, Q-diketotetrahydropyrimidin as a yellowish, slowly solidifying 01 the boiling point 2o8 (mm 14) to 2io °. Example s 26 parts by weight of 3-phenyl-5, 5-diethylbarbituric acid are mixed with 22 parts by weight of phosphorus pentachloride and heated in an oil bath until it melts (about z75 °). Phosphorus oxychloride soon begins to reflux vigorously. As soon as the development of hydrochloric acid begins to subside, the oxychloride formed is distilled off until the temperature of the melt has again reached 175 ° and the development of hydrochloric acid ceases.
Das zurückbleibende 3-Phenyl-5, 5-diäthyl-6-chlor-2, 4-diketotetrahydropyrimidin
siedet unter 15 mm Druck unter geringer Zersetzung bei 215 bis 217°.The remaining 3-phenyl-5, 5-diethyl-6-chloro-2, 4-diketotetrahydropyrimidine
boils under 15 mm pressure with little decomposition at 215 to 217 °.