DE514096C

DE514096C - Process for the preparation of a crystallized digitalis glucoside

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Publication number: DE514096C
Application number: DEM106768D
Authority: DE
Original assignee: CARL MANNICH DR
Current assignee: CARL MANNICH DR
Priority date: 1928-10-05
Filing date: 1928-10-05
Publication date: 1930-12-18

Description

Verfahren zur Herstellung eines kristallisierten Digitalisglucosides Kristallisierte einheitliche Glucoside aus Digitalisblättern sind bisher drei bekannt: r. Das Digitoxin, in Chloroform leicht löslich.Process for the production of a crystallized digitalis glucoside Crystallized uniform glucosides from digitalis leaves are currently three known: r. The digitoxin, easily soluble in chloroform.

2. Das Gitoxin oder Bigitalin, in Alkohol und Chloroform unlöslich (Ber. d. deutsch. Chem. Ges., Jahrgang 1925, S. 1515; Arch. f. exp. Path. u. Pharmakologie, Jahrgang I926, S. 264 il. 327).2. The gitoxin or bigitalin, insoluble in alcohol and chloroform (Ber. D. German. Chem. Ges., Year 1925, p. 1515; Arch. F. Exp. Path. U. Pharmacology, Volume I926, p. 264 il. 327).

3. Das Gitalinum crystallisatufn (Arch. f. exp. Path. u. Pharmakologie, Jahrgang 1926, S. 289 u. 327).3. The Gitalinum crystallisatufn (Arch. F. Exp. Path. U. Pharmacology, year 1926, pp. 289 and 327).

Von diesen wird nur das Digitoxin gewerblich in annähernd reinem Zustand hergestellt und therapeutisch verwandt.Of these, only the digitoxin is commercially available in an approximately pure state manufactured and therapeutically related.

Es wurde nun gefunden, daß aus Digitalisblättern ein weiteres wirksames, einheitliches und kristallinisches Glucosid gewonnen werden kann.It has now been found that from digitalis leaves another effective, uniform and crystalline glucoside can be obtained.

Zur Darstellung kann man von einem konzentrierten Digitalisextrakt, wie er z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 383 480 erhalten wird, oder von einem von Ballaststoffen möglichst befreiten Gemisch der natürlichen Digitalisglucoside ausgehen, wie es z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 427 274 erhalten wird. In dem Gemisch der natürlichen Digitalisglucoside finden sich Bestandteile, welche in Chloroform löslich sind, ferner Bestandteile, welche in verdünntem Alkohol oder Methylalkohol löslich sind, endlich Bestandteile, welche in den genannten Lösungsmitteln unlöslich bzw. schwer löslich sind; das neue Glucosid befindet sich in dem Anteil, welcher sowohl in Chloroform als auch in verdünntem Alkohol oder Methylalkohol schwer löslich ist. Es kann durch Kristallisation aus diesem, aus Aceton oder 7o°/oigem Alkohol rein erhalten werden.For the representation one can use a concentrated digital extract, how he z. B. is obtained by the method of German patent specification 383 480, or from a mixture of natural digitalis glucosides that has been freed from roughage as possible go out as it z. B. obtained by the method of German patent 427,274 will. The mixture of natural digitalis glucosides contains components which are soluble in chloroform, further ingredients which are in dilute alcohol or methyl alcohol are soluble, finally components which are in the solvents mentioned are insoluble or sparingly soluble; the new glucoside is in the portion which is difficult in both chloroform and in dilute alcohol or methyl alcohol is soluble. It can be obtained by crystallization from this, from acetone or from 70% Alcohol can be obtained pure.

Das Glucosid bildet weiße Kristallnadeln. Die im Vakuum bei. 70° über Phosphorpentoxydbis zum konstanten Gewicht getrocknete Substanz schmilzt gegen 225° unter Zersetzung, wenn- man bis 21o° sehr rasch erhitzt und dann .die Temperatur langsam - in der Minute um 2° - steigert. Bei schnellem Erhitzen wird der Schmelzpunkt beträchtlich höher gefunden; -er liegt dann gegen 24y°*).The glucoside forms white crystal needles. The in vacuum at. 70 ° over Phosphorus pentoxide, dried to constant weight, melts towards 225 ° with decomposition if one heats up very quickly to 210 ° and then the temperature slowly - increases by 2 ° per minute. With rapid heating, the melting point becomes found considerably higher; - it is then about 24y ° *).

Das lufttrockene Glucosid löst sich bei Zimmertemperatur in Wasser etwa im Verhältnis i : 6ooo, in Chloroform i :300, in Aceton i : aoo; es löst sich ferner in weniger als 5o Teilen Alkohol.The air-dry glucoside dissolves in water at room temperature about in the ratio i: 60000, in chloroform i: 300, in acetone i: aoo; it dissolves also in less than 50 parts of alcohol.

Mit konzentrierter Schwefelsäure färbt sich das Glucosid braun. Bei der Keller-Kilianischen Probe erhält man die blaue Digitoxosereaktion.The glucoside turns brown with concentrated sulfuric acid. at the cellar-Kilian sample shows the blue digitoxosis reaction.

Das Glucosid ist optisch aktiv. Die Drehung der kristallwasserfreien Substanz beträgt in alkoholischer Lösung *) Auch der Schmelzpunkt des Digitalisglucosides Gitoxin ist von der Art des Erhitzens stark abhängig (vgl. Ber. d. deutsch. Chem. Ges., Jahrg. 1928, S. 1847 und Jahrg. 1925, S. 1516, Fußnote). Bei der Elementaranalyse der im Vakuum bei 7o° über Phosphorpentoxyd getrockneten Substanz wurden folgende Werte gefunden: 4,653m9 Sbst. 1.ieferfen I0, I I o mg CO", und 3,39 mg H, O.The glucoside is optically active. The rotation of the substance free of water of crystallization is in alcoholic solution *) The melting point of digitalis glucoside gitoxin is also strongly dependent on the type of heating (cf. Ber. D. German. Chem. Ges., Year 1928, p. 1847 and year 1925, p. 1516, footnote). The elemental analysis of the substance dried over phosphorus pentoxide in vacuo at 70 ° found the following values: 4.653m9 Sbst. 1. Deliver I0, II o mg CO ", and 3.39 mg H, O.

4,730M9 Sbst. lieferten Io,32o mg CO2 und 3,43 mg H2 0.4,730M9 Sbst. supplied Io, 32o mg CO2 and 3.43 mg H2 0.

Diese Zahlen stimmen auf die Formel C41i1660172 die vermutlich dem neuen Glucosid zukommt. C41H00017 Ber.: C59,24"/", H 8,0I °/0 Gef. : C59,260/", H 8, i 5 0/0 C 59,500/c" H 8,ii%. Beim Trocknen verliert das Glucosid 8,15% an Gewicht, entsprechend 4 Mol. Kristallwasser. Die getrocknete Substanz nimmt beim Stehen in feuchter Luft 8,15"/, Wasser wieder auf.These numbers agree with the formula C41i1660172, which probably belongs to the new glucoside. C41H00017 Calc .: C59.24 "/", H 8.0I ° / 0 Found: C59.260 / ", H 8, i 50/0 C 59,500 / c " H 8, ii%. On drying, the glucoside loses 8.15% of its weight, corresponding to 4 mol. Of water of crystallization. The dried substance absorbs 8.15 "/, water when standing in moist air.

Bei der Spaltung reit- ö;5%iger alkoholischer Salzsäure entsteht ein schön kristallisierendes Genin der Formel C23H340", das bei 2o5 bis 2o7° schmilzt und eine optische Drehung zeigt. Schmelz punkt, Drehung und die folgenden Analysenzahlen beziehen sich auf scharf getrocknetes Material. 3,835M9 Sbst. lieferten 9,930m9 CO, und 3,08 mg H,0- 4,041 mg Sbst. lieferten 10,450 mg C 02 und 3,25 mg H,0.- 5,-159 mg Sbst. lieferten 13,430 mg C 02 und 4,7 mg H20. 4,636 mg Sbst. lieferten i2,o6o mg CO, und 3,74 mg H20. C23H3405 Ber.: C 70,72,%, H 8,780/0 GeL: C 7o,620/0, H 8,99% C 70,530t H 9000/0 C 7I,000/0, H 9,05'/u C 7095 0/0s 119,03 % Das neue Genin ist isomer mit dem Gitoxigenin, das jedoch bei 225° schmilzt und eine optische Drehung zeigt. Vom Digitoxigenin (C23 H34 04, Schmelz= punkt 25o°) und vom Gitaligenin (C23 H30 0">-Schmelzpunkt 222°; vgl. Arch. f. exp. Path. u. Pharmakologie, Bd. 135, Seite 257) ist das Genin völlig verschieden.The cleavage of equine 5% alcoholic hydrochloric acid results in a nicely crystallizing gene of the formula C23H340 ", which melts at 2o5 to 2o7 ° and an optical rotation shows. Melting point, rotation and the following analysis numbers refer to sharply dried material. 3,835M9 Sbst. delivered 9,930m9 CO, and 3.08 mg H, 0- 4.041 mg of Sbst. provided 10.450 mg of C 02 and 3.25 mg H, 0.- 5, -159 mg self. provided 13.430 mg of C 02 and 4.7 mg H20. 4,636 mg of self. delivered i2, o6o mg CO, and 3.74 mg H20. C23H3405 Calculated: C 70.72%, H 8.780 / 0 Gel: C 70, 620/0, H 8.99% C 70.530t H 9000/0 C 7I, 000/0, H 9.05 '/ u C 7095 0 / 0s 11 9.03 % The new genin is isomeric with gitoxigenin, but it melts at 225 ° and shows an optical rotation. From digitoxigenin (C23 H34 04, melting point 25o °) and from the Gitaligenin (C23 H30 0 "> - melting point 222 °; cf. Arch. F. Exp. Path. U. Pharmacology, vol. 135, page 257) the genin is complete different.

Das Glucosid erweist sich als physiologisch hochwirksam. Bei der Auswertung am Frosch nach der zeitlosen Methode liegt der Wirkungswert über 2Q0 ooo Froschdosen und erreicht etwa den des Digitoxins, für welches in der Literatur ein durchschnittlicher Wirkungswert von 25o ooo Froschdosen angegeben wird. Für das Gitalinum crystallisatum beträgt der Wirkungswert nach C 1 o -e t t a 116 ooo Froschdosen (Arch. f. exp. Path. u. Pharmakologie, Jahrgang 1926, S-317). Beispiel Die Lösung von 5o g eines Gemisches der natürlichen Digitalisglucoside in Zoo ccm Alkohol oder Methylalkohol wird mit 400 ccm Wasser versetzt und dreimal mit je 2,5o ccm Chloroform ausgeschüttelt. Man erhält drei Schichten: die unterste enthält die in Chloroform leicht löslichen Bestandteile, die oberste die in verdünntem Alkohol oder Methylalkohol leicht löslichen Stoffe. Die dickflüssige zähe Mittelschicht, deren Menge in der Regel 2o bis 30 g beträgt, enthält das neue Glucosid. Die Mittelschicht wird sorgfältig abgetrennt und in 7oo/0igem Alkohol gelöst. Bei langsamer Verdunstung scheidet sich daraus allmählich in feinen Kristallnadeln das neue Glucosid aus, welches durch Umkristallisieren aus Aceton oder 7oo/orgem Alkohol gereinigt werden kann. Während die Kristallisationsneigung bei dem unreinen Stoff nur gering ist, macht das weitere Umkristallisieren keine Schwierigkeiten.The glucoside proves to be physiologically highly effective. In the evaluation on the frog according to the timeless method, the effect value is over 2Q0,000 frog doses and approximates that of digitoxin, for which an average effect value of 250,000 frog doses is given in the literature. For Gitalinum crystallisatum, the action value according to C 10 -etta is 116,000 frog doses (Arch. F. Exp. Path. U. Pharmacology, year 1926, S-317). EXAMPLE 400 cc of water are added to a solution of 50 g of a mixture of the natural digitalis glucosides in zoo cc of alcohol or methyl alcohol and shaken out three times with 2.5o cc of chloroform each time. Three layers are obtained: the bottom one contains the constituents that are easily soluble in chloroform, the top one the substances that are easily soluble in dilute alcohol or methyl alcohol. The thick, viscous middle layer, the amount of which is usually 20 to 30 g, contains the new glucoside. The middle layer is carefully separated and dissolved in 7oo / 0 alcohol. With slow evaporation, the new glucoside gradually separates out of it in fine crystal needles, which can be purified by recrystallization from acetone or 100% alcohol. While the tendency to crystallize in the case of the impure substance is only slight, further recrystallization does not cause any difficulties.

Für die Gewinnung des neuen b xlucosides eignen - sich insbesondere die Blätter von Digitalis lanata.The leaves of Digitalis lanata are particularly suitable for obtaining the new b xlucosides.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of a crystallized digitalis glucoside, characterized in that the diluted both in chloroform and in 35o / 0 alcohol or methyl alcohol sparingly soluble portion of the Rohglücoside Can crystallize acetone or dilute, about 7oo / 0 strength alcohol.