DE4447599C2 - Verwendung von R,S-(+/-)-alpha-Liponsäure, R-(+)-alpha-Liponsäure, S-(-)-alpha-Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung von Hörstörungen - Google Patents
Verwendung von R,S-(+/-)-alpha-Liponsäure, R-(+)-alpha-Liponsäure, S-(-)-alpha-Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Behandlung von HörstörungenInfo
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Description
α-Liponsäure wird chemisch als 1,2-Dithiolan-3-Pentansäure, 5-(1,2-dithiolan-3-yl)-
Valeransäure oder 5-3-(1,2-Dithioanyl)-Pentansäure bezeichnet. Die α-Liponsäure besitzt ein
chirales C-Atom und tritt in zwei enantiomeren Formen auf und kommt physiologisch in
Pflanzen, in Bakterien sowie im Säugerorganismus vor. Sie besitzt die Funktion eines
Coenzyms in mitochondrialen Multienzymkomplexen wie z. B. den der Pyruvatdehydrogenase,
der α-Ketoglutaratdehydrogenase und der Dehydrogenase der verzweigtkettigen Aminosäuren.
Im Stoffwechsel kann die α-Liponsäure von der oxidierten Form (Disulfidbrücke) in die
reduzierte Dihydroform mit zwei freien SH-Gruppen überführt werden. Beide Formen haben
eine ausgeprägte antioxidative Wirkung (z. B. Kuklinski et al., 1991; Packer, 1993). Das
Redoxpaar Dihydroliponsäure(α-Liponsäure besitzt zudem metallchelatierende Eigenschaften.
Neuerdings wird auch ein Einfluß der α-Liponsäure auf den Glukosetransport untersucht
(Bashan et al., 1993). In der Bundesrepublik Deutschland wird α-Liponsäure seit 1966 als
Arzneimittel zur Behandlung von Lebererkrankungen, bei Pilzvergiftungen sowie bei
peripheren Polyneuropathien angewendet.
Aus Kenntnis dieser antioxidativen Wirkung wird in der DE-OS 41 38 040 A1 allgemein eine
Verbindung, die freie Radikale fängt und die Thiolfunktionen besitzt, genannt. Der Anspruch
gilt für Lösungen für die Perfusion, Konservierung und Reperfusion von Organen und betrifft
die hier vorliegende Erfindung nicht, weil über die bekannte antioxidative Eigenschaft hinaus
hier eine neue Anwendung gefunden wurde.
Das SU-Patent 1769865 A1 betrifft die Verwendung von u. a. α-Liponsäure zur
phänomenologischen Verbesserung der Blutzirkulation und zwar die Vergrößerung des
Blutstromes durch die großen Gebärmuttergefäße und die Verringerung der volumetrischen
Parameter im Bereich des Corions bei Plazentainsuffizienz.
Ein Kombinationspräparat mit α-Liponsäure zur Prophylaxe und Behandlung von
Durchblutungsstörungen ist in der EP-OS 0326034 (Költringer, 1989) beschrieben.
Tinnitus oder Ohrgeräusch und Hörsturz sind durch noch nicht geklärte pathophysiologische
Gegebenheiten bedingt. Ganz allgemein beruht das Krankheitsbild auf einer Störung der
Rückkopplungskreise, die die Funktion und Feineinstellung des Hörvorganges gewährleisten
(PREYER und BOOTS, HNO, 1995, 43: 338-351).
Man spricht von einem Peripheren Tinnitus, wenn peripher ein Ohrgeräusch generiert wird und
das Endresultat eine pathologische Erregung des Hörnervs ist. Bei einem Zentralen Tinnitus
geht man davon aus, daß das Hörgeräusch entlang der zentralen Hörbahn generiert wird. So
kann bei Degeneration oder operativer Durchtrennung von inhibitorischen Neuronen in den
zentral auditorischen Kerngebieten eine Gruppe von Neuronen überaktiv werden und so
Tinnitus entstehen.
Ohrenklingen, Ohrensausen ist durch krankhafte Veränderungen im Mittelohr bedingt.
Teilweise wird er als vaskuläres Strömungsgeräusch oder Muskelkontraktionen eingestuft.
Zur Behandlung werden zwar eine Vielzahl von Medikamenten angeboten, die Erfolge sind
jedoch eher unbefriedigend.
Beim akuten Hörverlust oder Hörsturz wirken vermutlich ebenfalls mehrere Faktoren
zusammen. Hörsturz kann vaskulär, toxisch, allergen, vegetativ, HWS bedingt sein. Neben
dem meist einseitigen Hörverlust kann es auch zu Unsicherheitsgefühlen und insbesondere
Schwindel bis zum Erbrechen kommen. Die Tatsache, daß im Frequenzbereich des
Ohrgeräusches meist auch eine meßbare Hörstörung vorliegt, berechtigt zu der Annahme, daß
Hörstörung und Tinnitus nur zwei Auswirkungen ein und desselben ätiopathogenetischen
Prozesses sind (Nieschalk et al., Laryngo-Rhino-Otol. 74, 594-600, 1995). Entsprechend der
noch lückenhaften Kenntnis über die pathophysiologischen Zusammenhänge des Tinnitus gibt
es heute keine kausale Therapie. Zur Behandlung des Tinnitus und des Hörsturzes, bisher mit
mehr oder weniger befriedigendem Ergebnis, werden wegen fehlendem Therapieschema
verschiedenen Therapieansätze wie Magnetfeldtherapie bei chronischem Tinnitus (keine
dauerhafte Besserung), Infusionstherapien mit oder ohne rheologischer Medikation, hyperbare
Sauerstofftherapie und psychologische Behandlungsmethoden, wie Autogenes Training in
Einzel- und Gruppensitzungen beeinhalten, eingesetzt. Das Konzept der Hämodilution mit
Hydroxylethylstärke ist bei niedrigen Hämatokrit- und Hämoglobinwerten nicht nachgewiesen
und bringt Nebenwirkungen wie Pruritus, anaphylaktoide Unverträglichkeitsreaktionen,
Nierenfunktionseinschränkung, Überlastung des Herz-Kreislaufsystems und Beeinflussung der
Hämostase mit sich.
Es bestand daher die Aufgabe, eine wirkungsvolle Therapiemöglichkeit für den den Patienten
außerordentlich belastenden Tinnitus bzw. die damit einhergehenden Krankheitsbilder
wirkungsvolle Therapiemöglichkeit zu schaffen bzw. die vorhandenen Möglichkeiten zu
erweitern und den vorhandenen Arzneischatz zu bereichern.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß durch die Verwendung von R,S-(+/-)-α-Liponsäure,
R-(+)-α-Liponsäure, S-(-)-α-Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der
Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Prävention und Therapie bei Tinnitus und
Hörsturz bzw. die Bereitstellung entsprechender Arzneimittel gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von R,S-(+/-)-α-Lipon
säure, R-(+)-α-Liponsäure, S-(-)-α-Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der
Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Prävention
und Therapie bei Tinnitus und Hörsturz.
Zum Nachweis der Wirksamkeit von α-Liponsäure und/oder ihren Enantiomeren, und/oder
ihren Derivaten wurde die spezifische Methode der sinusoidalen oszillierenden Kapillar-
Rheometrie verwendet (Chmiel H., 1990). Das viskoelastische Fließverhalten von Blut als
modernstes Verfahren wird zur Bestimmung von pathologischen Veränderungen der
Erythrozyten in der Klinischen Hämorheologie (z. B. bei arterieller Verschlußkrankheit, Schlag
anfall und allgemein bei peripheren Gefaßkrankheiten) eingesetzt.
Zur Bestimmung der Viskoelastizität werden dynamisch rheologische Experimente
durchgeführt, in denen zeitabhängig die Deformation und der Scher-Streß gemessen werden
(sinusoidale oszillierende Scherversuche). Blut als nichtlineare viskoelastische Flüssigkeit zeigt
eine Abnahme von η′ und η′′ bei ansteigender Amplituden der Scherung.
Für die hier unter "Beispiele" aufgeführten Messungen wurde das Oszillierende Kapillar-
Rheometer, OCR-D (A. Paar, Graz, Austria) verwendet, bei dem die Methode auf einer
gleichzeitigen Bestimmung der Volumenflußrate und des Druckgradienten entlang einer
kreisrunden Glaskapillare beruht. Die Viskoelastizität kann so zwischen elastischen
(Energiespeicherung) und viskösen (Energieverbrauch) Deformationen unterscheiden.
Ansteigende Werte von η′′ beschreiben zunehmend elastischere Erythrozyten (weniger flexibel)
mit Bildung von Aggregaten, die zu Störungen des Blutflusses in der Mikrozirkulation führen.
Diese Eigenschaften sind verknüpft mit der Beschaffenheit der Zellmembran und den "brid
ging"-Mechanismen, die zu der o.g. Rouleaux-Bildung führen. Die Abnahme von η′ bei
höheren Scherraten kann von veränderten Orientierungen und Verlängerung der Erythrozyten
sowie von einer Reduzierung der Energieverbrauchs herrühren. η′ ist nicht nur vom
Hämatokrit und der Plasmaviskosität abhängig, sondern auch vom Aggregationsverhalten und
der elastischen Eigenschaft der Membran.
Ein anderer Nachweis der Wirksamkeit zeigte sich bei Patienten die täglich 600 mg α-
Liponsäure erhielten. Diese Untersuchungen wurden an der Klinik und Poliklinik für Hals-,
Nasen- und Ohrenkranke der Universität Würzburg, der Abteilung für Neurologie
durchgeführt (Siehe Beispiel 4).
Die Herstellung der Salze erfolgt in bekannter Weise (siehe auch Patentschrift EP-A 427 247).
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen 5 mg bis 3 g der erfin
dungsgemäß verwendeten Verbindungen als Einzeldosis. Die erreichten Wirkspiegel im Körper
sollen nach Mehrfachgabe vorzugsweise zwischen 0,1 und 100 mg/kg Körpergewicht liegen.
Die Verabreichung erfolgt in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Kautabletten,
Lutschtabletten, Pillen, Dragees, Brausetabletten, Brausepulver, Fertigtrinklösungen, flüssigen
Formen zur parenteralen Applikation. Fertigtrinklösungen und flüssige Formen zur
parenteralen Applikation können alkholische und wäßrige Lösungen, Suspensionen und
Emulsionen sein.
Bevorzugte Anwendungsformen sind zum Beispiel Tabletten, die vorzugsweise zwischen 5 mg
und 2 g, insbesondere 600 mg der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen sowie
Lösungen, die vorzugsweise zwischen 1 mg und 200 mg der erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen/ml Flüssigkeit enthalten.
Als Einzeldosen des Wirkstoffes sind beispielsweise zu nennen:
- a. orale Formen: 10 mg-3 g
- b. parenterale Formen (intravenös oder intramuskulär): 10 mg-12 g
- c. Inhalationsmittel: 10 mg-2 g.
Die Dosen a) bis c) können beispielsweise 1- bis 6 mal täglich oder als Dauerinfusion gegeben
werden.
250 g R-(+)-α-Liponsäure werden mit 750 g mikrokristalliner Cellulose gleichmäßig verrieben.
Nach dem Sieben der Mischung werden 250 g Stärke (Starch 1500/Colorcon), 732,5 g
Lactose, 15 g Magnesiumstearat und 2,5 g hochdisperses Siliciumdioxid zugemischt und die
Mischung zu Tabletten mit Gewicht 800,0 mg verpreßt.
Eine Tablette enthält 100 mg R-(+)-α-Liponsäure. Gegebenenfalls können die Tabletten nach
üblichen Verfahren mit einem magensaftlöslichen oder magensaftpermeablen Filmüberzug ver
sehen werden.
250 g R-(+)-α-Liponsäure werden zusammen mit 352,3 g Trometamol (2-Amino-2-
(hydroxymethyl)-1,3-propandiol) in einer Mischung aus 9 Liter Wasser für Injektionszwecke
und 200 g 1,2-Propylenglykol unter Rühren gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für In
jektionszwecke auf 10 Liter aufgefüllt und anschließend durch ein Membranfilter der
Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter filtriert. Das Filtrat wird unter aseptischen Bedin
gungen zu 10 ml in sterilisierte 10 ml Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält in 10 ml
Injektionslösung 250 mg R-(+)-α-Liponsäure als Trometamolsalz.
60 mg Trometamol und 1 g Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumsalz werden in 1,8 Liter
Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten lang mit Stickstoff begast.
Unter weiterer Begasung mit Stickstoff werden in der Mischung 2 g Natriumdisulfit und
anschließend 50 g R-(+)-Dihydroliponsäure gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für
Injektionszwecke, das mit Stickstoff begast wurde, auf ein Volumen von 2 Liter aufgefüllt.
Nach sorgfaltigem Mischen wird die Lösung über einen Membranfilter der Porenweite 0,2 µm
filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen und unter Vor- und Nachbegasung mit
Stickstoff in Ampullen zu 10 ml Füllvolumen abgefüllt.
Eine Ampulle enthält in 10 ml Lösung 250 mg R-(-)-Dihydroliponsäure als Trometamolsalz.
Wie auf Seite 4 beschrieben, werden die Patienten außerdem mit der BEAM-VbEP-Methode
untersucht. Dabei lassen sich evozierte Potentiale im Gehirn durch einen
Elektroaktivitätsmessung darstellen. Diese elektrophysiologische Untersuchung der
Hirnrindenfunktion unterscheidet Patienten mit und ohne Tinnitus (Claussen et al., Int.Tinnitus
J. Vol. I, No. 1, 1995) Eine Quantifizierung offenbart sich in der Amplitudengröße der III/IV-
Wellenkomponenten, die bei Tinnitus Patienten größer sind. Latenzzeiten der späteren
Potentialwellen in, IV und V sind im Fall von Tinnitus kürzer.
In der Untersuchung ergab sich nach einer 1-wöchigen Behandlung mit α-Liponsäure eine
massive Verlangsamung der Latenzwelle IV um 80ms (vorher 435ms zu 515 ins nachher) auf
der Tinnitusseite. Die Latenzwelle III blieb unverändert (330 ins vorher, 325 ins nachher). Die
Amplitudengröße zwischen der III. und IV. Welle hat sich leicht verbessert, von 8,7 µV auf
6,5 µV nachher.
Claims (1)
- - Verwendung von R,S-(+/-)-α-Liponsäure, R-(+)-α-Liponsäure, S-(-)-α-Liponsäure in reduzierter oder oxidierter Form oder der Metabolite sowie deren Salze, Ester, Amide zur Prävention und/oder Therapie von Tinnitus und Hörsturz.
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