DE4443167A1 - Salze der (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)/phenylessigsäure - Google Patents
Salze der (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)/phenylessigsäureInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Salze der (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-[3 -(isobutyl-4-
(chinolin-2-yl-methoxy)]phenylessigsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und
deren Verwendung.
Aus der US-Patentschrift 5 304 563 sind 2-substituierte Chinoline, wie bei
spielsweise die (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-[3 -isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)
phenylessigsäure bekannt. Es handelt sich hierbei um Verbindungen, die enzyma
tische Reaktionen im Rahmen des Arachidonsäurestoffwechsels, insbesondere der
5-Lipoxygenase, hemmen.
Es wurden nun die Salze der (R)-(-)-2-Cycloheptyl2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-
methoxy)]phenylessigsäure der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für ein Alkaliion oder für den Rest (HO-CH₂)₃C-NH₃⁺ steht,
gefunden.
A für ein Alkaliion oder für den Rest (HO-CH₂)₃C-NH₃⁺ steht,
gefunden.
Bevorzugt ist das Natriumion. Die erfindungsgemäßen Salze können hergestellt
werden, indem man die freie (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-
methoxy)]phenylessigsäure zunächst in Dioxan löst, mit der äquimolaren Menge
Natronlauge oder Tromethamin und Wasser versetzt und die klare Lösung
einfriert und lyophilisiert.
(R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)]phenyl-essigsäure ist
aus der US-Patentschrift 5 304 563 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Wirkstoffe in Arzneimitteln
eingesetzt werden. Die Stoffe können als Hemmer von enzymatischen Reaktionen
im Rahmen des Arachidonsäurestoffwechsels, insbesondere der 5-Lipoxygenase,
wirken.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen überraschenderweise eine
hohe in vitro Aktivität als Leukotriensynthesehemmer und eine starke in vivo
Wirkung (erhöhte Bioverfügbarkeit) nach oraler Applikation.
Sie zeichnen sich außerdem durch eine sehr gute Wasserlöslichkeit aus.
Sie sind somit bevorzugt zur Behandlung und Verhütung von Entzündungen,
insbesondere von Erkrankungen der Atemwege wie Allergien/Asthma, Bronchitis,
entzündlich-degenerativen Erkrankungen des zentralnervösen Systems (Multiple
Sklerose, Alzheimersche Erkrankung), allergische Rhinitis und Konjunktivitis,
Emphysema, Schocklunge, pulmonaler Hypertonie, Entzündungen/Rheuma und
Ödemen, Thrombosen und Thromboembolien, Ischämien (periphere, cardiale,
cerebrale Durchblutungsstörungen), Herz- und Hirninfarkten, Herzrhythmus
störungen, Angina pectoris, Arteriosklerose, bei Gewebstransplantationen,
Dermatosen wie Psoriasis, entzündliche Dermatosen, z. B. Ekzem, Dermatophyten
infektion, Infektionen der Haut durch Bakterien, Metastasen und zur
Cytoprotection im Gastrointestinaltrakt geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können sowohl in der Humanmedizin als
auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.
Die pharmakologischen Wirkdaten der erfindungsgemäßen Substanzen werden
durch folgende Methode bestimmt:
Als Maß für die 5-Lipoxygenase-Hemmung in vitro wurde die Freisetzung von Leukotrien B₄ (LTB₄) an polymorphkernigen Humanleukozyten (PMN) nach Zugabe von Substanzen und Ca-Ionophor mittels reverse phase HPLC nach Borgeat, P. et al, Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979), bestimmt.
Als Maß für die 5-Lipoxygenase-Hemmung in vitro wurde die Freisetzung von Leukotrien B₄ (LTB₄) an polymorphkernigen Humanleukozyten (PMN) nach Zugabe von Substanzen und Ca-Ionophor mittels reverse phase HPLC nach Borgeat, P. et al, Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979), bestimmt.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die
neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen
eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die
aus -einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren
zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer
Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der
Gesamtmischung, vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen der Formel (I) können die pharmazeutischen
Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise
nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den
Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der
Formel (I) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg. bevorzugt in
Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten
Ergebnisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des
behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament,
der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation,
sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
0,45 g (0,015 mol) 80%iges NaH werden unter Argon in DMF suspendiert, und
dazu werden 5,45 g (0,015 mol) 2-[3-Isopropyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenyl]-
essig-säuremethylester in 80 ml DMF zugegeben. Nach Beendigung der
Wasserstoffentwicklung wird noch 1 h nachgerührt. Dann tropft man innerhalb
von 1 h 2,4 g = 1,61 ml (0,015 mol) Cyclopentylbromid in 100 ml DMF zu und
läßt über Nacht weiterreagieren. Man dampft das Lösemittel im Vakuum zur
Trockene ein, nimmt in Dichlormethan auf, schüttelt mit verdünnter Salzsäure und
NaHCO₃-Lösung aus, trocknet, engt auf ein kleines Volumen ein und trennt das
Gemisch säulenchromatographisch (Kieselgel 60, Laufmittel: Toluol/Essigester =
9/1).
Ausbeute: 4,1 g (59,5% d.Th.) hellgelbes Öl.
Rf = 0,7 (Dichlormethan/Essigester = 100/3)
4 g (0,0087 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 25 ml n-Propanol
gelöst und mit 20 ml 1 molarer Natronlauge versetzt. Man rührt 3 h zum Sieden,
läßt erkalten und neutralisiert mit 1 n Salzsäure. Man dampft alles im Vakuum zur
Trockene ein, übergießt mit 50 ml Wasser und mit 150 ml Dichlormethan. Die
Dichlormethanphase trocknet man und dampft im Vakuum das Lösemittel ab.
Zurück bleiben farblose Kristalle.
Fp.: 152°C, HPLC: 100% ee 99%.
Rf = 0,4 (Toluol/Essigester = 4/1).
Ausbeute: 3,35 g (99,4% d.Th.).
5 g (0,0112 mol) (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)]
phenylessigsäure werden in 150 ml Dioxan und 11,2 ml 1n Natronlauge gelöst, die
Lösung filtriert, gefroren und lyophilisiert.
Farbloses, amorphes Pulver, ab 100°C gummiartig, plastisch.
Ausbeute: 5,2 g (quantitativ).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 werden 10 g (0,02244 mol) (R)-(-)-2-
Cycloheptyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)]phenylessigsäure-, 2,72 g
(0,0244 mol) Tromethamin, 400 ml Dioxan und 50 ml Wasser umgesetzt.
Ausbeute: 12,8 g (quantitativ) farbloses, amorphes Produkt.
Erweichungspunkt: ca. 60°C.
Claims (7)
1. Salze der (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)]
phenylessigsäure der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für ein Alkaliion oder für den Rest (HO-CH₂)₃C-NH₃⁺ steht.
A für ein Alkaliion oder für den Rest (HO-CH₂)₃C-NH₃⁺ steht.
2. Salze der (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)]
phenylessigsäure der Formel nach Anspruch 1, in welcher
A für ein Natriumion oder für den Rest (HO-CH₂)₃C-NH₃⁺ steht.
A für ein Natriumion oder für den Rest (HO-CH₂)₃C-NH₃⁺ steht.
3. Salze nach Anspruch 1 und 2 zur therapeutischen Anwendung.
4. Verfahren zur Herstellung von Salzen nach Anspruch 1 und 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man die freie (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-[3-isobutyl-4-
(chinolin-2-yl-methoxy)]phenylessigsäure zunächst in Dioxan löst, mit der
äquimolaren Menge Natronlauge oder Tromethamin und Wasser versetzt,
und die klare Lösung einfriert und lyophilisiert.
5. Arzneimittel enthaltend mindestens ein Salz nach Anspruch 1 oder 2.
6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man Salze gegebenenfalls mit üblichen Hilfs- und
Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.
7. Verwendung von Salzen nach Anspruch 1 bis 2 zur Herstellung von
Arzneimitteln.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944443167 DE4443167A1 (de) | 1994-12-05 | 1994-12-05 | Salze der (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)/phenylessigsäure |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19944443167 DE4443167A1 (de) | 1994-12-05 | 1994-12-05 | Salze der (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)/phenylessigsäure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4443167A1 true DE4443167A1 (de) | 1996-06-13 |
Family
ID=6534907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19944443167 Withdrawn DE4443167A1 (de) | 1994-12-05 | 1994-12-05 | Salze der (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-/3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)/phenylessigsäure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4443167A1 (de) |
-
1994
- 1994-12-05 DE DE19944443167 patent/DE4443167A1/de not_active Withdrawn
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |