DE4426438A1

DE4426438A1 - Use of chelates as X-ray contrast media

Info

Publication number: DE4426438A1
Application number: DE4426438A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Krause; Ulrich Prof Dr Speck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-07-26
Filing date: 1994-07-26
Publication date: 1996-02-01
Also published as: AU3164395A; WO1996003154A1; EP0772458A1; ZA956227B; IL114710A0; JPH10502935A

Abstract

The invention concerns the use of water-soluble, metal-containing chelates as X-ray contrast mediums, with a synchrotron radiation.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von wasserlöslichen, metallhaltigen Chelaten.The invention relates to the use of water-soluble, metal-containing Chelates.

Die zur Zeit verfügbaren Röntgenkontrastmittel für die Uro-/Angiographie und die Computertomographie sind Verbindungen, die ausschließlich auf der Basis von Trÿodaromaten aufgebaut sind. Beispiele hierfür sind Amidotrizoat (ionisches Monomer), Iohexol, Iopamidol, Iopromid, Iopentol, Ioversol (nichtionische Monomere), Ioxaglat (ionisches Dimer), Iotrolan und Iodixanol (nichtionische Dimere).X-ray contrast media currently available for uro / angiography and Computed tomography are connections that are based exclusively are made up of Trÿodaromats. Examples include amidotrizoate (ionic monomer), iohexol, iopamidol, iopromide, iopentol, ioversol (nonionic monomers), ioxaglate (ionic dimer), iotrolan and iodixanol (nonionic dimers).

Parenterale Röntgenkontrastmittel ohne Jod sind zwar bekannt, haben bisher aber keine praktische Bedeutung erlangt, obwohl das Bedürfnis nach diesen Verbindungen sehr hoch ist. Ein Nachteil der jodhaltigen Kontrastmittel liegt darin, daß in der Formulierung immer freie Jodionen vorkommen, die zu Komplikationen an der Schilddrüse führen können. Eine Überfunktion der Schilddrüse kann dann zu einer hyperthyreoten Stoffwechsellage führen, wenn das Jodidangebot durch die Injektion eines Jod-(Jodid)-haltigen Kontrastmittels stark erhöht wird. Als Folge kann eine thyreotoxische Krise entstehen, die beispielsweise in B. Glöbel, Kontrastmittel in der Praxis, Springer-Verlag, Seite 80-82 (1993) beschrieben wird.Parenteral x-ray contrast media without iodine are known, so far but has no practical meaning, although the need for these Connections is very high. A disadvantage of the iodine-containing contrast media lies in the fact that there are always free iodine ions in the formulation Complications to the thyroid gland can result. An overfunction of the Thyroid can lead to a hyperthyroid metabolism if the iodide supply through the injection of a contrast medium containing iodine (iodide) is greatly increased. As a result, a thyreotoxic crisis can arise for example in B. Glöbel, contrast media in practice, Springer-Verlag, Pages 80-82 (1993).

Daneben werden allergieartige Nebenwirkungen häufig mit dem Jodgehalt der gebräuchlichen Röntgenkontrastmittel in Verbindung gebracht. Untersuchungen von C. Zwicker, M. Langer, V. Urich, R. Felix, "Kontrastgebung von Jod, Gadolinium und Ytterbium in CT; in-vitro- und tierexperimentelle Untersuchungen", RöFo 158, 256-259 (1993) mit lanthanidenhaltigen Substanzen wie Gd-DTPA haben gezeigt, daß mit diesen Verbindungen keine für die Röntgendiagnostik universell verwendbaren Lösungen herzustellen sind. Daran ist auch die Verwendung der beschriebenen Verbindungen gescheitert.In addition, allergy-like side effects are often associated with the iodine content of the commonly used X-ray contrast media. Investigations by C. Zwicker, M. Langer, V. Urich, R. Felix, "Contrasting of iodine, Gadolinium and Ytterbium in CT; in vitro and animal experiments Investigations ", RöFo 158, 256-259 (1993) with lanthanide-containing Substances like Gd-DTPA have shown that with these compounds none solutions for universal use in X-ray diagnostics are to be produced. This also failed the use of the connections described.

Um in der Röntgendiagnostik lanthanidenhaltige Kontrastmittel einsetzen zu können, muß die Dosis gegenüber der in der MR-Diagnostik üblichen Dosis um etwa den Faktor 10 angehoben werden, was allerdings die nachteilige Folge aufweist, daß derartige Kontrastmittel nicht mehr für den Patienten verträglich sind.To use contrast agents containing lanthanide in X-ray diagnostics must, the dose compared to the usual dose in MR diagnostics be raised by a factor of 10, which is the disadvantage Consequence shows that such contrast agents are no longer for the patient are tolerated.

In H.D. Zeman, D.P. Siddons Nucl. Instrum. Methods Physics, Res. Section A, 1990, A 291 (1-2), 67-73 wird erwähnt, daß gadolinium- oder ytterbiumhaltige Kontrastmittel unter Anwendung von Synchrotronstrahlung eingesetzt werden können, wobei allerdings keine Angaben über die gewählten Konzentration gemacht werden.In H.D. Zeman, D.P. Siddons Nucl. Instrument. Methods Physics, Res. Section A, 1990, A 291 (1-2), 67-73 mentions that gadolinium or Contrast agents containing ytterbium using synchrotron radiation can be used, but no information about the selected Concentration.

Aufgabe der Erfindung ist es, einen Ersatz für jodhaltige Kontrastmittel in der Röntgendiagnostik zu finden, wobei diese Kontrastmittel sich auch durch eine entsprechende Verträglichkeit beim Menschen auszeichnen sollen.The object of the invention is to replace iodinated contrast agents in the X-ray diagnostics to find, where these contrast agents are also characterized by a should show appropriate tolerance in humans.

Es wurde gefunden, daß wasserlösliche, metallhaltige Chelate mit den Elementen der Ordnungszahlen 40-42, 50, 51, 56-78, 80, 82 und 83, die kein Jod enthalten, dann als Röntgenkontrastmittel verwendet werden können, wenn anstelle der in den üblichen Röntgengeräten oder CT-Apparaten verwendeten Röntgenstrahlung Synchrotronstrahlung eingesetzt wird. Vorzugsweise werden die Kontrastmittel in der für die MR-Diagnostik üblichen Formulierung und Dosierung eingesetzt. Anstelle von Synchrotronstrahlung kann auch monochromatische Röntgenstrahlung, nahezu monochromatische Röntgenstrahlung oder Röntgenstrahlung oberhalb eines definierten Energiebereichs, d. h. oberhalb der K-Kante des jeweils in den Chelaten enthaltenen Metallatoms eingesetzt werden.It has been found that water-soluble, metal-containing chelates with the Elements of atomic numbers 40-42, 50, 51, 56-78, 80, 82 and 83 that are not Contain iodine, then can be used as an X-ray contrast agent if instead of those used in the usual X-ray machines or CT machines X-ray radiation synchrotron radiation is used. Preferably be the contrast media in the formulation customary for MR diagnostics and Dosage used. Instead of synchrotron radiation, too monochromatic X-rays, almost monochromatic X-rays or X-rays above a defined one Energy range, d. H. above the K edge of each in the chelates contained metal atom can be used.

Die Vorteile des neuen Verfahrens für die Synchrotron-CT liegen darin, daß erstens niedriger dosierte und besser verträgliche MR-Kontrastmittel anstelle jodhaltiger Kontrastmittel eingesetzt werden können und daß zweitens keine freien Jodionen vorhanden sind, die zu thyreotoxischen Komplikationen führen können.The advantages of the new method for synchrotron CT are that firstly, lower-dose and better tolerated MR contrast agents instead iodinated contrast agents can be used and that secondly none free iodine ions are present, which lead to thyreotoxic complications can.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß bei höherenergetischer Strahlung (K- Kante von Gadolinium: 51 keV anstelle von 33 keV für Jod) gearbeitet werden kann. Höhere Strahlenenergie bedeutet, daß die ionisierende Wirkung deutlich herabgesetzt ist, so daß die Strahlenexposition des Patienten weniger ins Gewicht fällt.Another advantage is that with higher energy radiation (K- Edge of Gadolinium: 51 keV instead of 33 keV for iodine) can. Higher radiation energy means that the ionizing effect is significant is reduced so that the patient's radiation exposure is less ins Weight drops.

Dadurch, daß die Synchrotronstrahlung monochromatisch ist, kann bei Anwendung der Subtraktionsmethode, bei der Aufnahmen unterhalb und oberhalb der K-Kante des jeweiligen Kontrastmittels durchgeführt werden, die Energie der Strahlung so eingestellt werden, daß sie dichter an der K-Kante liegt als dies mit herkömmlicher Röntgenstrahlung aufgrund der Wellenlängenverteilung möglich ist. Dadurch kann eine erhebliche Kontraststeigerung erzielt werden. Diese Kontraststeigerung ist überraschenderweise so groß, daß selbst Kontrastmittel mit sehr hoher Osmolalität, verhältnismäßig geringer Wasserlöslichkeit, oder Substanzen, die in Lösung so hohe Viskositäten entwickeln, daß sie nur in stark verdünnter Form hinreichend dünnflüssig sind, eingesetzt werden können. Darüberhinaus werden neuartige, bisher im Röntgen nicht zugängliche oder jedenfalls bei verträglichen Dosierungen nicht erzielbare Kontrasteffekte erreicht. The fact that the synchrotron radiation is monochromatic can at Use of the subtraction method, when recording below and above the K-edge of the respective contrast medium Energy of the radiation can be adjusted so that it is closer to the K edge than this with conventional x-rays due to the Wavelength distribution is possible. This can be a significant Contrast increase can be achieved. This contrast increase is Surprisingly, it is so large that even very high contrast agents Osmolality, relatively low water solubility, or substances that Develop such high viscosities in solution that they can only be diluted Form are sufficiently thin, can be used. Furthermore are new, previously inaccessible in x-ray or at least in tolerable doses achieved unacceptable contrast effects.

Als metallhaltige Kontrastmittel kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage:The following substances in particular come as metal-containing contrast agents in question:

Lanthaniden-Komplexe der folgenden Chelatbildner DTPA, DCTA, HP- DO3A, EOB-DTPA, BOPTA und DTPA-Polylysin und andere hochmolekulare Komplexbildner oder Komplexbildner enthaltende Makromoleküle (s. z. B. EP 0430863).Lanthanide complexes of the following chelating agents DTPA, DCTA, HP- DO3A, EOB-DTPA, BOPTA and DTPA-polylysine and other high molecular weight Complexing agents or macromolecules containing complexing agents (see e.g. EP 0430863).

Vorzugsweise beträgt das Molekulargewicht der hochmolekularen Verbindungen < 10000 D.The molecular weight of the high molecular weight is preferably Connections <10000 D.

Hierbei hat sich herausgestellt, modifizierte Komplexe,wie z. B. daß Gd-EOB- DTPA insbesondere gut geeignet sind für die Darstellung der Leber.It has been found that modified complexes, such as. B. that Gd-EOB- DTPA are particularly well suited for the representation of the liver.

Weiterhin hat sich gezeigt, daß Kontrastmittel, die schwerere Elemente, wie Wismut, Blei oder Tantal aufweisen, ebenfalls als Röntgenkontrastmittel Vorteile aufweisen. Zwar wurden in der Vergangenheit beispielsweise tantalhaltige Kontrastmittel in der DE-OS 28 31 524 diskutiert, allerdings nur für konventionelle polychromatische Röntgenstrahlung und meist als wasserunlösliches Tantalpulver. Auch bei derartigen Kontrastmitteln hat sich gezeigt, daß unter Anwendung der Synchrotronstrahlung große Vorteile im Hinblick auf den Nachweis spezieller Strukturen im Körper und deren Erkrankungen gefunden werden.It has also been shown that contrast media, the heavier elements, such as Bismuth, lead or tantalum, also as an X-ray contrast agent Have advantages. In the past, for example Contrast agents containing tantalum are discussed in DE-OS 28 31 524, but only for conventional polychromatic X-rays and mostly as water-insoluble tantalum powder. Even with such contrast media shown that using synchrotron radiation great advantages in With regard to the detection of special structures in the body and their Diseases can be found.

I. Representation of the extracellular space 1. GD-DTPA

GD-DTPA wird in der für die MR-Diagnostik übliche Formulierung von 0,5 mol/l und in der für MR-Diagnostik übliche Dosierung von 0,1-0,3 mmol/kg Körpergewicht intravenös verabreicht. GD-DTPA is used in the formulation customary for MR diagnostics of 0.5 mol / l and in the usual dosage for MR diagnostics from 0.1-0.3 mmol / kg body weight administered intravenously.

Mittels Synchrotronstrahlung eines Elektronenspeicherrings (z. B. DESY in Hamburg, 5,8 GeV-Speicherring an der Universität von Tskukuba in Ibaraki, Japan oder anderen Instituten) konnten Blutgefäße, Organe und Gewebe entsprechend ihrem Blutgehalt, der Perfusion und dem Anteil an Extrazellulärraum weitaus kontrastreicher dargestellt werden als dies bisher möglich war.Using synchrotron radiation from an electron storage ring (e.g. DESY in Hamburg, 5.8 GeV storage ring at the University of Tskukuba in Ibaraki, Japan or other institutes) could blood vessels, organs and Tissue according to its blood content, perfusion and percentage of extracellular space are displayed with much greater contrast than this was previously possible.

Das Aufnahmegerät besteht aus einem 2,5 GeV-Speicherring (260 mA, 5T Wiggler) als Lichtquelle, einer beweglichen Silikonplatte als Monochromator, einem Gd-Filter für die 2-Energie-Darstellung und einem Verstärker als Detektor. Die Bilder werden in Intervallen von 32 msec aufgenommen, einmal oberhalb der K-Kante von Gd (51 keV) und einmal unterhalb der K-Kante. Nach Subtraktion der beiden Bilder erhält man die Darstellung von Blutgefäßen.The recording device consists of a 2.5 GeV storage ring (260 mA, 5T Wiggler) as light source, a movable silicone plate as Monochromator, a Gd filter for 2-energy display and an amplifier as a detector. The pictures are taken at intervals of 32 msec recorded, once above the K edge of Gd (51 keV) and once below the K edge. After subtracting the two images you get the representation of blood vessels.

2. Gd-DOTA

Gd-DOTA wird in der für MR-Diagnostik üblichen Formulierung von 0,5 mol/l und in der für die MR-Diagnostik üblichen Dosierung von 0,1-0,3 mmol/kg intravenös verabreicht. Die Aufnahme erfolgt entsprechend der für Gd-DTPA beschriebenen Verfahrensweise.Gd-DOTA is used in the usual formulation for MR diagnostics 0.5 mol / l and in the usual dosage for MR diagnostics of 0.1-0.3 mmol / kg administered intravenously. The recording takes place according to the procedure described for Gd-DTPA.

3. Gd-HP-DO3A

Gd-HP-DO3A wird in der für die MR-Diagnostik üblichen Formulierung von 0,5 mol/l und in der für die MR-Diagnostik üblichen Dosierung von 0,1-0,3 mmol/kg Körpergewicht intravenös verabreicht. Die Aufnahme erfolgt entsprechend der für Gd-DTPA beschriebenen Verfahrensweise. Alternativ können auch bis 1 mmol/kg verabreicht werden. In diesem Falle wird eine besonders hohe Nachweisempfindlichkeit für Tumore und Infarkte erzielt. Gd-HP-DO3A is used in the usual for MR diagnostics Formulation of 0.5 mol / l and in the usual for MR diagnostics Dosage of 0.1-0.3 mmol / kg body weight intravenously administered. The admission takes place according to that for Gd-DTPA described procedure. Alternatively, up to 1 mmol / kg be administered. In this case, a particularly high one Detection sensitivity for tumors and infarcts achieved.

II. Representation of the liver 1. Gd-EOB-DTPA

Gd-EOB-DTPA wird in der für die MR-Diagnostik üblichen Formulierung von 1 mol/l und in der für die MR-Diagnostik üblichen Dosierung von 0,01 bis 0,3 mmol/kg Körpergewicht intravenös verabreicht.Gd-EOB-DTPA is used in the usual for MR diagnostics Formulation of 1 mol / l and in the usual for MR diagnostics Dosage from 0.01 to 0.3 mmol / kg body weight intravenously administered.

Mit dieser Substanz ist unter Verwendung von Synchrotronstrahlung die Darstellung der Leber möglich, da Gd-EOB-DTPA von den Hepatozyten aufgenommen wird. Hierfür gibt es im Bereich der klassischen wasserlöslichen Röntgenkontrastmittel und unter Verwendung von konventioneller Röntgenstrahlung kein Beispiel, bei dem ausreichende Kontrastmittelkonzentrationen in der Leber erreicht werden.With this substance is using synchrotron radiation Representation of the liver possible, since Gd-EOB-DTPA from the Hepatocytes is taken up. There are in the area of classic water-soluble X-ray contrast agents and under Using conventional x-rays is not an example which achieved sufficient contrast medium concentrations in the liver will.

Die Aufnahme erfolgt 10 min bis 1 h nach Verabreichung in der für Gd-DTPA beschriebenen Verfahrensweise. Anstelle der Zwei- Wellenlängenaufnahmen kann hier auch bei nur einer Energie (< 52 keV) gearbeitet werden.The absorption takes place 10 min to 1 h after administration in the for Gd-DTPA described procedure. Instead of the two Wavelength recordings can also be done here with only one energy (<52 keV) can be worked.

2. He-EOB-DTPA

Er-EOB-DTPA wird in der für die MR-Diagnostik üblichen Formulierung und in der für die MR-Diagnostik üblichen Dosierung von 0,01 bis 0,3 mmol/kg Körpergewicht intravenös verabreicht.Er-EOB-DTPA is used in the usual for MR diagnostics Formulation and in the dosage customary for MR diagnostics from 0.01 to 0.3 mmol / kg body weight administered intravenously.

Die Aufnahme erfolgt 30 min bis 1 h nach Verabreichung in der für Gd-DTPA beschriebenen Verfahrensweise. Anstelle der Zwei- Wellenlängenaufnahme kann hier auch bei nur einer Energie (<52 keV) gearbeitet werden. The absorption takes place 30 min to 1 h after administration in the for Gd-DTPA described procedure. Instead of the two Wavelength absorption can also take place here with only one energy (<52 keV) can be worked.

III. Representation of the intravascular space 1. Dy-DTPA polylysine

Dy-DTPA-Polylysin wird in der für Gd-DTPA in der MR-Diagnostik üblichen Formulierung und Dosis intravenös verabreicht (G. Schuhmann-Giampieri, H. Schmitt-Willich, T. Frenzel, W.R. Press, H.J. Weinmann, Invest. Radiol. 26 : 969-74, (1991)).Dy-DTPA-polylysine is used for Gd-DTPA in MR diagnostics usual formulation and dose administered intravenously (G. Schuhmann-Giampieri, H. Schmitt-Willich, T. Frenzel, W.R. Press, H.J. Weinmann, Invest. Radiol. 26: 969-74, (1991)).

Mit dieser Substanz ist unter Verwendung von Synchrotronstrahlung die Darstellung des Intravasalraumes möglich, da das Kontrastmittel in der Lage ist, über einen längeren Zeitraum innerhalb des Gefäßsystems zu verweilen. Mit schnellen Aufnahmefolgen kann darüberhinaus die Gewebedurchblutung exakt erfaßt werden. Hierfür gibt es im Bereich der klassischen Röntgenkontrastmittel und unter Verwendung von konventioneller Röntgenstrahlung kein Beispiel.With this substance is using synchrotron radiation Representation of the intravascular space possible because the contrast medium in the Is able to stay within the vascular system for an extended period of time linger. With fast recording sequences, the Tissue blood flow can be recorded exactly. For this there is in the area the classic X-ray contrast media and using conventional X-ray radiation is not an example.

Die Aufnahme erfolgt in der für Gd-DTPA beschriebenen Verfahrensweise.The admission takes place in that described for Gd-DTPA Procedure.

Claims

1. Use of water-soluble, metal-containing chelates with the Elements of atomic numbers 40-42, 50, 51, 56-78, 80, 82 and 83 as X-ray contrast media when using synchrotron radiation.

2. Use according to claim 1 in the usual for MR diagnostics Formulation and dosage.

3. Use according to one of claims 1 or 2, wherein instead of Synchrotron radiation monochromatic X-rays, almost monochromatic x-rays or x-rays above a defined energy range is applied.

4. Use according to any one of claims 1 to 3, wherein the metal-containing contrast agents Gd-DTPA, Gd-DOTA, Gd-HP-DO3A, Gd-EOB-DTPA, Gd-BOPTA, Gd-DTPA-BMA, Dy-DTPA-BMA, Gd- DTPA polylysine, Gd-DTPA cascade polymers included.

5. Use of chelates according to one of claims 1 to 4, wherein the molecular weight of the high molecular weight compounds Is <10000 D.

6. Use according to one of claims 1 to 5 to illustrate the Extracellular space.

7. Use according to one of claims 1 to 5 to illustrate the Liver.

8. Use according to one of claims 1 to 5 to illustrate the Intravascular space.

9. Use according to one of claims 1 to 5 for the representation of healthy and pathologically changed tissue.