【発明の詳細な説明】
Ｘ線造影剤としてのキレートの使用
発明の詳細な説明
本発明は、水溶性の金属含有キレートの使用に関するものである。
現在、尿路・血管造影およびコンピュータ断層撮影に使用できるＸ線造影剤は
、もっぱらトリヨード芳香族化合物系に属する化合物である。例えば、アミドト
リゾエート（イオンモノマー）、ヨーヘクソール、ヨーパミドール、ヨープロミ
ド、ヨーペントール、ヨーヴァソール（非イオンモノマー）、ヨークサグレート
（イオンダイマー）、ヨートロランおよびヨージクサノール（非イオンダイマー
）がそうである。
ヨウ素を含有しない非経口Ｘ線造影剤は確かに従来公知であるが、かかる化合
物に対する需要がきわめて大きいにも拘らず、これまで実際上の意義を獲得して
こなかった。ヨウ素含有造影剤の欠点は、組成物中に必ず、甲状腺に合併症を引
き起こしかねない遊離ヨウ素イオンが出現することにある。ヨウ素（ヨウ化物）
含有Ｘ線造影剤の注入によってヨウ化物投与が著しく増大すると、甲状腺の機能
過剰の結果、甲状腺機能亢進症的な代謝状態に至る可能性がある。結果として、
例えばB.Gl bel『造影剤の実際』Springer-Verlag 刊（1993）、80〜82ページに
述べられている甲状腺発症が起こり得る。
並びに、アレルギー性の副作用が慣用の造影剤のヨウ素分と結び付けられるこ
とはよくある。C.Zwicker、M.Langer、V.Urich、R.Felix の、ランタノイド含有
物質（Gd-DTPA 等）を使った実験『Ｃ
Ｔにおけるヨウ素、ガドリニウムおよびイッテルビウムの造影；生
ら、かかる化合物をもってしてはＸ線診断法に汎用的に使える溶液は生成できな
いことが判明した。このことでは、上述の化合物の使用も失敗に終わっている。
Ｘ線診断法にランタノイド含有造影剤を使用できるようにするには、分量をＭ
Ｒ診断法で通常使われる分量の約10倍に増やさなければならないが、これはとも
かく、この種の造影剤がもはや患者にとって耐えられなくなるという不利な結果
となる。
H.D.Zeman『D.P.Siddons Nucl．Instrum．Methods Physics，Res．Section A
』1990，A291(1〜2)，67〜73ページには、ガドリニウムまたはイッテルビウムを
含有する造影剤が、シンクロトロン放射を適用した上で使用できると述べられて
いるが、選定された濃度に関するデータが明らかにされていない。
本発明の課題は、ヨウ素含有造影剤をＸ線診断法に使用できるようにすること
であり、詳記すれば、かかる造影剤が人間において相応の適合性を示す点でもす
ぐれているものとすることである。
通常のＸ線装置またはＣＴ装置で使われているＸ線放射の代わりにシンクロト
ロン放射を採用すれば、水溶性の金属含有キレートが、ヨウ素を含有しない原子
番号40〜42、50、51、56〜78、80、82および83の元素と共にＸ線造影剤として使
用できることが分かった。できれば、この造影剤をＭＲ診断法にとって普通の組
成、普通の用量で使用するのが望ましい。シンクロトロン放射の代わりに、単色
のＸ線放射、ほぼ単色のＸ線放射または限定されたエネルギー領域より上、すな
わちそれぞれキレート中に含有される金属原子のＫ境界より上のＸ線放射も採用
することができる。
シンクロトロンＣＴにとって新しいこの方法の利点は、第一にヨ
ウ素含有造影剤の代わりにより少ない用量、より高い適合性のＭＲ造影剤を使用
できることで、第二に甲状腺疾患の併発につながりかねない遊離ヨウ素イオンが
介在しないことである。
もうひとつの利点は、高エネルギー放射（Ｋ境界33keV のヨウ素の代わりに51
keV のガドリニウムを使用）のもとで作業できることである。放射線エネルギー
がより高いということは、イオン化作用が明らかに低下していて、結果的に患者
の放射線被曝が少なくなることを意味する。
シンクロトロン放射が単色であることによって、それぞれの造影剤のＫ境界よ
り下とＫ境界より上とで撮影が行われる減色法を適用すれば、放射線のエネルギ
ーは、従来のＸ線放射をもって波長分布に基づき可能となるより高い密度でＫ境
界付近に存在するように設定することができる。これによって、コントラストを
かなり強めることができる。このコントラストの強まる度合いは、意外にも、き
わめて高い浸透度と比較的低い水溶解度を有する造影剤や、溶液中で著しく希釈
した形でしか十分に流動できないほど高い粘稠度を展開する物質さえも使用でき
るほど大きい。その上、これまでＸ線では獲得できなかった、もしくはいずれに
しても耐えられる用量では達成できなかったほどの新種のコントラスト効果が得
られるのである。
金属含有造影剤として問題となるのは、特に下記の物質である。
キレート化剤DTPA、DOTA、HP-DO3A、EOB-DTPA、BOPTA およびDTPAポリリジン
のランタノイド錯体、およびその他の高分子錯化剤、または錯化剤を含有する高
分子（例えばEP 043863 を参照）。
できれば、高分子化合物の分子量は10000 Ｄより大きいのが望ましい。
ここでは、例えばGd-EOB-DTPA 等の変性錯体が特に肝臓の造影に
好適であることが判明した。
その後、ビスマス、鉛、タンタル等のより重い元素も同じＸ線造影剤として有
利であることが明らかとなった。確かに、過去において例えばタンタル含有造影
剤がDE-OS 28 31 524 で検討されはしたが、これも、従来の多色Ｘ線放射だけを
対象とし、大抵は水不溶性のタンタル粉末としてでしかなかった。この種の造影
剤であっても、シンクロトロン放射を適用すれば、体内の特殊な構造とその疾患
を検出する上で大いに有利であることが明らかとなった。
Ｉ． 細胞外腔の描出
１． GD-DTPA
GD-DTPA は、ＭＲ診断法にとって普通の組成物0.5mol/lにおいて、かつＭＲ診
断法にとって普通の用量0.1 〜0.3mmol/体重kgにおいて静脈注射する。
電子ストレージリング（例えばドイツ・ハンブルクにあるDESY、日本・茨城の
筑波大学またはその他の研究所にある5.8GeVストレージリング等）のシンクロト
ロン放射を使って、血管、器官および組織を、その血液含有量、局所潅流および
細胞外腔の割合に応じて、従来可能であったよりはるかに豊かなコントラストで
描出することができた。
撮影装置は、光源としての2.5GeVストレージリング（260mA、5T Wiggler）、
モノクロメータとしての可動シリコンプレート、２エネルギー描出用のGdフィル
タおよびディテクタとしての増幅器から構成される。写真は、32msec間隔でGdの
Ｋ境界（51keV）より上で１回、Ｋ境界より下で１回、撮影する。両方の写真を
減色した後、血管が描出されることになる。
２． Gd-GOTA
Gd-GOTA は、ＭＲ診断法にとって普通の組成物0.5mol/lにおいて
、かつＭＲ診断法にとって普通の用量0.1 〜0.3mmol/kgにおいて静脈注射する。
撮影は、Gd-GTPA について述べた方式に準じて行う。
３． Gd-HP-DO3A
Gd-HP-DO3Aは、ＭＲ診断法にとって普通の組成物0.5mol/lにおいて、かつＭＲ
診断法にとって普通の用量0.1 〜0.3mmol/体重kgにおいて静脈注射する。撮影は
、Gd-GTPA について述べた方式に準じて行う。代わりに、1mmol/kgまで注射する
こともできる。この場合は、腫瘍および梗塞について特に高い検出感度が得られ
る。
II． 肝臓の描出
１． Gd-EOB-DTPA
Gd-EOB-DTPA は、ＭＲ診断法にとって普通の組成物1mol/lにおいて、かつＭＲ
診断法にとって普通の用量0.01〜0.3mmol/体重kgにおいて静脈注射する。
Gd-EOB-DTPA は肝細胞に吸収されるので、この物質をもってすれば、シンクロ
トロン放射を使った上で肝臓の描出が可能である。これについて、古典的な水溶
性Ｘ線造影剤の範囲内、および従来のＸ線放射の使用下では、肝臓において十分
な造影剤濃度が得られる例は皆無である。
撮影は、注射後10分〜1 時間以内にGd-GTPA について述べた方式で行う。ここ
では、二波長撮影の代わりに唯一のエネルギー（＞52keV）だけでも作業するこ
とができる。
２． Er-EOB-DTPA
Er-EOB-DTPA は、ＭＲ診断法にとって普通の組成物において、かつＭＲ診断法
にとって普通の用量0.01〜0.3mmol/体重kgにおいて静脈注射する。
撮影は、注射後30分〜1 時間以内にGd-GTPA について述べた方式で行う。ここ
では、二波長撮影の代わりに唯一のエネルギー（＞52
keV）だけでも作業することができる。
III． 脈管内腔の描出
１． Dy-DTPA ポリリジン
Dy-DTPA ポリリジンは、ＭＲ診断法におけるGd-DTPA にとって普通の組成物お
よび分量において静脈注射する（G.Schuhmann-Giampieri，H.Schmitt-Willich，
T.Frenzel，W.R.Press，H.J.Weinmann，『Invest．Radiol．』26:969-74，(1991
)）。
この造影剤はかなり長い時間にわたって血管系の内部に滞留できるので、この
物質をもってすれば、シンクロトロン放射を使った上で脈管内腔の描出が可能で
ある。その上、高速連続撮影をもってすれば、組織血行を正確に把握することが
できる。これについて、古典的なＸ線造影剤の範囲内、および従来のＸ線放射の
使用下では例は皆無である。
撮影は、Gd-GTPA について述べた方式で行う。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Use of chelates as X-ray contrast agents Detailed description of the invention The present invention relates to the use of water-soluble metal-containing chelates. At present, X-ray contrast agents that can be used for urinary tract / angiography and computed tomography are compounds belonging exclusively to triiodoaromatic compounds. For example, amidotrizoate (an ionic monomer), yohexol, iopamidol, iopromide, iopentol, iovasol (a nonionic monomer), yokesagrate (an ion dimer), yotrolan and iodixanol (a nonionic dimer). Parenteral X-ray contrast agents that do not contain iodine are certainly known in the art, but have not gained any practical significance so far, despite the great demand for such compounds. A disadvantage of iodine-containing contrast agents is that they always present free iodine ions in the composition which can cause thyroid complications. Significant increases in iodide administration due to the injection of iodine (iodide) containing x-ray contrast agents can lead to hyperthyroid metabolic conditions as a result of hyperthyroidism. As a result, thyroid development may occur, for example, as described in B. Glbel, The Practical Use of Contrast Agents, Springer-Verlag (1993), pp. 80-82. In addition, allergic side effects are often associated with the iodine content of conventional contrast agents. C. Zwicker, M. Langer, V. Urich, R. Felix, experiments using lanthanoid-containing substances (Gd-DTPA, etc.). Imaging of iodine, gadolinium and ytterbium in CT; It has been found that such a compound cannot produce a solution that can be used for X-ray diagnostics. This has led to the failure of the compounds mentioned above. In order to be able to use lanthanoid-containing contrast agents in X-ray diagnostics, the volume must be increased to about 10 times the amount normally used in MR diagnostics, but this is not the case. The disadvantage is that the patient is no longer tolerable. HDZeman "DPSiddons Nucl. Instrum. Methods Physics, Res. Section A, 1990, A291 (1-2), pp. 67-73 states that gadolinium or ytterbium-containing contrast agents can be used after applying synchrotron radiation. No data were disclosed. It is an object of the present invention to enable the use of iodine-containing contrast agents for X-ray diagnostics, and more particularly, such contrast agents are also excellent in that they show a reasonable suitability in humans. That is. If synchrotron radiation is used instead of the X-ray radiation used in conventional X-ray or CT equipment, the water-soluble metal-containing chelate will have iodine-free atomic numbers 40-42, 50, 51, 56. It has been found that it can be used as an X-ray contrast agent together with the elements of ~ 78, 80, 82 and 83. If possible, it is desirable to use this contrast agent in the usual composition and in the usual dose for MR diagnostics. Instead of synchrotron radiation, monochromatic X-ray radiation, nearly monochromatic X-ray radiation or X-ray radiation above a limited energy range, ie above the K boundary of the metal atoms contained in the respective chelates, is also employed. be able to. The advantages of this method, which is new to synchrotron CT, are that firstly a lower dose of iodine-containing contrast agent can be used instead of a more compatible MR contrast agent, and secondly that free iodine can lead to complications of thyroid disease. That is, no ions are interposed. Another advantage is that it can work under high energy radiation (using 51 keV gadolinium instead of 33 keV iodine at the K boundary). Higher radiation energy means that the ionization effect is clearly reduced, resulting in less radiation exposure of the patient. If the synchrotron radiation is monochromatic, and if a color reduction method is used in which imaging is performed below the K boundary and above the K boundary of each contrast agent, the energy of the radiation will be converted to the wavelength distribution using conventional X-ray radiation Can be set to be near the K boundary at a higher density that is possible based on This can significantly enhance the contrast. Surprisingly, this contrast is enhanced by contrast agents with extremely high penetration and relatively low water solubility, and even substances that develop so viscous that they can only flow sufficiently in very dilute form in solution. Large enough to use. In addition, a new kind of contrast effect has been obtained which has not previously been obtained with X-rays or in any case with a tolerable dose. Particularly problematic as metal-containing contrast agents are the following substances. Lanthanoid complexes of chelators DTPA, DOTA, HP-DO3A, EOB-DTPA, BOPTA and DTPA polylysine, and other polymeric complexing agents, or polymers containing complexing agents (see, for example, EP 043863). Preferably, the molecular weight of the polymer compound is greater than 10,000 D. Here, it has been found that a modified complex such as, for example, Gd-EOB-DTPA is particularly suitable for liver imaging. Later, it became clear that heavier elements such as bismuth, lead, and tantalum were also advantageous as the same X-ray contrast agent. Indeed, in the past, for example, tantalum-containing contrast agents were considered in DE-OS 28 31 524, but again only for conventional polychromatic X-ray radiation, often only as water-insoluble tantalum powders. Was. Even with this type of contrast agent, the application of synchrotron radiation has proved to be very advantageous in detecting special structures in the body and their diseases. I. Delineation of extracellular space GD-DTPA GD-DTPA is injected intravenously at 0.5 mol / l of a composition common for MR diagnostics and at a dose of 0.1-0.3 mmol / kg of body weight common for MR diagnostics. Using the synchrotron radiation of electronic storage rings (for example, DESY in Hamburg, Germany, 5.8 GeV storage ring at the University of Tsukuba or other laboratories in Ibaraki, Japan), blood vessels, organs and tissues are analyzed for their blood content. Depending on the local perfusion and the proportion of extracellular space, it was possible to visualize with much richer contrast than was previously possible. The imaging device consists of a 2.5GeV storage ring (260mA, 5T Wiggler) as a light source, a movable silicon plate as a monochromator, a Gd filter for drawing energy, and an amplifier as a detector. Photographs are taken once at 32 msec above the Kd boundary of Gd (51 keV) and once below the K boundary. After color reduction of both pictures, blood vessels will be visualized. 2. Gd-GOTA Gd-GOTA is injected intravenously at 0.5 mol / l of a composition common for MR diagnostics and at a dose of 0.1-0.3 mmol / kg, common for MR diagnostics. The shooting is performed according to the method described for Gd-GTPA. 3. Gd-HP-DO3A Gd-HP-DO3A is injected intravenously at a composition 0.5 mol / l common for MR diagnostics and at a dose of 0.1-0.3 mmol / kg body weight usual for MR diagnostics. The shooting is performed according to the method described for Gd-GTPA. Alternatively, up to 1 mmol / kg can be injected. In this case, particularly high detection sensitivity is obtained for tumor and infarction. II. Depiction of the liver Gd-EOB-DTPA Gd-EOB-DTPA is injected intravenously at 1 mol / l of a composition common for MR diagnostics and at a dose of 0.01-0.3 mmol / kg body weight common for MR diagnostics. Since Gd-EOB-DTPA is absorbed by hepatocytes, this substance makes it possible to visualize the liver using synchrotron radiation. In this regard, within the scope of classic water-soluble X-ray contrast agents, and using conventional X-ray radiation, there are no examples where sufficient contrast agent concentrations are obtained in the liver. Imaging will be performed within 10 minutes to 1 hour after injection, using the method described for Gd-GTPA. Here you can work with only one energy (> 52keV) instead of two-wavelength imaging. 2. Er-EOB-DTPA Er-EOB-DTPA is injected intravenously in a composition conventional for MR diagnostics and at a dose of 0.01-0.3 mmol / kg body weight usual for MR diagnostics. Imaging will be performed as described for Gd-GTPA within 30 minutes to 1 hour after injection. Here, it is possible to work with only one energy (> 52 keV) instead of two-wavelength imaging. III. Delineation of vessel lumen Dy-DTPA polylysine Dy-DTPA polylysine is injected intravenously in compositions and dosages common to Gd-DTPA in MR diagnostics (G. Schuhmann-Giampieri, H. Schmitt-Willich, T. Frenzel, WRPress, HJ Weinmann, Invest. Radiol. "26: 969-74, (1991)). Since this contrast agent can stay inside the vasculature for quite some time, this material allows the visualization of the vessel lumen using synchrotron radiation. In addition, with high-speed continuous imaging, tissue blood circulation can be accurately grasped. In this regard, there is no example within the scope of classical X-ray contrast agents and under the use of conventional X-ray radiation. Shooting is performed in the manner described for Gd-GTPA.