DE4417908C2 - Process for the preparation of 5-hydroxyindol-3-ylalkylamines - Google Patents
Process for the preparation of 5-hydroxyindol-3-ylalkylaminesInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein einstufiges Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxyindol-3-ylalkylaminen der Formel (I)The invention relates to a one-step process for the production of 5-hydroxyindol-3-ylalkylamines of the formula (I)
worin
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für C₁-C₂₀-Alkyl oder
C₆-C₂₀-Aryl stehen, oder
R¹ und R² zusammen genommen unsubstituiertes oder substituiertes
C₄-C₆-Alkylen oder C₄-C₆-Alkenylen, und
n 1, 2, 3 oder 4
bedeuten,
wobei man ein 5-Alkoxyindol-3-ylalkylamid der Formel (II),wherein
R¹ and R² each independently represent C₁-C₂₀-alkyl or C₆-C₂₀-aryl, or
R¹ and R² taken together unsubstituted or substituted C₄-C₆-alkylene or C₄-C₆-alkenylene, and
n 1, 2, 3 or 4
mean,
where a 5-alkoxyindol-3-ylalkylamide of the formula (II),
worin
R¹ und R² und n die angegebene Bedeutung besitzen, und
R³ für C₁-C₂₀-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem Dialkylaluminiumhydrid
behandelt.wherein
R¹ and R² and n have the meaning given, and
R³ is C₁-C₂₀ alkyl,
treated with an dialkylaluminum hydride in an inert solvent.
Bisher wurden diese Verbindungen in einem zweistufigen Verfahren ausgehend von den 5-Alkoxyindolalkylamiden der Formel II hergestellt.So far, these compounds have been in a two-step process starting from the 5-alkoxyindolealkylamides of the formula II.
Zunächst wurde das Amid mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Alkalimetall-Aluminiumhydrid, insbesondere mit Lithiumaluminium hydrid oder Natriumaluminium-bis(methoxyethoxy)hydrid (Vitride®) zum Amin reduziert.First, the amide with a reducing agent was preferred an alkali metal aluminum hydride, especially with lithium aluminum hydride or sodium aluminum bis (methoxyethoxy) hydride (Vitride®) for Amine reduced.
Anschließend wurde die Phenylether-Gruppe z. B. durch seine Etherspal tung, vorzugsweise mit Pyridinhydrochlorid, oder durch Hydridübertragung mit einem Dialkylaluminiumhydrid, vorzugsweise mit Diisobutylaluminium hydrid, gespalten.The phenyl ether group was then z. B. through his Etherspal tion, preferably with pyridine hydrochloride, or by hydride transfer with a dialkyl aluminum hydride, preferably with diisobutyl aluminum hydride, split.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, nun ein Verfahren aufzuzei gen, worin das 5-Alkoxyindolamin nicht in einer vorgeschalteten Reaktion hergestellt und so isoliert werden muß, sondern direkt "in situ" hergestellt und weiterverarbeitet wird.The object of the present invention was to record a method gene, wherein the 5-alkoxyindolamine is not in an upstream reaction must be produced and thus isolated, but produced directly "in situ" and is processed further.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß man auf die vorherige Isolation verzichten kann und dennoch zu kristallinen Produkten gelangt, wenn man beide Umsetzungen, d. h. die Reduktion der Amid-Gruppe und die Spaltung des Phenylethers, mit einem einzigen Reagenz, nämlich mit einem Dialkylaluminiumhydrid durchführt.Surprisingly, it has now been found that the previous Can do without insulation and still get crystalline products, if both implementations, d. H. the reduction of the amide group and the cleavage of the phenyl ether with a single reagent, namely with a dialkylaluminum hydride.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxyindol-3-ylalkylaminen der Formel (I),The invention thus relates to a method for producing 5-hydroxyindol-3-ylalkylamines of the formula (I),
worin
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für C₁-C₂₀-Alkyl oder
C₆-C₂₀-Aryl stehen, oder
R¹ und R² zusammen genommen unsubstituiertes oder substituiertes
C₄-C₆-Alkylen oder C₄-C₆-Alkenylen, und
n 1, 2, 3 oder 4
bedeuten,
wobei man ein 5-Alkoxyindol-3-ylalkylamid der Formel (II),wherein
R¹ and R² each independently represent C₁-C₂₀-alkyl or C₆-C₂₀-aryl, or
R¹ and R² taken together unsubstituted or substituted C₄-C₆-alkylene or C₄-C₆-alkenylene, and
n 1, 2, 3 or 4
mean,
where a 5-alkoxyindol-3-ylalkylamide of the formula (II),
worin
R¹ und R² und n die angegebene Bedeutung besitzen, und
R³ für C₁-C₂₀-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem Dialkylaluminiumhydrid behan
delt.
wherein
R¹ and R² and n have the meaning given, and
R³ is C₁-C₂₀ alkyl,
treated with an dialkyl aluminum hydride in an inert solvent.
Bevorzugte Ausführungsformen sind:Preferred embodiments are:
-
a) Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (Ia),
worin
n die angegebene Bedeutung besitzt, und
Ar für C₆-C₂₀-Aryl steht,
wobei man ein Methoxyindol-3-ylalkylamid der Formel (IIa), worin
n und Ar die angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Dialkylaluminiumhydrid behandelt.a) process for the preparation of the compound of formula (Ia), wherein
n has the meaning given, and
Ar represents C₆-C₂₀-aryl,
where a methoxyindol-3-ylalkylamide of the formula (IIa), wherein
n and Ar have the meaning given,
treated with a dialkyl aluminum hydride.
- b) Verfahren, wobei man 5 bis 7 Mol Dialkylaluminiumhydrid, bezogen auf 1 Mol 5-Alkoxyindol-3-ylalkylamid der Formel (II), einsetzt. b) Process, based on 5 to 7 moles of dialkyl aluminum hydride to 1 mol of 5-alkoxyindol-3-ylalkylamide of the formula (II).
- c) Verfahren, wobei man das Dialkylaluminiumhydrid bei Temperaturen zwischen -20°C und +20°C hinzufügt und anschließend das Reaktionsgemisch auf Temperaturen zwischen +50°C und 130°C erwärmt.c) process, wherein the dialkyl aluminum hydride at temperatures between -20 ° C and + 20 ° C and then the Reaction mixture at temperatures between + 50 ° C and 130 ° C warmed up.
- d) Verfahren, wobei man das 5-Alkoxyindol-3-ylalkylamid der Formel II zuerst bei Temperaturen zwischen 15 und 45°C mit 2 bis 5 Mol Dialkylaluminiumhydrid behandelt und anschließend weitere 2 bis 5 Mol Dialkylaluminiumhydrid hinzufügt und das Reaktionsgemisch auf Temperaturen zwischen 50 und 130°C erwärmt.d) Process in which the 5-alkoxyindol-3-ylalkylamide of the formula II first at temperatures between 15 and 45 ° C with 2 to 5 mol Treated dialkyl aluminum hydride and then another 2 to Add 5 moles of dialkyl aluminum hydride and the reaction mixture heated to temperatures between 50 and 130 ° C.
- e) Verfahren, wobei man als inertes Lösungsmittel einen Kohlen wasserstoff, vorzugsweise einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet.e) Method, wherein a carbon is used as the inert solvent hydrogen, preferably an aromatic hydrocarbon used.
- f) Verfahren, wobei man die Reaktion innerhalb 0,5 bis 6,0 Stunden durchführt.f) method whereby the reaction within 0.5 to 6.0 hours carries out.
- g) Verfahren, wobei man die Reaktion durch Zugabe eines Gemisches aus einem polaren Lösungsmittel und Wasser beendet, oder wobei man die Verbindungen der Formel I aus den bei der Reaktion anfal lenden Aluminiumsalzen durch Zugabe einer organischen Säure, vorzugsweise einer komplexierenden Säure und eines Amins, vorzugsweise eines Trialkylamins, in Freiheit setzt.g) method, wherein the reaction by adding a mixture terminated from a polar solvent and water, or wherein the compounds of formula I from those obtained in the reaction luminescent aluminum salts by adding an organic acid, preferably a complexing acid and an amine, preferably a trialkylamine.
- h) Verfahren, wobei man die Reaktion unter Rühren und in einer Inert gasatmosphäre durchführt.h) process, wherein the reaction with stirring and in an inert gas atmosphere.
Die 5-Hydroxyindolalkylamine der Formel I sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe mit blutdrucksenkenden, antidepressiv wirkenden Eigenschaf ten, insbesondere Roxindol® (z. B. DE 28 27 874).The 5-hydroxyindolealkylamines of the formula I are valuable pharmaceutical Active substances with antihypertensive, anti-depressant properties ten, especially Roxindol® (e.g. DE 28 27 874).
Die benötigten 5-Alkoxyindol-3-ylalkylamide der Formel II sind bekannt (z. B. DE 28 27 874) oder können in Analogie zu an sich bekannten Ver fahren hergestellt werden. The required 5-alkoxyindol-3-ylalkylamides of the formula II are known (z. B. DE 28 27 874) or can in analogy to known Ver drive are manufactured.
Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist einfach.The implementation of the method according to the invention is simple.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Dialkylaluminiumhydride der Formel (R⁴)₂ AIH, worin R⁴ für C₁-C₁₀-Alkyl steht, sind bekannt und werden vorzugsweise als kommerziell erhältliche Lösungen in Ethern oder Kohlenwasserstoffen, insbesondere in Tetrahydrofuran oder Toluol, eingesetzt.The dialkyl aluminum hydrides of the formula to be used according to the invention (R⁴) ₂ AIH, where R⁴ is C₁-C₁₀ alkyl, are known and will be preferably as commercially available solutions in ethers or Hydrocarbons, especially in tetrahydrofuran or toluene, used.
Vorzugsweise werden Di-n-alkylaluminiumhydride oder Di-isoalkylalumi niumhydride mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen in der Alkylkette eingesetzt, insbesondere bevorzugt ist Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH).Di-n-alkyl aluminum hydrides or di-isoalkyl aluminum are preferred nium hydrides with 1 to 6 carbon atoms in each case used in the alkyl chain, diisobutyl aluminum hydride (DIBAH) is particularly preferred.
Das Molverhältnis von 5-Alkoxyindolalkylamid zu Dialkylaluminiumhydrid kann beliebig gewählt werden. In der Regel arbeitet man bei einem Molverhältnis von 5-Alkoxyindolalkylamid zu Dialkylaluminiumhydrid im Bereich von 1 : 5 bis 1 : 10. Vorzugsweise beträgt dieses Verhältnis 1 : 6 bis 1 : 8.The molar ratio of 5-alkoxyindolealkylamide to dialkylaluminium hydride can be chosen arbitrarily. As a rule, you work for one Molar ratio of 5-alkoxyindolalkylamide to dialkylaluminium hydride in Range from 1: 5 to 1:10. This ratio is preferably 1: 6 to 1: 8.
Das Alkoxyindolalkylamid wird in der Regel vorgelegt und das Dialkyl aluminiumhydrid hinzugefügt, vorzugsweise wird dieses in Form einer 5% bis 40%igen Lösung in Tetrahydrofuran oder Toluol eingesetzt.The alkoxyindolalkylamide is usually submitted and the dialkyl aluminum hydride added, this is preferably in the form of a 5% up to 40% solution in tetrahydrofuran or toluene.
Die Bildung des 5-Hydroxyindolalkylamins ist unter den angegebenen Bedingungen in der Regel nach 30 Minuten bis 360 Minuten abgeschlos sen.The formation of the 5-hydroxyindolalkylamine is among those given Conditions usually complete after 30 minutes to 360 minutes sen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann man beispielsweise bei Tempe raturen im Bereich von -25 bis 150°C durchführen. Bevorzugte Tempera turen liegen im Bereich-von +15 bis +130°C, besonders bevorzugt verfährt man so, daß man das Reaktionsgemisch bei Temperaturen zwischen 15 und 45°C hält und anschließend auf Temperaturen zwischen 50 und 130°C erhitzt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird üblicher weise bei Normaldruck durchgeführt. Es kann jedoch auch bei verminder tem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Anwendung von erhöhtem Druck ist insbesondere dann angezeigt, wenn man bei einer Reaktionstemperatur arbeiten möchte, bei der einzelne Bestandteile des Reaktionsgemisches bei Normaldruck sieden.The method according to the invention can be found, for example, at Tempe Carry out temperatures in the range of -25 to 150 ° C. Preferred tempera doors are in the range of -15 to + 130 ° C, particularly preferred the procedure is such that the reaction mixture is at temperatures between 15 and 45 ° C and then to temperatures between 50 and 130 ° C heated. The method according to the invention is becoming more common performed at normal pressure. However, it can also decrease temperature or increased pressure. The application of increased pressure is particularly indicated when you are at a Reaction temperature wants to work, at which individual components of the Boil the reaction mixture at normal pressure.
Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise aroma tische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, insbesondere Toluol oder Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Methyl-tert.butyl ether.Suitable solvents are hydrocarbons, preferably aroma table hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, in particular Toluene or ether, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or methyl tert-butyl ether.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ist unkritisch. Das Reaktions gemisch wird mit einem polaren protischen Lösungsmittel, mit Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem polaren Lösungsmittel versetzt, vorzugsweise mit wäßrigen Ethanol.Working up the reaction mixture is not critical. The reaction is mixed with a polar protic solvent, with water or a mixture of water and a polar solvent mixed, preferably with aqueous ethanol.
Anschließend werden die bei der Reaktion anfallenden Aluminiumsalze durch Zugabe von organischen Säuren, vorzugsweise einer komplexie renden Säure, insbesondere von Milchsäure oder Zitronensäure, und gegebenenfalls eines Amins, vorzugsweise eines Trialkylamins, in Freiheit gesetzt.Then the aluminum salts obtained in the reaction by adding organic acids, preferably a complex acid, especially lactic acid or citric acid, and optionally an amine, preferably a trialkylamine, in freedom set.
Alternativ kann man auch eine wäßrige Alkalicarbonatlösung zu dem Reationsgemisch zugeben. Dabei bildet sich ein fester Alkalimetallalu miniumhydroxidcarbonat-Niederschlag, welcher leicht abgetrennt werden kann.Alternatively, an aqueous alkali carbonate solution can be added to the Add the reaction mixture. A solid alkali metal aluminum is formed minium hydroxide carbonate precipitate, which are easily separated can.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren gelingt es überraschenderweise, 5-Hydroxyindolalkylamine ausgehend von 5-Alkoxyindolalkylamiden in hohen Ausbeuten und großer Reinheit in einem Eintopfverfahren herzu stellen. Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit wesentlich wirtschaft licher und erreicht im Vergleich zu dem Verfahren des Standes der Tech nik höhere Raum-Zeit-Ausbeuten. The process according to the invention surprisingly succeeds 5-Hydroxyindolalkylamines starting from 5-alkoxyindolalkylamides in high yields and high purity in a one-pot process put. The method according to the invention is thus essentially economical licher and achieved in comparison to the process of the prior art nik higher space-time yields.
Unter Feuchtigkeits- und Sauerstoffausschluß werden 19,5 g 5-Methoxy-3- [4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-7-pyridinyl)-4-oxobutyl]indol (hergestellt nach EP 0 007 399) (50 mmol) in 100 ml Toluol suspendiert. Bei 0°C werden unter Rühren 131,7 g DIBAH 35 (35% in Toluol) (324 mmol) in ca. 2 h zugetropft, anschließend noch 1 h nachgerührt. Anschließend wird auf 90°C erhitzt und 3 h bei 90°C gerührt. Bei 50°C läßt man eine Lösung von 23,3 g Wasser in 500 ml THF zulaufen. Anschließend läßt man eine bei 70-80°C bereitete Lösung von 105,6 g (369 mmol) Natriumcarbonat decahydrat in 39,8 g Wasser schnell zulaufen und 16 h bei Raumtempe ratur nachrühren. Man saugt den entstandenen Feststoff ab und wäscht mit 300 ml THF nach. Das Filtrat wird bei 50°C in Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus THF (160 ml) umkristallisiert. Man erhält 12,6 g (72% d.Th.) 5-Hydroxy-3-[4-((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1- pyridinyl)butyl]-indolWith the exclusion of moisture and oxygen, 19.5 g of 5-methoxy-3- [4- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-7-pyridinyl) -4-oxobutyl] indole (prepared according to EP 0 007 399) (50 mmol) suspended in 100 ml of toluene. At 0 ° C 131.7 g of DIBAH 35 (35% in toluene) (324 mmol) are Added dropwise for 2 h, then stirred for a further 1 h. Then it turns on Heated at 90 ° C and stirred at 90 ° C for 3 h. A solution is left at 50 ° C of 23.3 g of water in 500 ml of THF. Then you leave one solution of 105.6 g (369 mmol) sodium carbonate prepared at 70-80 ° C. Decahydrate in 39.8 g of water run in quickly and 16 h at room temperature Stir rature. The resulting solid is suctioned off and washed with 300 ml THF. The filtrate is dried to dryness at 50 ° C. constricted. The residue is recrystallized from THF (160 ml). Man receives 12.6 g (72% of theory) of 5-hydroxy-3- [4 - ((4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1- pyridinyl) butyl] indole
Unter Feuchtigkeits- und Sauerstoffausschluß werden 19,5 g 5-Methoxy-3- [4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl)-4-oxobutyl]indol suspendiert in 100 ml Toluol bei 0°C mit 195 g einer 70%igen Lösung von Vitride® in Toluol angesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 16,5 g (87,7% d.Th.) 5-Methoxy-3-[4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl)-butyl]indol-.With the exclusion of moisture and oxygen, 19.5 g of 5-methoxy-3- [4- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl) -4-oxobutyl] indole suspended in 100 ml of toluene at 0 ° C with 195 g of a 70% solution of Vitride® in Set toluene. After customary working up, 16.5 g (87.7% i.e.) 5-methoxy-3- [4- (4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyl) butyl] indole.
Dieses wird in 210 ml Toluol gelöst und bei 0°C mit einer 20%igen Lösung von DIBAH in Toluol (0,16 mol) versetzt und mit 250 ml THF verdünnt. Nach 3stündigem Rühren bei 90°C wird wie in Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 10,5 g (60% d.Th.) 5-Hydroxy-3-[4-(4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyyl)-butyl]indol.This is dissolved in 210 ml of toluene and at 0 ° C with a 20% Solution of DIBAH in toluene (0.16 mol) was added and 250 ml of THF diluted. After stirring for 3 hours at 90 ° C as in Example 1 worked up. 10.5 g (60% of theory) of 5-hydroxy-3- [4- (4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridinyyl) butyl] indole.
Claims (10)
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für C₁-C₂₀-Alkyl oder C₆-C₂₀-Aryl stehen, oder
R¹ und R² zusammen genommen unsubstituiertes oder substi tuiertes C₄-C₆-Alkylen oder C₄-C₆-Alkenylen, und
n 1, 2, 3 oder 4
bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Alkoxyindol-3-ylalkylamid der Formel (II), worin
R¹ und R² und n die angegebene Bedeutung besitzen, und
R³ für C₁-C₂₀-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem Dialkylaluminiumhydrid behandelt.1. Process for the preparation of 5-hydroxyindol-3-ylalkylamines of the formula (I), wherein
R¹ and R² each independently represent C₁-C₂₀-alkyl or C₆-C₂₀-aryl, or
R¹ and R² taken together unsubstituted or substituted C₄-C₆-alkylene or C₄-C₆-alkenylene, and
n 1, 2, 3 or 4
mean,
characterized in that a 5-alkoxyindol-3-ylalkylamide of the formula (II), wherein
R¹ and R² and n have the meaning given, and
R³ is C₁-C₂₀ alkyl,
treated with an dialkylaluminum hydride in an inert solvent.
n die angegebene Bedeutung besitzt, und
Ar für C₆-C₂₀-Aryl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Methoxyindol-3-ylalkylamid der Formel (IIa), worin
n und Ar die angegebene Bedeutung besitzen,
mit einem Dialkylaluminiumhydrid behandelt. 2. The method according to claim 1 for the preparation of the compound of formula (Ia), wherein
n has the meaning given, and
Ar represents C₆-C₂₀-aryl,
characterized in that a methoxyindol-3-ylalkylamide of the formula (IIa), wherein
n and Ar have the meaning given,
treated with a dialkyl aluminum hydride.
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