DE4408011C1 - Pharmazeutisches Mittel zur Tumortherapie - Google Patents
Pharmazeutisches Mittel zur TumortherapieInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur Tumortherapie auf der Basis von
Etherlipiden und Alkylphosphocholinen, seine Herstellung und Verwendung.
Anwendungsbeispiele der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.
Etherllipide und Alkylphosphocholine stellen eine neue Gruppe alternativer Cytostatika dar.
Ihre Wirkung kommt nicht durch Eingriffe in das genetische Material der Zelle zustande,
vielmehr scheinen durch das Pharmakon bewirkte Veränderungen der Tumorzellmembran für
die antineoplastischen Effekte wesentlich zu sein (Berdel, Br. J. Cancer 64 (1991) 208-211).
Bei der therapeutischen Testung dieser Verbindungen an tumortragenden Nagern fällt auf, daß
die besten Resultate mit chemisch induzierten Mammatumoren erhalten werden, während die
Substanzen bei den klassischen Testmodellen, wie der P388 Leukämie oder dem B16
Melanom wenig wirksam sind. In der Regel wird die therapeutische Wirksamkeit nur bei
wiederholter Applikation des Wirkstoffs erzielt. Eine erhebliche Einschränkung des
therapeutischen Potentials der Etherlipide und der Alkylphosphocholine ergibt sich aus ihren
hämolytischen und gewebsnekrotischen Nebenwirkungen. Durch Applikation o. g. Lipide in
vesikulärer Form (Liposomen) hat man diese Nebenwirkungen reduziert (Zeisig et al., Anti-
Cancer Drugs 2 (1991) 411-417; DE 41 32 345 A1). Die antineoplastische Wirksamkeit der
liposomalen Form entspricht dabei etwa der Wirksamkeit des freien Wirkstoffs. Dabei ist hier,
wie auch bei vielen anderen Beispielen der Verabfolgung liposomaler Wirkstoffe von Nachteil,
daß die Vesikel rasch von phagocytotisch aktiven Zellen, insbesondere in Leber und Milz
aufgenommen werden. Durch Verwendung von Lipiden mit speziellen Kopfgruppen kann eine
verminderte Aufnahme durch phagocytotisch aktive Zellen und Gewebe erreicht werden
(Woodle und Lasic, Biochim. Biophys. Acta 1113 (1992) 171-199; WO 88/04924). Bisher
sind keine Liposomen bekannt, die aus Lipiden mit Antitumorwirkung bestehen und zugleich
eine verlängerte Verweildauer in biologischen Flüssigkeiten zeigen.
Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer Arzneimittelzusammensetzung auf Lipidbasis, die die
Nebenwirkungen weitgehend ausschaltet und die gegen den Tumor gerichtete Wirksamkeit
steigert.
Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe ist ein Mittel zur Tumortherapie, das in
liposomaler Form vorliegt, aus Etherlipiden oder Alkylphosphocholinen und Verbindungen
besteht, die eine rasche Eliminierung aus der Zirkulation verhindern.
Im einzelnen ist es durch folgende Zusammensetzung charakterisiert:
- - ein Phospholipid-Analoges
- - Cholesterol
- - ein polyethylenglycolmodifiziertes Lipid (PEG-Lipid)
- - ggf. ein Lipid mit positiver oder negativer Oberflächenladung
- - ggf. weitere Wirkstoffe und pharmazeutisch üblichen Träger- und Hilfsstoffe.
Als Phospholipid-Analoga werden Alkylphospholipide mit Antitumorwirkung der allgemeinen
Struktur I eingesetzt,
R-O-P-X (I)
dabei bedeuten:
R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 14 bis 22 C-Atomen
O Sauerstoff oder Schwefel
P Phosphor
X einen Cholin- oder einen modifizierten Cholinrest, einen Serin- oder einen Ethanolamin rest.
O Sauerstoff oder Schwefel
P Phosphor
X einen Cholin- oder einen modifizierten Cholinrest, einen Serin- oder einen Ethanolamin rest.
Bevorzugte Verbindungen sind Hexadecylphosphocholin, Octadecylphosphocholin, Erucyl
phosphocholin, Octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]phosphat, Octadecylphosphoethanol
amin und Hexadecylphosphoserin.
Als Phospholipid-Analoga werden ferner Etherlipide mit Antitumorwirkung der allgemeinen
Formel II, bzw. die dazu isomeren Formen eingesetzt,
dabei bedeuten:
R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinrest mit 14 bis 22 C-Atomen
O Sauerstoff
PC einen Phosphocholin- oder einen modifizierten Phosphocholinrest
X einen Halogen- oder einen Methoxyrest.
O Sauerstoff
PC einen Phosphocholin- oder einen modifizierten Phosphocholinrest
X einen Halogen- oder einen Methoxyrest.
Bevorzugte Verbindungen sind 1-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycerophosphocholin, 1-Hexa
decyl-2-chlor-rac-glycero-3-phosphocholin sowie seine Isomere und 1-Hexadecylthio-2-
methoxymethyl-rac-glycero-3-phosphocholin.
Als PEG-Lipid wird bevorzugt polyethylenglycolmodifiziertes Phosphatidylethanolamin vom
Molekulargewichtsbereich 1000-6000 Dalton eingesetzt. Es eignen sich unter anderem 1,2-
Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol, MG ∼ 2700 (PEG-
DPPE) und 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol, MG ∼ 5750
(PEG-DSPE). Vorteilhaft ist auch der Einsatz von Verbindungen, die gleichzeitig PEG-Lipid
und antineoplastisch wirksames Phospholipid-Analoges sind, wie Hexadecylphosphoethanol
amin-N-polyethylenglycol.
Die liposomale Form besteht bevorzugt aus einschichtigen oder mehrschichtigen Vesikeln, oder
die Liposomen liegen als "reverse evaporation vesicles" vor.
Die cancerostatische Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels läßt sich z. B. an Nacktmäusen
belegen. So zeigte das Mittel aus Hexadecylphosphocholin, Cholesterol sowie 1,2-Distearoyl-
sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol, MG ∼ 2750 (PEG-DSPE) im Molver
hältnis 1 : 1 : 0,05 eine Hemmung des Wachstums des humanen Brustkarzinoms MaTu < 95%,
während freies Hexadecylphosphocholin (HPC) bzw. liposomales HPC ohne PEG-Lipid
Wachstumshemmungen von etwa 50% ergeben. Dabei beziehen sich die Hemmungen auf den
Vergleich mit der unbehandelten Kontrollgruppe.
Das erfindungsgemäße Mittel zur Tumortherapie ist pharmazeutisch stabil, physiologisch
hervorragend verträglich und insbesondere zur intravenösen Applikation geeignet. Letzterer
Vorteil ergibt sich auch dadurch, daß im Gegensatz zu Alkylphospholipidliposomen ohne PEG-
Lipid die Alkylphospholipidliposomen mit PEG-Lipid eine sehr einheitliche Größe
multischichtiger Liposomen zeigen. Ein weiterer Vorteil ist, daß ein Zusatz toxikologisch
bedenklicher Lipide mit positiver oder negativer Oberflächenladung nicht nötig ist, da die an
und für sich zwitterionischen PEG-Lipide infolge der Abschirmung einer Ladung durch die
voluminöse PEG-Gruppe sich wie eine Verbindung mit Oberflächenladung verhalten. Das
Mittel ist deshalb für eine Anwendung in der Tumortherapie hervorragend geeignet.
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert.
Hexadecylphosphocholin (HPC, Miltefosin) (10 mmol), Cholesterol (CH), (10 mmol) und 1,2-
Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol (PEG-DPPE), (MG ∼ 2700)
(1 mmol) werden in 50 ml Chloroform gelöst. Nach vollständiger Entfernung des
Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der feinverteilte Lipidfilm mit 500 ml
phosphatgepufferter, isotonischer Kochsalzlösung, pH 7,4, auf der Schüttelmaschine mindestens
2 h intensiv bewegt. Die so gebildeten multischichtigen Liposomen (MLV) werden ohne weitere
Behandlung eingesetzt, z. B. für Tierversuche. Der Gehalt an HPC, CH und PEG-DPPE wird
mittels HPLC oder HPTLC bestimmt. Größenmessung der Liposomen mittels Lichtstreuung
ergibt, daß ca. 95% der Vesikel einen Durchmesser von etwa 3000 nm haben.
Zur Herstellung von vorwiegend einschichtigen Vesikeln (SUV) werden die MLV aus Beispiel 1
beschallt, bis eine Teilchengröße < 100 nm erreicht ist. Die gebildete Liposomendispersion wird
dann 30 min bei 100 000 × g zentrifugiert und der Überstand weiterverwendet. Gehalts- und
Größenbestimmung erfolgen wie in Beispiel 1. Die gebildeten SUV haben einen Durchmesser
von 60-75 nm.
Octadecylphosphocholin (OPC), (10 mmol), Cholesterol (CH), (10 mmol), 1,2-Distearoyl-sn-
glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol (PEG-DSPE), (MG ∼ 2750), (1 mmol) und
Dicetyl-phosphat (DCP), (2 mmol) werden in gleicher Weise und mit gleicher Puffermenge wie
in Beispiel 1 in MLV überführt. Zur Herstellung von SUV wird die MLV Dispersion
nacheinander durch Polycarbonatfilter mit Porenweiten von 2,0; 1,0; 0,8 und 0,4 nm gepreßt.
1-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycerophosphocholin (Et-18-OCH₃), (1 mmol), Cholesterol (CH),
(1 mmol), 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol (PEG-
DPPE), (MG ∼ 5700), (0,1 mmol) und Dicetylphosphat (DCP), (0,1 mmol) werden wie in
Beispiel 1 in eine MLV Dispersion umgewandelt (50 ml Puffer). SUV werden analog zu Beispiel 3
erhalten.
HPC, CH, PEG-DPPE (Molverhältnis 1 : 1 : 0,05) werden ausgehend von 1 mmol HPC wie in
Beispiel 1 in einen Lipidfilm übergeführt und dieser mit 50 ml Citratpuffer, pH 4,0 in
multischichtige Liposomen umgewandelt. Durch Beschallung wie in Beispiel 2 werden SUV
erhalten. Jetzt wird der außerhalb der Liposomen befindliche Puffer durch Gelchromatographie
an Sephadex G 50 in phosphatgepufferter, isotonischer Kochsalzlösung (PBS), (pH 7,4) gegen
PBS ausgetauscht und die Liposomendispersion bei 40°C mit einer gesättigten, wäßrigen
Lösung von Mitoxantron (0,1 mmol) inkubiert. Gelchromatographie an einem Aliquot zeigt, daß
alles Mitoxantron liposomal assoziiert ist.
Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, jedoch enthält der Puffer zusätzlich 0,5 mmol Daunorubicin.
Gelchromatographie an einem Aliquot der SUV Dispersion zeigt, daß mehr als 90% des
Daunorubicins liposomal assoziiert sind.
2,5 mmol ²⁰⁰⁰Polyethylenglycol-monomethylether werden in Toluen gelöst und mit 2,7 mmol
1,1′-Carbonyldiimidazol 15 h am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
wird mit 1,25 mmol Hexadecylphosphoethanolamin und 1,25 mmol Triethylamin in 100 ml
Tetrachlorethylen versetzt und die Mischung 8 h auf 95°C erhitzt. Nach Abdestillieren des
Lösungsmittels wird das reine Hexadecylphosphoethanolamin-N-polyethylenglycol durch Chro
matographie an einer Lichroprep RP-18 Säule (Merck Darmstadt) erhalten.
Das humane Brustcarcinom MaTu s.c. auf Nacktmäuse implantiert wird mit einer gemäß
Beispiel 1 hergestellten SUV Dispersion (HPC-SUV + PEG) behandelt. Als Kontrollen dienen
Tiere, die freies HPC, HPC Liposomen ohne PEG Derivat (HPC-SUV - PEG), bzw.
physiologische Kochsalzlösung erhalten. Als Kriterium der Wirksamkeit dient das
Tumorvolumen im Vergleich zum Tumorvolumen der Kontrollgruppen. Die Ergebnisse sind in
Abb. 1 dargestellt.
Claims (10)
1. Mittel zur Tumortherapie in Form von Liposomen, enthaltend
ein Phospholipid-Analoges und Cholesterol, dadurch
gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein polyethylenglycol
modifiziertes Lipid (PEG-Lipid) enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phospholipid-Analoges
Alkylphospholipide der allgemeinen Struktur I eingesetzt werden,
R-O-P-X (I)dabei bedeuten:
R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 12 bis 22 C-Atomen
O Sauerstoff oder Schwefel
P Phosphor
X einen Cholin- oder einen modifizierten Cholinrest, einen Serin- oder einen Ethanolamin rest.
R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 12 bis 22 C-Atomen
O Sauerstoff oder Schwefel
P Phosphor
X einen Cholin- oder einen modifizierten Cholinrest, einen Serin- oder einen Ethanolamin rest.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phospholipid-Analoges Etherlipide
der allgemeinen Formel II, bzw. die dazu isomeren Formen eingesetzt werden,
dabei bedeuten:
R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinrest mit 12 bis 22 C-Atomen
O Sauerstoff
PC einen Phosphocholin- oder einen modifizierten Phosphocholinrest
X einen Halogen- oder einen Methoxyrest.
R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinrest mit 12 bis 22 C-Atomen
O Sauerstoff
PC einen Phosphocholin- oder einen modifizierten Phosphocholinrest
X einen Halogen- oder einen Methoxyrest.
4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als PEG-Lipid polyethylenglycol
modifiziertes Phosphatidylethanolamin, Molekulargewichtsbereich 1000-6000 Dalton,
eingesetzt wird.
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als PEG-Lipid
1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol,- MG ∼ 2700 (PEG-DPPE) oder
1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol, MG ∼ 5750 (PEG-DSPE)
eingesetzt wird.
1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol,- MG ∼ 2700 (PEG-DPPE) oder
1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol, MG ∼ 5750 (PEG-DSPE)
eingesetzt wird.
6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phospholipid-Analoges und
als PEG-Lipid ein und dieselbe Verbindung eingesetzt wird, vorzugsweise
Hexadecylphosphoethanolamin-N-polyethylenglycol.
7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten im Mol
verhältnis Phospholipid : Cholesterol : PEG-Lipid = 1 : 0,5 : 0,05 bis 1 : 1 : 0,25
vorliegen.
8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Hexadecylphosphocholin
(Miltefosin), Cholesterol und 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-
polyethylenglycol (PEG 2000 PE oder PEG 5000 PE) enthält.
9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die liposomale Form aus
multischichtigen oder einschichtigen Vesikeln besteht, bzw. die Liposomen als "reverse
evaporation vesicles" vorliegen.
10. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in die Liposomen ein
oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe eingeschlossen oder in oder an die Li
pidmembran insertiert sind.
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|---|---|---|---|
| DE19944408011 DE4408011C1 (de) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmazeutisches Mittel zur Tumortherapie |
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| DE19944408011 DE4408011C1 (de) | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmazeutisches Mittel zur Tumortherapie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4408011C1 true DE4408011C1 (de) | 1995-11-02 |
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