DE4408011C1 - Liposomes for tumour therapy - Google Patents

Liposomes for tumour therapy

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Reiner Dr Zeisig
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    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers

Abstract

An agent for tumour therapy in the form of liposomes contains a phospholipid analogue and cholesterol and a polyethylene glycol modified lipid (PEG-lipid). Pref. the phospholipid is of formula R-X-P-Y (I) or CH2OR-CHZ-CH2OPc (II). R = 12-22C alkyl, alkenyl or alkynyl; X = O or S; Y = choline or modified choline, serine or ethanolamine gp.; Z = halogen or OMe; Pc = phosphocholine or modified phosphocholine. The PEG-lipid is polyethylene glycol-modified phosphatidyl ethanolamine of mol. wt. 1000-6000.

Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur Tumortherapie auf der Basis von Etherlipiden und Alkylphosphocholinen, seine Herstellung und Verwendung. Anwendungsbeispiele der Erfindung sind die Medizin und die pharmazeutische Industrie.The invention relates to a pharmaceutical agent for tumor therapy based on Ether lipids and alkyl phosphocholines, its production and use. Examples of application of the invention are medicine and the pharmaceutical industry.

Etherllipide und Alkylphosphocholine stellen eine neue Gruppe alternativer Cytostatika dar. Ihre Wirkung kommt nicht durch Eingriffe in das genetische Material der Zelle zustande, vielmehr scheinen durch das Pharmakon bewirkte Veränderungen der Tumorzellmembran für die antineoplastischen Effekte wesentlich zu sein (Berdel, Br. J. Cancer 64 (1991) 208-211). Bei der therapeutischen Testung dieser Verbindungen an tumortragenden Nagern fällt auf, daß die besten Resultate mit chemisch induzierten Mammatumoren erhalten werden, während die Substanzen bei den klassischen Testmodellen, wie der P388 Leukämie oder dem B16 Melanom wenig wirksam sind. In der Regel wird die therapeutische Wirksamkeit nur bei wiederholter Applikation des Wirkstoffs erzielt. Eine erhebliche Einschränkung des therapeutischen Potentials der Etherlipide und der Alkylphosphocholine ergibt sich aus ihren hämolytischen und gewebsnekrotischen Nebenwirkungen. Durch Applikation o. g. Lipide in vesikulärer Form (Liposomen) hat man diese Nebenwirkungen reduziert (Zeisig et al., Anti- Cancer Drugs 2 (1991) 411-417; DE 41 32 345 A1). Die antineoplastische Wirksamkeit der liposomalen Form entspricht dabei etwa der Wirksamkeit des freien Wirkstoffs. Dabei ist hier, wie auch bei vielen anderen Beispielen der Verabfolgung liposomaler Wirkstoffe von Nachteil, daß die Vesikel rasch von phagocytotisch aktiven Zellen, insbesondere in Leber und Milz aufgenommen werden. Durch Verwendung von Lipiden mit speziellen Kopfgruppen kann eine verminderte Aufnahme durch phagocytotisch aktive Zellen und Gewebe erreicht werden (Woodle und Lasic, Biochim. Biophys. Acta 1113 (1992) 171-199; WO 88/04924). Bisher sind keine Liposomen bekannt, die aus Lipiden mit Antitumorwirkung bestehen und zugleich eine verlängerte Verweildauer in biologischen Flüssigkeiten zeigen.Ether lipids and alkyl phosphocholines represent a new group of alternative cytostatics. Their effect does not come about through interventions in the genetic material of the cell, rather, changes in the tumor cell membrane caused by the drug seem to be the antineoplastic effects to be essential (Berdel, Br. J. Cancer 64 (1991) 208-211). In the therapeutic testing of these compounds on tumor-bearing rodents, it is striking that the best results are obtained with chemically induced breast tumors while the Substances in the classic test models, such as the P388 leukemia or the B16 Melanoma are not very effective. As a rule, the therapeutic effectiveness is only at repeated application of the active ingredient. A significant limitation of the therapeutic potential of the ether lipids and the alkylphosphocholines results from their hemolytic and tissue necrotic side effects. By application above Lipids in vesicular form (liposomes), these side effects have been reduced (Zeisig et al., Anti- Cancer Drugs 2 (1991) 411-417; DE 41 32 345 A1). The antineoplastic effectiveness of Liposomal form corresponds approximately to the effectiveness of the free active ingredient. Here is disadvantageous as in many other examples of the administration of liposomal active substances, that the vesicles rapidly from phagocytotically active cells, especially in the liver and spleen be included. By using lipids with special head groups, a reduced uptake can be achieved by phagocytotically active cells and tissues (Woodle and Lasic, Biochim. Biophys. Acta 1113 (1992) 171-199; WO 88/04924). So far no liposomes are known that consist of lipids with anti-tumor activity and at the same time show an extended residence time in biological liquids.

Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer Arzneimittelzusammensetzung auf Lipidbasis, die die Nebenwirkungen weitgehend ausschaltet und die gegen den Tumor gerichtete Wirksamkeit steigert.The aim of the invention is to provide a pharmaceutical composition based on lipids, which Side effects largely eliminated and the effectiveness against the tumor increases.

Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe ist ein Mittel zur Tumortherapie, das in liposomaler Form vorliegt, aus Etherlipiden oder Alkylphosphocholinen und Verbindungen besteht, die eine rasche Eliminierung aus der Zirkulation verhindern.The solution to this problem according to the invention is a means for tumor therapy, which in is in liposomal form, from ether lipids or alkylphosphocholines and compounds that prevent rapid elimination from circulation.

Im einzelnen ist es durch folgende Zusammensetzung charakterisiert:In particular, it is characterized by the following composition:

  • - ein Phospholipid-Analoges- a phospholipid analog
  • - Cholesterol- cholesterol
  • - ein polyethylenglycolmodifiziertes Lipid (PEG-Lipid)- a polyethylene glycol modified lipid (PEG lipid)
  • - ggf. ein Lipid mit positiver oder negativer Oberflächenladung- if necessary, a lipid with a positive or negative surface charge
  • - ggf. weitere Wirkstoffe und pharmazeutisch üblichen Träger- und Hilfsstoffe.- If necessary, further active ingredients and pharmaceutically customary excipients and auxiliary substances.

Als Phospholipid-Analoga werden Alkylphospholipide mit Antitumorwirkung der allgemeinen Struktur I eingesetzt,As phospholipid analogues are alkyl phospholipids with anti-tumor activity of the general Structure I used,

R-O-P-X (I)R-O-P-X (I)

dabei bedeuten:mean:

R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 14 bis 22 C-Atomen
O Sauerstoff oder Schwefel
P Phosphor
X einen Cholin- oder einen modifizierten Cholinrest, einen Serin- oder einen Ethanolamin­ rest.R is an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having 14 to 22 carbon atoms
O oxygen or sulfur
P phosphorus
X is a choline or a modified choline residue, a serine or an ethanolamine residue.

Bevorzugte Verbindungen sind Hexadecylphosphocholin, Octadecylphosphocholin, Erucyl­ phosphocholin, Octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]phosphat, Octadecylphosphoethanol­ amin und Hexadecylphosphoserin.Preferred compounds are hexadecylphosphocholine, octadecylphosphocholine, erucyl phosphocholine, octadecyl- [2- (N-methylpiperidinio) ethyl] phosphate, octadecylphosphoethanol amine and hexadecylphosphoserine.

Als Phospholipid-Analoga werden ferner Etherlipide mit Antitumorwirkung der allgemeinen Formel II, bzw. die dazu isomeren Formen eingesetzt,Also used as phospholipid analogs are ether lipids with anti-tumor activity of the general Formula II, or the isomeric forms used therefor,

dabei bedeuten:mean:

R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinrest mit 14 bis 22 C-Atomen
O Sauerstoff
PC einen Phosphocholin- oder einen modifizierten Phosphocholinrest
X einen Halogen- oder einen Methoxyrest.R is an alkyl, alkenyl or alkyne radical having 14 to 22 carbon atoms
O oxygen
PC a phosphocholine or a modified phosphocholine residue
X is a halogen or a methoxy radical.

Bevorzugte Verbindungen sind 1-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycerophosphocholin, 1-Hexa­ decyl-2-chlor-rac-glycero-3-phosphocholin sowie seine Isomere und 1-Hexadecylthio-2- methoxymethyl-rac-glycero-3-phosphocholin.Preferred compounds are 1-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycerophosphocholine, 1-hexa decyl-2-chloro-rac-glycero-3-phosphocholine and its isomers and 1-hexadecylthio-2- methoxymethyl-rac-glycero-3-phosphocholine.

Als PEG-Lipid wird bevorzugt polyethylenglycolmodifiziertes Phosphatidylethanolamin vom Molekulargewichtsbereich 1000-6000 Dalton eingesetzt. Es eignen sich unter anderem 1,2- Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol, MG ∼ 2700 (PEG- DPPE) und 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol, MG ∼ 5750 (PEG-DSPE). Vorteilhaft ist auch der Einsatz von Verbindungen, die gleichzeitig PEG-Lipid und antineoplastisch wirksames Phospholipid-Analoges sind, wie Hexadecylphosphoethanol­ amin-N-polyethylenglycol.The preferred PEG lipid is polyethylene glycol-modified phosphatidylethanolamine from Molecular weight range 1000-6000 Dalton used. Among other things, 1,2- Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-polyethylene glycol, MW ∼ 2700 (PEG- DPPE) and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-polyethylene glycol, MW ∼ 5750 (PEG-DSPE). It is also advantageous to use compounds that are simultaneously PEG lipid  and antineoplastic phospholipid analog, such as hexadecylphosphoethanol amine-N-polyethylene glycol.

Die liposomale Form besteht bevorzugt aus einschichtigen oder mehrschichtigen Vesikeln, oder die Liposomen liegen als "reverse evaporation vesicles" vor.The liposomal form preferably consists of single-layer or multi-layer vesicles, or the liposomes are present as "reverse evaporation vesicles".

Die cancerostatische Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels läßt sich z. B. an Nacktmäusen belegen. So zeigte das Mittel aus Hexadecylphosphocholin, Cholesterol sowie 1,2-Distearoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol, MG ∼ 2750 (PEG-DSPE) im Molver­ hältnis 1 : 1 : 0,05 eine Hemmung des Wachstums des humanen Brustkarzinoms MaTu < 95%, während freies Hexadecylphosphocholin (HPC) bzw. liposomales HPC ohne PEG-Lipid Wachstumshemmungen von etwa 50% ergeben. Dabei beziehen sich die Hemmungen auf den Vergleich mit der unbehandelten Kontrollgruppe.The cancerostatic effect of the agent according to the invention can, for. B. on nude mice occupy. The agent from hexadecylphosphocholine, cholesterol and 1,2-distearoyl sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-polyethylene glycol, MW ∼ 2750 (PEG-DSPE) in a molver ratio 1: 1: 0.05 an inhibition of the growth of human breast cancer MaTu <95%, while free hexadecylphosphocholine (HPC) or liposomal HPC without PEG lipid Inhibitions of growth of about 50% result. The inhibitions relate to the Comparison with the untreated control group.

Das erfindungsgemäße Mittel zur Tumortherapie ist pharmazeutisch stabil, physiologisch hervorragend verträglich und insbesondere zur intravenösen Applikation geeignet. Letzterer Vorteil ergibt sich auch dadurch, daß im Gegensatz zu Alkylphospholipidliposomen ohne PEG- Lipid die Alkylphospholipidliposomen mit PEG-Lipid eine sehr einheitliche Größe multischichtiger Liposomen zeigen. Ein weiterer Vorteil ist, daß ein Zusatz toxikologisch bedenklicher Lipide mit positiver oder negativer Oberflächenladung nicht nötig ist, da die an und für sich zwitterionischen PEG-Lipide infolge der Abschirmung einer Ladung durch die voluminöse PEG-Gruppe sich wie eine Verbindung mit Oberflächenladung verhalten. Das Mittel ist deshalb für eine Anwendung in der Tumortherapie hervorragend geeignet.The agent for tumor therapy according to the invention is pharmaceutically stable, physiological extremely well tolerated and particularly suitable for intravenous application. The latter Another advantage is that, in contrast to alkyl phospholipid liposomes without PEG Lipid the alkyl phospholipid liposomes with PEG lipid a very uniform size show multilayer liposomes. Another advantage is that an additive is toxicological questionable lipids with positive or negative surface charge is not necessary, because the and for zwitterionic PEG lipids due to the shielding of a charge by the voluminous PEG group behave like a connection with surface charge. The Medium is therefore ideally suited for use in tumor therapy.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following examples.

Beispiel 1Example 1

Hexadecylphosphocholin (HPC, Miltefosin) (10 mmol), Cholesterol (CH), (10 mmol) und 1,2- Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol (PEG-DPPE), (MG ∼ 2700) (1 mmol) werden in 50 ml Chloroform gelöst. Nach vollständiger Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wird der feinverteilte Lipidfilm mit 500 ml phosphatgepufferter, isotonischer Kochsalzlösung, pH 7,4, auf der Schüttelmaschine mindestens 2 h intensiv bewegt. Die so gebildeten multischichtigen Liposomen (MLV) werden ohne weitere Behandlung eingesetzt, z. B. für Tierversuche. Der Gehalt an HPC, CH und PEG-DPPE wird mittels HPLC oder HPTLC bestimmt. Größenmessung der Liposomen mittels Lichtstreuung ergibt, daß ca. 95% der Vesikel einen Durchmesser von etwa 3000 nm haben.Hexadecylphosphocholine (HPC, miltefosine) (10 mmol), cholesterol (CH), (10 mmol) and 1,2- Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-polyethylene glycol (PEG-DPPE), (MW ∼ 2700) (1 mmol) are dissolved in 50 ml of chloroform. After complete removal of the The finely divided 500 ml lipid film becomes a solvent on a rotary evaporator Phosphate-buffered, isotonic saline, pH 7.4, at least on the shaker Moved intensively for 2 hours. The multilayer liposomes (MLV) thus formed become without further Treatment used, e.g. B. for animal experiments. The content of HPC, CH and PEG-DPPE will determined by HPLC or HPTLC. Size measurement of the liposomes using light scattering shows that approximately 95% of the vesicles have a diameter of approximately 3000 nm.

Beispiel 2Example 2

Zur Herstellung von vorwiegend einschichtigen Vesikeln (SUV) werden die MLV aus Beispiel 1 beschallt, bis eine Teilchengröße < 100 nm erreicht ist. Die gebildete Liposomendispersion wird dann 30 min bei 100 000 × g zentrifugiert und der Überstand weiterverwendet. Gehalts- und Größenbestimmung erfolgen wie in Beispiel 1. Die gebildeten SUV haben einen Durchmesser von 60-75 nm.For the production of predominantly single-layer vesicles (SUV), the MLV from Example 1 sonicated until a particle size <100 nm is reached. The liposome dispersion formed will then centrifuged at 100,000 x g for 30 min and the supernatant reused. Salary and  The size is determined as in example 1. The SUVs formed have a diameter from 60-75 nm.

Beispiel 3Example 3

Octadecylphosphocholin (OPC), (10 mmol), Cholesterol (CH), (10 mmol), 1,2-Distearoyl-sn- glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol (PEG-DSPE), (MG ∼ 2750), (1 mmol) und Dicetyl-phosphat (DCP), (2 mmol) werden in gleicher Weise und mit gleicher Puffermenge wie in Beispiel 1 in MLV überführt. Zur Herstellung von SUV wird die MLV Dispersion nacheinander durch Polycarbonatfilter mit Porenweiten von 2,0; 1,0; 0,8 und 0,4 nm gepreßt.Octadecylphosphocholine (OPC), (10 mmol), cholesterol (CH), (10 mmol), 1,2-distearoyl-sn- glycero-3-phosphoethanolamine-N-polyethylene glycol (PEG-DSPE), (MW ∼ 2750), (1 mmol) and Dicetyl phosphate (DCP), (2 mmol) are made in the same way and with the same amount of buffer as converted to MLV in Example 1. The MLV Dispersion is used to manufacture SUVs successively through polycarbonate filters with pore sizes of 2.0; 1.0; 0.8 and 0.4 nm pressed.

Beispiel 4Example 4

1-Octadecyl-2-O-methyl-sn-glycerophosphocholin (Et-18-OCH₃), (1 mmol), Cholesterol (CH), (1 mmol), 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol (PEG- DPPE), (MG ∼ 5700), (0,1 mmol) und Dicetylphosphat (DCP), (0,1 mmol) werden wie in Beispiel 1 in eine MLV Dispersion umgewandelt (50 ml Puffer). SUV werden analog zu Beispiel 3 erhalten.1-octadecyl-2-O-methyl-sn-glycerophosphocholine (Et-18-OCH₃), (1 mmol), cholesterol (CH), (1 mmol), 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-polyethylene glycol (PEG- DPPE), (MW ∼ 5700), (0.1 mmol) and dicetyl phosphate (DCP), (0.1 mmol) are as in Example 1 converted into an MLV dispersion (50 ml buffer). SUVs become analogous to example 3 receive.

Beispiel 5Example 5

HPC, CH, PEG-DPPE (Molverhältnis 1 : 1 : 0,05) werden ausgehend von 1 mmol HPC wie in Beispiel 1 in einen Lipidfilm übergeführt und dieser mit 50 ml Citratpuffer, pH 4,0 in multischichtige Liposomen umgewandelt. Durch Beschallung wie in Beispiel 2 werden SUV erhalten. Jetzt wird der außerhalb der Liposomen befindliche Puffer durch Gelchromatographie an Sephadex G 50 in phosphatgepufferter, isotonischer Kochsalzlösung (PBS), (pH 7,4) gegen PBS ausgetauscht und die Liposomendispersion bei 40°C mit einer gesättigten, wäßrigen Lösung von Mitoxantron (0,1 mmol) inkubiert. Gelchromatographie an einem Aliquot zeigt, daß alles Mitoxantron liposomal assoziiert ist.HPC, CH, PEG-DPPE (molar ratio 1: 1: 0.05) are based on 1 mmol HPC as in Example 1 converted into a lipid film and this with 50 ml of citrate buffer, pH 4.0 in multi-layer liposomes converted. By sonication as in example 2 SUV receive. Now the buffer outside the liposomes is removed by gel chromatography on Sephadex G 50 in phosphate-buffered, isotonic saline (PBS), (pH 7.4) against PBS exchanged and the liposome dispersion at 40 ° C with a saturated, aqueous Solution of mitoxantrone (0.1 mmol) incubated. Aliquot gel chromatography shows that everything is liposomally associated with mitoxantrone.

Beispiel 6Example 6

Es wird wie in Beispiel 3 verfahren, jedoch enthält der Puffer zusätzlich 0,5 mmol Daunorubicin. Gelchromatographie an einem Aliquot der SUV Dispersion zeigt, daß mehr als 90% des Daunorubicins liposomal assoziiert sind.The procedure is as in Example 3, but the buffer additionally contains 0.5 mmol of daunorubicin. Gel chromatography on an aliquot of the SUV dispersion shows that more than 90% of the Daunorubicins are liposomally associated.

Beispiel 7Example 7

2,5 mmol ²⁰⁰⁰Polyethylenglycol-monomethylether werden in Toluen gelöst und mit 2,7 mmol 1,1′-Carbonyldiimidazol 15 h am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird mit 1,25 mmol Hexadecylphosphoethanolamin und 1,25 mmol Triethylamin in 100 ml Tetrachlorethylen versetzt und die Mischung 8 h auf 95°C erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird das reine Hexadecylphosphoethanolamin-N-polyethylenglycol durch Chro­ matographie an einer Lichroprep RP-18 Säule (Merck Darmstadt) erhalten. 2.5 mmol ²⁰⁰⁰Polyethylene glycol monomethyl ether are dissolved in toluene and with 2.7 mmol 1,1'-carbonyldiimidazole boiled at reflux for 15 h. After distilling off the solvent is with 1.25 mmol hexadecylphosphoethanolamine and 1.25 mmol triethylamine in 100 ml Tetrachlorethylene added and the mixture heated to 95 ° C for 8 h. After distilling off the Solvent is the pure hexadecylphosphoethanolamine-N-polyethylene glycol by Chro Matography obtained on a Lichroprep RP-18 column (Merck Darmstadt).  

Beispiel 8Example 8

Das humane Brustcarcinom MaTu s.c. auf Nacktmäuse implantiert wird mit einer gemäß Beispiel 1 hergestellten SUV Dispersion (HPC-SUV + PEG) behandelt. Als Kontrollen dienen Tiere, die freies HPC, HPC Liposomen ohne PEG Derivat (HPC-SUV - PEG), bzw. physiologische Kochsalzlösung erhalten. Als Kriterium der Wirksamkeit dient das Tumorvolumen im Vergleich zum Tumorvolumen der Kontrollgruppen. Die Ergebnisse sind in Abb. 1 dargestellt.The human breast carcinoma MaTu sc implanted on nude mice is treated with an SUV dispersion (HPC-SUV + PEG) prepared according to Example 1. Animals that receive free HPC, HPC liposomes without PEG derivative (HPC-SUV - PEG) or physiological saline serve as controls. The criterion of effectiveness is the tumor volume compared to the tumor volume of the control groups. The results are shown in Fig. 1.

Claims (10)

1. Mittel zur Tumortherapie in Form von Liposomen, enthaltend ein Phospholipid-Analoges und Cholesterol, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein polyethylenglycol­ modifiziertes Lipid (PEG-Lipid) enthält. 1. Agent for tumor therapy in the form of liposomes containing a phospholipid analog and cholesterol, characterized in that it additionally contains a polyethylene glycol-modified lipid (PEG lipid). 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phospholipid-Analoges Alkylphospholipide der allgemeinen Struktur I eingesetzt werden, R-O-P-X (I)dabei bedeuten:
R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit 12 bis 22 C-Atomen
O Sauerstoff oder Schwefel
P Phosphor
X einen Cholin- oder einen modifizierten Cholinrest, einen Serin- oder einen Ethanolamin­ rest.2. Composition according to claim 1, characterized in that alkyl phospholipids of the general structure I are used as the phospholipid analog, ROPX (I) mean:
R is an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having 12 to 22 carbon atoms
O oxygen or sulfur
P phosphorus
X is a choline or a modified choline residue, a serine or an ethanolamine residue. 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phospholipid-Analoges Etherlipide der allgemeinen Formel II, bzw. die dazu isomeren Formen eingesetzt werden, dabei bedeuten:
R einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinrest mit 12 bis 22 C-Atomen
O Sauerstoff
PC einen Phosphocholin- oder einen modifizierten Phosphocholinrest
X einen Halogen- oder einen Methoxyrest.3. Composition according to claim 1, characterized in that ether lipids of the general formula II or the isomeric forms are used as the phospholipid analog, mean:
R is an alkyl, alkenyl or alkyne radical having 12 to 22 carbon atoms
O oxygen
PC a phosphocholine or a modified phosphocholine residue
X is a halogen or a methoxy radical. 4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als PEG-Lipid polyethylenglycol­ modifiziertes Phosphatidylethanolamin, Molekulargewichtsbereich 1000-6000 Dalton, eingesetzt wird. 4. Composition according to claim 1, characterized in that as PEG lipid polyethylene glycol modified phosphatidylethanolamine, molecular weight range 1000-6000 daltons, is used.   5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als PEG-Lipid
1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol,- MG ∼ 2700 (PEG-DPPE) oder
1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N-polyethylenglycol, MG ∼ 5750 (PEG-DSPE)
eingesetzt wird.5. Composition according to claim 1, characterized in that as a PEG lipid
1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-polyethylene glycol, - MG ∼ 2700 (PEG-DPPE) or
1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-polyethylene glycol, MW ∼ 5750 (PEG-DSPE)
is used. 6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phospholipid-Analoges und als PEG-Lipid ein und dieselbe Verbindung eingesetzt wird, vorzugsweise Hexadecylphosphoethanolamin-N-polyethylenglycol.6. Composition according to claim 1, characterized in that as a phospholipid analog and one and the same compound is used as PEG lipid, preferably Hexadecylphosphoethanolamine-N-polyethylene glycol. 7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten im Mol­ verhältnis Phospholipid : Cholesterol : PEG-Lipid = 1 : 0,5 : 0,05 bis 1 : 1 : 0,25 vorliegen.7. Composition according to claim 1, characterized in that the components in the mol ratio of phospholipid: cholesterol: PEG-lipid = 1: 0.5: 0.05 to 1: 1: 0.25 available. 8. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Hexadecylphosphocholin (Miltefosin), Cholesterol und 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamin-N- polyethylenglycol (PEG 2000 PE oder PEG 5000 PE) enthält.8. Composition according to claim 1, characterized in that it is hexadecylphosphocholine (Miltefosine), cholesterol and 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- contains polyethylene glycol (PEG 2000 PE or PEG 5000 PE). 9. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die liposomale Form aus multischichtigen oder einschichtigen Vesikeln besteht, bzw. die Liposomen als "reverse evaporation vesicles" vorliegen.9. Composition according to claim 1, characterized in that the liposomal form multilayer or single-layer vesicles, or the liposomes as "reverse evaporation vesicles ". 10. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in die Liposomen ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe eingeschlossen oder in oder an die Li­ pidmembran insertiert sind.10. Composition according to claim 1, characterized in that in the liposomes or several additional active ingredients included or in or to the Li pid membrane are inserted.
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