DE4401150A1

DE4401150A1 - Furazancarbonsäurederivate

Info

Publication number: DE4401150A1
Application number: DE4401150A
Authority: DE
Inventors: Karl Dr Schoenafinger; Helmut Dr Bohn
Original assignee: Cassella AG
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 1994-01-17
Filing date: 1994-01-17
Publication date: 1995-07-20
Also published as: WO1995019355A1; ZA95301B; IL112342A0; AU1317595A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Furazancarbon säurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.

Verschiedene 2-Oxy- und 5-Oxyfurazancarbonsäurederivate die als Substituenten am Furazanring eine Methylgruppe tragen, sind bereits bekannt und z. B. in der EP-B 38438 oder EP-B 54873 beschrieben. Bisher nicht beschrieben sind 2-Oxy- und 5-Oxyfurazancarbonsäurederivate mit einer Methylgruppe, die durch eine Aminogruppe, eine Mercapto gruppe, eine veretherte oder veresterte Hydroxygruppe oder durch ein Halogenatom substituiert ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft Furazancarbonsäure derivate der allgemeinen Formel I,

worin einer der Reste R¹ und R² für -CO-R³ und der andere für -CH₂-R⁴ steht, worin
R³ für OAlk oder R⁵ steht;
R⁴ für Cl, Br, OAlk, OAr, O-A-Ar, O-(C₃-C₆)-Alkenyl, O-(C₃-C₇)-Cycloalkyl, O-CHO, O-CO-Alk, O-CO-A-R⁶, O-CO-OAlk, O-CO-(C₃-C₇) -Cycloalkyl, O-CO-Ar, O-CO-Het, O-CO-A-Ar, O-CO-O-A-Ar, OSi(CH₃)₃, O-NO₂, S(O)_n-Alk, S(O)_n-(C₃-C₆)-Alkenyl, S(O)_n-Ar, S(O)_n-A-Ar, S(O)_n-A-OH, S(O)_n-A-NH₂, S(O)_n-A-CO-R⁵,S(O)_n-A-CO-OAlk, S-CO-Alk, S-CO-Ar, NH-CO-Alk, NH-CO-(C₃-C₇)-Cycloalkyl, NH-CO-A-R⁶, NH-CO-OAlk, NH-CO-Ar, NH-CO-A-Ar, NH-CHO, NH-CO-O-A-Ar, NH-CO-Het, NH-S(O)₂-Alk, NH-S(O)₂-Ar, NH-CO-NH₂, NH-CO-NHAlk, NH-CO-NHAr,

oder für R⁵ steht;
R⁵ für NH₂, NHAlk, NAlk₂, NH-A-Ar, NH-A-Het, NH-A-OH, NH-A-NAlk₂ oder

steht;
R⁶ für (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di((C₁-C₄)-alkyl)amino, NH-CO-Alk, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl, S(O)_n-Alk, S(O)_n-Ar, S(O)_n-A-Ar oder S(O)_n-(C₃-C₆)-Alkenyl steht; Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet;
Ar einen Arylrest mit 6 bis 12 C-Atomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di((C₁-C₄)-alkyl)amino, (C₁-C₆)-Alkanoylamino, Sulfamoyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Acetoxy, Nitro, Trifluor methyl, Cyano ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet;
Het einen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₄)-Al kylamino, Di((C₁-C₄)-alkyl)amino, (C₁-C₆)-Alkanoylamino, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Acetoxy, Nitro, Oxo, Cyano, Ar ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet;
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alky lidengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet;
X für O, NH, NAlk, NAr, N-A-Ar, N-CO-Alk, N-CO-OAlk, N-S(O)₂-Alk, CH₂, CH₂-CH₂ oder eine direkte Bindung steht;
n für 0, 1 oder 2 steht;
sowie deren pharmakologisch annehmbare Salze.

Die vorliegende Erfindung umfaßt also sowohl Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa als auch Verbindungen der allgemeinen Formeln IIb,

worin R³ und R⁴ die angegebenen Bedeutungen haben, und sie umfaßt auch Mischungen von Verbindungen der allge meinen Formeln IIa und IIb in beliebigen Mengenverhält nissen. Die Reste R³ und R⁴ können chiral oder achiral vorliegen. Ist mindestens einer der Reste chiral, so kön nen die Verbindungen in racemischer Form oder in Form von optischen Antipoden oder von Diastereomeren vorliegen, die alle von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.

Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie substituiert sind oder z. B. in Alk oxygruppen oder Alkylaminogruppen oder als Substituenten an anderen Resten vorliegen. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder 1-Methylpen tyl.

Auch die (C₃-C₆)-Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele sind Allyl, 2-Butenyl, 3-Bute nyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 2,3-Di methyl-2-butenyl, 2-Hexenyl, 5-Hexenyl. An Doppelbindun gen kann die E- oder die Z-Konfiguration vorliegen.

Der (C₃-C₇)-Cycloalkylrest ist beispielsweise ein Cyclo propyl-, ein Cyclobutyl-, ein Cyclopentyl-, ein Cyclo hexyl- oder ein Cycloheptylrest. Bevorzugte Cycloalkyl reste sind der Cyclopentyl- und der Cyclohexylrest.

Der Arylrest Ar mit 6 bis 12 C-Atomen kann beispielsweise ein unsubstituierter oder substituierter Phenyl-, 1-Naph thyl-, 2-Naphthyl-, 3-Biphenylyl- oder 4-Biphenylylrest sein. Bevorzugt ist er ein unsubstituierter oder substi tuierter Phenylrest.

Der heterocyclische Rest Het mit 1 bis 3 Heteroatomen kann aromatisch, teilweise ungesättigt oder gesättigt sein und kann anelliert sein. Bevorzugte Ringgrößen des Heterocyclus sind 5-Ringe, 6-Ringe und 7-Ringe. Bevor zugte Heteroatome sind Stickstoff, Sauerstoff und Schwe fel. Beispiele für Heterocyclen, von denen sich der Rest Het ableitet, sind Azetidin, Pyrrolidin, Pyrrol, Indol, Pyrazol, Imidazolidin, Imidazolin, Imidazol, 1,2,3-Tri azol, 1,2,4-Triazol, Tetrahydrofuran, Furan, 1,3-Dioxo lan, Tetrahydrothiophen, Thiophen, Benzothiophen, 1,3-Di thiolan, 1,3-Oxazolin, 1,3-Oxazol, 1,3,4-Oxadiazol, Fura zan, 1,3-Thiazolidin, 1,3-Thiazol, Piperidin, 1,2,5,6- Tetrahydropyridin, 1,4-Dihydropyridin, Pyridin, Chinolin, Isochinolin, Pyridazin, Pyrimidin, Piperazin, 1,2,3-Tria zin, 1,3,5-Triazin, Perhydropyran, 1,3-Dioxan, 1,4-Dio xan, 1,3-Dithian, Dihydro-1,3-oxazin, Morpholin, Per hydro-1,4-thiazin, Perhydroazepin. Het kann aber auch beispielsweise ein Tetrazolylrest sein. Stickstoffhetero cyclen können über ein Stickstoffatom oder ein Kohlen stoffatom gebunden sein. Bevorzugte heterocyclische Reste Het sind der 1-Pyrrolylrest, der 1- und der 2-Imidazolyl rest, der 2-, 3- und der 4-Pyridylrest, der 4-Piperidi nylrest und über ein Stickstoffatom gebundene Reste ge sättigter Heterocyclen, beispielsweise der pyrrolidino-, der Piperidino-, der Piperazino-, der Morpholino- und der Perhydro-1,4-thiazin-4-yl-Rest.

Die Arylreste Ar und die heterocyclischen Reste Het können auch ein- oder mehrfach substituiert sein. Bei spiele für mögliche (C₁-C₄)-Alkylsubstituenten sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, i-Butyl oder tert.- Butyl, für mögliche (C₁-C₄)-Alkoxysubstituenten Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy oder i-Butoxy, für mögliche (C₁-C₄ )-Alkylaminosubstituenten Methylamino, Ethylamino, i-Propylamino, i-Butylamino oder tert.-Butyl amino, für mögliche Di((C₁-C₄)-alkyl)aminosubstituenten Dimethylamino, Diethylamino, Diisopropylamino, Methyl ethylamino, Methyl-tert.-butylamino, für (C₁-C₆)-Alka noylamino Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, n- Butyrylamino, i-Butyrylamino, Pivaloylamino oder Hexa noylamino. Beispiele für substituierte Derivate des als Arylrest bevorzugten Phenylrests sind 2-, 3- oder 4- Methylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 2-, 3- oder 4-Meth oxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2,3-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxy phenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 3-Aminophenyl, 3- oder 4-Dimethylaminophenyl, 4-Acetylaminophenyl, 2-, 3- oder 4-Fluorphenyl, 2,3- oder 3,4-Difluorphenyl, 2-, 3- oder 4-Chlorphenyl, 2,3-, 3,4-, 3,5- oder 2,6-Dichlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Nitrophenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 3- oder 4-Trifluormethylphenyl, 2-, 3- oder 4-Cyanphenyl. Beispiele für substituierte heterocyclische Reste Het sind 2,5-Dimethyl-1-pyrrolyl, 2,5-Dimethylpyrrolidino, 2,6-Dimethylpiperidino, 4-Methylpiperazino, 4-Phenyl piperazino, 4-(2-Methoxyphenyl)-piperazino, 4-Hydroxy piperidino, 4-Aminopiperidino, 4-Acetylpiperazino.

Beispiele für die geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkylidengruppe A mit 1 bis 6 C-Atomen sind Methy len, Ethylen, Ethyliden, 1,3-Propylen, 1,2-Propylen, n-Propyliden, Isopropyliden, 1,4 -Butylen, Isobutyliden, 1,1-Dimethylethylen, 1-Methyl-1,2-propylen, 1,5-Pentylen, 2,2-Dimethyl-1,3-propylen oder 1,6-Hexylen; bevorzugt sind Gruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methylen, Ethylen, Ethyliden, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen.

Beispiele für Reste der Formel -A-Ar sind unsubstituier tes oder im Arylrest substituiertes Benzyl, 1-Naphthyl methyl, 2-Naphthylmethyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl oder 3-Phenylpropyl.

Beispiele für Reste der Formel -A-Het sind 2-, 3- oder 4- Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)ethyl, 2-Imidazo- Iylmethyl, 2-(1-Imidazolyl)ethyl, 2-(Morpholino- oder Piperidino- oder Pyrrolidino- oder 4-Methylpiperazino)- ethyl oder 3-(Morpholino- oder Piperidino- oder Pyrroli dino- oder 4-Methylpiperazino)propyl.

Beispiele für Reste der Formel -A-OH sind 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl oder 2-Hydroxy-2-methyl propyl, für -A-NH₂ 2-Aminoethyl oder 3-Aminopropyl, für -A-NAlk₂ 2-Dimethylaminoethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2- Diisopropylaminoethyl oder 3-Diisopropylaminopropyl, für -A-CO-OAlk Methoxy- oder Ethoxycarbonylmethyl, 2-(Meth oxy- oder Ethoxycarbonyl)ethyl oder 1-(Methoxy- oder Ethoxycarbonyl)ethyl und für A-CO-R⁵ Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl oder 1-Carbamoylethyl.

Beispiele für Reste der Formel A-R⁶ sind Methoxymethyl, n-Butoxymethyl, Aminomethyl, 1- oder 2-Aminoethyl, Di methylaminomethyl, Chlormethyl, Acetoxymethyl, 2-Carboxy ethyl, 2-(Methoxy- oder Ethoxycarbonyl)ethyl, Methyl mercaptomethyl, Phenylmercaptomethyl, 2-Phenylmercapto ethyl oder Allylmercaptomethyl.

Bevorzugt steht R³ für OCH₃ oder OC₂H₅ oder für R⁵, wobei R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen hat.

Besonders bevorzugt steht R³ für NH₂, NHAlk, NH-A-N(Alk)₂ oder NH-A-Het, worin Alk, Het und A die oben angegebenen Bedeutungen haben. Ganz besonders bevorzugt steht R³ für NH₂ oder NHAlk, worin Alk die oben angegebene Bedeutung hat, darüberhinaus bevorzugt steht R³ für NH₂.

R⁴ steht bevorzugt für Cl, OAlk, OAr, O-A-Ar, O-CHO, O-CO-Alk, OCO-O-Alk, O-CO-Ar, O-CO-Het, O-CO-A-Ar, O-CO-O-A-Ar, O-NO₂, S-Alk, S-Ar, S-A-Ar, S-A-OH, S-A-CO-O-Alk, S-CO-Alk, S-CO-Ar, NH₂, NHAlk, NAlk₂, NH-A-Ar, NH-A-Het,

NH-CO-Alk, NH-CO-O-Alk;
NH-CO-Ar, NH-CO-A-Ar, NH-CO-Het, NH-S(O)₂-Alk, NH-S(O)₂-Ar, NH-CO-NH₂, NH-CO-NH-Alk oder NH-CO-NH-Ar, besonders bevorzugt zum einen für O-CO-Alk, O-CO-O-Alk, O-CO-Ar oder O-CO-Het, zum anderen für NH₂, NH-CO-Alk, NH-CO-Ar, NH-CO-Het, NHAlk, NH-A-Ar oder NH-A-Het, wobei in der bevorzugten und den besonders bevorzugten Bedeu tungen von R⁴ Alk, Ar, Het, A und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Alk steht bevorzugt für einen geradkettigen oder ver zweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.

Ar steht bevorzugt für einen Arylrest mit 6 bis 12 C-Atomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆ ) -Alkanoylamino, Fluor, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Nitro einfach oder zweifach substituiert sein kann.

Het steht bevorzugt für den Rest eines 5-Ring- oder 6-Ring-Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, besonders bevorzugt mit 1 oder 2 Stickstoffatomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)- Alkyl, (C₁-C₄ )-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆ ) -Alkanoylamino, Fluor, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Oxo, Ar einfach oder zweifach substituiert sein kann; ganz besonders bevorzugt steht Het für einen Pyridylrest.

A steht bevorzugt für eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkylidengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen.

X steht bevorzugt für O, NAlk, CH₂ oder eine direkte Bindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bei spielsweise dadurch hergestellt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel III,

in der einer der Substituenten R¹ und R² für -CO-R³ und der andere für -CH₂-R⁴ steht und R³ und R⁴ die oben ange gebenen Bedeutungen haben, oxidiert werden, wobei je nach den Oxidationsbedingungen Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen, in der R¹ für -CH₂-R⁴ steht und R² für -CO-R³ steht (entsprechend der allgemeinen Formel IIa), oder Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R² für -CH₂-R⁴ steht und R¹ für -CO-R³ steht (entspre chend der allgemeinen Formel IIb), oder Mischungen von Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb, wobei Isomerenmischungen gewünschtenfalls nach an sich bekann ten Methoden, z. B. durch Umkristallisation oder Chromato graphie, getrennt werden können. Bei der Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel III zu denen der allgemeinen Formel I können herkömmliche Reagenzien, wie zum Beispiel Halogene, Alkali- und Erdalkalihypochlorite, Alkylhypochlorite, wie z. B. tert.-Butylhypochlorit, N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, Blei(IV)verbindungen, wie beispielsweise Blei(IV)acetat, Eisen(III)salze, wie beispielsweise rotes Blutlaugensalz, oder nitrose Gase, wie beispielsweise N₂O₃ oder N₂O₄, eingesetzt werden. Bevorzugte Oxidationsmittel sind Alkali- und Erdalkali hypochlorite und Alkylhypochlorite sowie Eisen(III)salze. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, einem Alkohol, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, einem Ether, einem Ester, wie beispielsweise Ethylacetat, einer Carbonsäure, wie beispielsweise Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, DMF oder DMSO oder in einem Lösungsmittelgemisch bei Temperaturen von -10°C bis 50°C, vorzugsweise von -5°C bis 25°C, ausgeführt.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder gegebenenfalls vorliegende, z. B. für die Isolierung oder die Trennung von Isomeren hergestellte Salze davon können dann gewünschtenfalls in pharmakologisch annehmbare Salze überführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können bei spielsweise durch Umsetzung der Isoxazole der allgemeinen Formel IV,

in der R² für -CH₂-R⁴ steht und R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, mit Nucleophilen der allgemeinen Formel H-R³, worin R³ die oben angegebene Bedeutung hat, also durch Umsetzung mit Aminen oder Alkoholen, erhalten wer den. Die Umsetzungen werden bevorzugt in einem Lösungs mittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispiels weise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i- Propanol, n- oder i-Butanol, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, Ether, wie Diethyl-, Dipropyl-, Dibutyl ether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylenglykol- oder Diethylenglykol-mono- oder -dialkylether, Kohlenwasser stoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Cyclohexan, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder beispielsweise Di methylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid oder auch Gemische solcher Substanzen in Frage. Auch kann ein Überschuß des Nucleophils H-R³ als Lösungsmittel fun gieren. Die Reaktionstemperaturen liegen bevorzugt zwi schen -10° und 100°C, besonders bevorzugt zwischen 0° und 60°C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können bei spielsweise durch Nitrosierung von Verbindungen der all gemeinen Formel V,

in der R² für -CH₂-R⁴ steht und R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, mit Nitrosierungsmitteln erhalten werden. Als Nitrosierungsmittel kommen z. B. Salpetrige Säure, Alkylnitrite, nitrose Gase und insbesondere Alkalimetall nitrite, wie Natrium- und Kaliumnitrit, in Frage. Die Nitrosierung kann in üblichen Lösungsmitteln, beispiels weise Wasser, Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, Eisessig, Ethern, oder Lösungsmittelgemi schen durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen bevorzugt zwischen -10 und 50°C, besonders bevor zugt zwischen 0° und 20°C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können bei spielsweise durch Umsetzung von substituierten Acetessig estern der allgemeinen Formel VI,

in der R² für -CH₂-R⁴ steht und R⁴ sowie Alk die oben angegebenen Bedeutungen haben und Alk insbesondere für Methyl oder Ethyl steht, mit Hydroxylamin oder Hydroxyl ammoniumsalzen erhalten. Diese Umsetzung wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0° und 60°C, besonders bevor zugt zwischen 10° und 40°C, und in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, Ethern, oder in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Die substituierten Acetessigester der allgemeinen Formel VI sind nach bekannten Verfahren, beispielsweise aus gehend von 4-Chloracetessigestern, erhältlich.

Die Herstellung von Furazancarbonsäurederivaten der all gemeinen Formel I kann weiterhin dadurch erfolgen, daß an den funktionellen Gruppen R⁷ und R⁸ an den Furazanen der allgemeinen Formel VII,

in der einer der Substituenten R⁷ und R⁸ für -CH₂OH oder für -CH₂-R⁴ steht, wobei R⁴ eine der angegebenen Bedeu tungen hat, und der andere der Substituenten R⁷ und R⁸ für ein reaktives Carbonsäurederivat oder für -CO-R³ steht, wobei R³ eine der oben angegebenen Bedeutungen hat, nach an sich bekannten Methoden Umwandlungsreaktionen durchgeführt werden, und daß gegebenenfalls Iso merenmischungen nach an sich bekannten Methoden getrennt werden, und daß gegebenenfalls eine Verbindung der allge meinen Formel I oder ein Salz davon in ein pharmakolo gisch annehmbares Salz überführt wird.

Dazu gehören beispielsweise Umsetzungen an der Hydroxy methylgruppe von aus 3,4-Dioximino-2-oxotetrahydrofuran erhältlichen Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivaten der allgemeinen Formel VIIa,

in der einer der Substituenten R⁹ und R¹⁰ für -CH₂OH steht und der andere für -CO-R³ steht, wobei R³ die oben angegebene Bedeutung hat, nach an sich bekannten Methoden für die Umwandlung von Alkoholen in andere funktionelle Gruppen, z. B. Acylierungen mit Säurehalogeniden, Säure anhydriden, gemischten Anhydriden oder anderen aktivier ten Carbonsäurederivaten zu Estern, Alkylierungen, Aral kylierungen usw. zu Ethern, Nitrierungen mit Salpeter säure zu Salpetersäureestern, Silylierungen mit Tri methylsilylchlorid oder Halogenierungen, beispielsweise mit Thionylchlorid oder -bromid oder Phosphorhalogeniden oder nach anderen üblichen Verfahren, zu Chlormethyl- oder Brommethylfurazancarbonsäurederivaten.

So erhältliche Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel VIIb,

in der einer der Substituenten R¹¹ und R¹² für -CO-R³ steht, wobei R³ wie oben angegeben definiert ist, und der andere der beiden Substituenten R¹¹ und R¹² für -CH₂-Z steht, worin Z für eine Austrittsgruppe wie beispiels weise Cl, Br, aktiviertes Aryloxy, aktiviertes Aryl- oder Alkylcarbonyloxy, Arylsulfonyloxy oder Mesyloxy steht, können wiederum als Ausgangsmaterialien für weitere Ver bindungen der allgemeinen Formel I dienen, indem sie nach an sich bekannten Verfahren in einer nucleophilen Substi tution mit Verbindungen der allgemeinen Formel H-R⁴, worin R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden, beispielsweise mit Thiolen, Thiophenolen, Sulfin säuresalzen oder Thiosäuren zu am Schwefel substituierten Mercaptomethylfurazancarbonsäurederivaten, mit Ammoniak oder mono- oder disubstituierten Aminen oder Heterocyclen wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder Piperazinen zu Aminomethylfurazancarbonsäurederivaten oder auch wiederum mit Sauerstoffnucleophilen wie Alkoholaten oder Carboxy laten. S-Oxo- und S,S-Dioxo-mercaptomethylfurazancarbon säurederivate können auch nach den üblichen Herstellver fahren für Sulfone und Sulfoxide durch Oxidation der ent sprechenden am Schwefel nicht oxidierten Mercaptoverbin dungen mit beispielsweise Persäuren oder Wasserstoffper oxid erhalten werden.

Aminomethylfurazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel VIIc,

in der einer der Substituenten R¹³ und R¹⁴ für -CO-R³ steht, wobei R³ die oben angegebene Bedeutung hat, und der andere für -CH₂NH₂ steht, können wiederum nach an sich bekannten Methoden für die Derivatisierung von Ami nen in weitere Verbindungen der allgemeinen Formel I um gewandelt werden, beispielsweise mit Alkylierungsmitteln zu am Stickstoff durch gegebenenfalls substituierte Alkylreste mono- und disubstituierten Aminomethylfurazan carbonsäurederivaten, mit Acylierungsmitteln wie Säure halogeniden, Säureanhydriden, Estern, gemischten Anhydri den oder anderen aktivierten Carbonsäurederivaten zu Amidomethylfurazancarbonsäurederivaten, mit Alkalimetall cyanaten, Alkyl- oder Arylisocyanaten zu Ureidomethylfu razancarbonsäurederivaten oder mit Sulfonsäurechloriden zu Sulfonamidomethylfurazancarbonsäurederivaten.

Als Umwandlungsreaktionen an denjenigen der beiden funk tionellen Gruppen R⁷ und R⁸ in der allgemeinen For mel VII, die für ein reaktives Carbonsäurederivat oder für -CO-R³ steht, kommen insbesondere Aminolysen von Ver bindungen der allgemeinen Formel VIId,

in der einer der Substituenten R¹⁵ und R¹⁶ für -CH₂-R⁴ steht, wobei R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat, und der andere für einen der Reste

steht, mit einem Amin H-R⁵, worin R⁵ wie oben angegeben definiert ist, in Betracht. Entstehen bei dieser Reaktion Säuren, so wird sie - wie auch entsprechende Reaktionen der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIb und VIIc - vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, die diese Säure neutralisiert. Bevorzugte Basen sind Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, Alkalialkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kalium ethylat oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Alkaliamide, wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid oder organische Basen wie Pyridin oder Triethylamin. Diese Basen werden bevorzugt in molaren Mengen eingesetzt. Als Base kann auch ein Überschuß des reagierenden Amins fungieren. Als Lösungs mittel kommen je nach Art der reaktiven Säuregruppe bei spielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-oder i-Butanol, Ether, wie Diethyl-, Dipropyl-, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethylenglykol- oder Diethylenglykol-mono- oder -dialkyl ether, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Chlor kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol, oder beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid in Frage. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -10°C und 80°C.

Bei den genannten Reaktionen zur Herstellung der Verbin dungen der allgemeinen Formel I können diese oder Zwi schenprodukte der Synthese in Form von Isomerengemischen anfallen, im Falle der Verbindungen der allgemeinen For mel I also als Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb. Diese lassen sich aber durch bekann te Methoden, wie Umkristallisieren oder chromatographi sche Methoden, insbesondere Säulenchromatographie, tren nen. Die Trennung kann auf der Stufe eines Zwischenpro duktes oder auf der Stufe der erfindungsgemäßen Verbin dungen der allgemeinen Formel I erfolgen. Wenn die zu trennenden Verbindungen eine basische oder eine saure Gruppe tragen, kann es vorteilhaft sein, sie erst in ein Salz zu überführen und dann das Gemisch der isomeren Salze zu trennen. Isomerengemische werden auch erhalten, wenn ein reines Isomeres in Substanz oder in einem iner ten Lösungsmittel gelöst auf Temperaturen von 50 bis 200°C erhitzt oder bei 0 bis 50°C photolysiert wird. Durch Trennung des so erhaltenen Gemisches ist es somit möglich, ein Isomeres in das andere umzuwandeln.

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

in der einer der Substituenten R¹⁷ und R¹⁸ für -CO-R³ steht, worin R³ die oben angegebene Bedeutung hat, und der andere für -CH₂-O-R¹⁹, wobei O-R¹⁹ für eine der oben angegebenen Bedeutungen von R⁴ steht und R¹⁹ eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen darstellt, und die beispielsweise durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formel IIIa,

in der R¹⁷ und R¹⁸ wie für die Formel VIII definiert sind, erhältlich sind, können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Hydroxymethylfurazancarbonsäure derivaten der allgemeinen Formel VIIa oder weiteren Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivaten Verwendung finden. Beispiele für geeignete Reste R¹⁹ sind Benzyl, tert.-Butyl, Trimethylsilyl, (C₁-C₄)-Alkylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl. Die Abspaltung des Schutzgruppenrestes R¹⁹ kann hydrogenoly tisch oder hydrolytisch erfolgen und unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine basische Gruppe enthalten, können mit anorgani schen oder organischen Säuren Säureadditionssalze bilden. Geeignete Säuren für die Bildung pharmakologisch annehm barer Salze sind beispielsweise: Chlorwasserstoff, Brom wasserstoff, Naphthalindisulfonsäuren, insbesondere Naph thalindisulfonsäure(1,5), Phosphor-, Salpeter-, Schwe fel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methan sulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipinsäure. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden. - Entsprechend können gegebenenfalls auch Säureadditions salze, die zur Isomerentrennung aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, direkt durch Anionenaustausch oder über die freie Base in für die Ver wendung der Substanzen gewünschte pharmakologisch annehm bare Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine saure Gruppe, beispielsweise eine Carbonsäure gruppe, enthalten, können mit anorganischen oder organi schen Basen Salze bilden. Geeignete pharmakologisch an nehmbare Salze sind beispielsweise Natriumsalze, Kalium salze, Magnesiumsalze, Calciumsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit organischen Aminen, beispielsweise Ethanolamin oder Aminosäuren.

Die Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze besitzen wert volle pharmakologische Eigenschaften, die auf die Bildung von Stickstoffmonoxid und dessen Wirkungen beruhen. Im glatten Muskel führen sie so zu einer Relaxation, und in den Blutplättchen zeigen sie antiadhäsive und antiaggre gatorische Wirkungen. Stickstoffmonoxid ist außerdem ent scheidend beteiligt bei Lernvorgängen, bei der Regulation von Nierenfunktionen, bei der Immunabwehr oder bei erek tilen Dysfunktionen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können also bei den genannten Indikationen ein gesetzt werden, vor allem bei der Bekämpfung bzw. Vorbeu gung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, be sonders bei Angina pectoris.

Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der allge meinen Formel I wurde nach einer modifizierten Methode von Godfraind and Kaba (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35 bis 49, 1972) und von Schüman et al (Naunyn- Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. 289, 409 bis 418, 1975) ermittelt. Dabei werden Spiralstreifen der Arteria pulmonalis des Meerschweinchens nach Äquilibrierung in calciumfreier Tyrodelösung mit 40 mmol/l Kalium depolari siert. Ein Zusatz von 0,5 mmol/l CaCl₂ löst dann eine Kontraktion aus. Durch kumulative Zugabe der Prüfsubstanz wird ihre relaxierende Wirkung ermittelt. Aus der Konzen trations-Wirkungskurve (Abszisse: -log Konzentration (mol/l) der Prüfsubstanz, Ordinate: % Hemmung der maxima len Kontraktion, Mittelwert von 4 bis 6 Gefäßstreifen) wird die Konzentration der Prüfsubstanz ermittelt, welche die Kontraktion um 50% hemmt (= IC₅₀, mol/l).

In der folgenden Tabelle sind neben so erhaltenen IC₅₀- Werten erfindungsgemäßer Verbindungen die entsprechenden Werte für Molsidomin und Isosorbid-5-mononitrat angege ben, zwei bei der Behandlung der Angina pectoris häufig eingesetzte Wirkstoffe. Gegenüber diesen Substanzen zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine deutlich verbesserte Wirkung aus.

Verbindung aus
IC₅₀ (mol/l)
Beispiel 1\|1,4 · 10⁻⁵
Beispiel 3	2 · 10⁻⁶
Beispiel 7	1,9 · 10⁻⁵
Beispiel 19	4 · 10⁻⁶
Beispiel 35	1,3 · 10⁻⁵
Beispiel 37	1,4 · 10⁻⁷
Beispiel 39	2 · 10⁻⁶
Beispiel 40	3 · 10⁻⁶
Molsidomin	3 · 10⁻⁴
Isosorbid-5-mononitrat	1 · 10⁻⁴

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre phar makologisch annehmbaren Salze können daher am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinan der oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen ver abreicht werden, die eine enterale oder parenterale An wendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der allgemei nen Formel I oder eines Salzes davon neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen enthalten.

Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgela tinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspen sionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injek tions- oder Infusionslösungen, oder perkutan, z. B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.

Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trä gerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pil len, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stea rinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fet te, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstel lung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trä gerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eig nen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, Polyole oder pflanzliche Öle.

Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisie rungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Ge schmacks- oder Aromatisierungs-Mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Ver änderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder meh rere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Salze und noch andere thera peutisch wirksame Stoffe enthalten.

Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise: β-Rezeptorenblocker, wie z. B. Proprano lol, Pindolol, Metoprolol; Vasodilatatoren, wie z. B. Carbochromen; Beruhigungsmittel, wie z. B. Barbitursäure derivate, 1,4-Benzodiazepine und Meprobamat; Diuretica, wie z. B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel, wie z. B. Digitalispräparate; blutdrucksenkende Mittel, wie z. B. Hydralazin, Dihydralazin, Ramipril, Prazosin, Clonidin, Rauwolfia-Alkaloide; Mittel, die den Fettsäure spiegel im Blut senken, wie z. B. Bezafibrat, Fenofibrat; Mittel für die Thromboseprophylaxe, wie z. B. Phenpro coumon.

Die Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, ihre pharmakologisch annehmbaren Salze und pharmazeuti sche Präparate, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre pharmakologisch annehmbaren Säureaddi tionssalze als Wirkstoffe enthalten, können am Menschen bei der Bekämpfung bzw. Vorbeugung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems verwendet werden, beispielsweise als antihypertensive Heilmittel bei den verschiedenen Formen des Bluthochdrucks, bei der Bekämpfung bzw. Vor beugung von Angina pectoris usw. Darüberhinaus können sie auch zur Behandlung erektiler Dysfunktionen eingesetzt werden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen va riieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei oraler Verabreichung pro menschlichem Individuum eine Tages dosis von etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg, angemessen. Auch bei anderen Applikationsformen liegt die Tagesdosis in ähnlichen Mengenbereichen, d. h. im allge meinen ebenfalls bei 0,5 bis 100 mg/Mensch. Die Tages dosis kann in mehrere, z. B. 2 bis 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden.

BEISPIELE

¹H-NMR-Spektren sind in D₆-DMSO als Lösungsmittel gemessen. Angegeben sind die chemischen Verschiebungen δ in ppm, die Multiplizitäten (s=Singulett, d=Dublett, t=Triplett, m=Multiplett) und die Protonenzahl der Signale.

Ausgangssubstanzen a) 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäuremethylester und 4-Hydroxymethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäuremethylester

In die Mischung aus 2,9 g 3,4-Dioximino-2-oxotetrahydro furan (Synthesis 1979, S. 977), 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol wurden unter Eiskühlung 8,9 g Bleitetra acetat gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtempe ratur wurden 3 ml Triethylamin zugegeben; es wurde weite re 30 min gerührt, mit 30 ml Methylenchlorid verdünnt und zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit tert.-Butylmethylether verrührt und der erhaltene Feststoff abgesaugt. Zur Tren nung der Isomeren wurde aus tert.-Butylmethylether um kristallisiert.

2-Oxyderivat: Ausbeute 1,9 g. Fp. 92-94°C
¹H-NMR: 3,86(s, 3H), 4,70(s, 2H), 5,76 ppm (m, 1H)
Das 5-Oxyderivat ist in der Umkristallisationsmutterlauge enthalten.

b) 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

1,9 g 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäuremethyl ester wurden in 25 ml Methanol mit 7,2 g einer konzen trierten wäßrigen Ammoniaklösung versetzt. Nach 1 h wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 1,1 g.
Fp. 128-130°C
¹H-NMR: 4,72 (d, 2H), 5,73 (t, 1H) 7,85 (m, 1H), 8,41 ppm (m, 1H)

c) 4 Hydroxymethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Entsprechend b) wurde der in der unter a) erhaltenen Umkristallisationsmutterlauge enthaltene 4-Hydroxyinethyl- 5-oxyfurazan-3-carbonsäuremethylester mit Ammoniak umge setzt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol 98 : 2) gereinigt.
Fp. 145-147°C.
¹H-NMR: 4,57 (d, 2H), 5,60 (t, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,50 ppm (m, 1H)

d) 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäuremethylester

In die im Eisbad gekühlte Mischung aus 27 g 3,4-Dioxi mino-2-oxotetrahydrofuran und Methanol (210 ml) wird eine Lösung von 18,9 g tert.-Butylhypochlorit in 25 ml Ethyl acetat rasch zugetropft. Anschließend wird Kaliumacetat (18,5 g) in kleinen Portionen unter Kühlung zugefügt und das Gemisch im sich allmählich auf Raumtemperatur erwär menden Eisbad über Nacht gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Ethylacetatphase wird aus Isopropyl acetat umkristallisiert.
Ausbeute: 14,7 g
Fp. 97-98°C

Nach demselben Verfahren wird 4-Hydroxymethyl-2-oxyfura zan-3-carbonsäuremethylester auch erhalten, wenn anstelle der Lösung von tert.-Butylhypochlorit in Ethylacetat festes 70%iges Calciumhypochlorit verwendet wird.

Beispiel 1 4-Acetoxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Die Mischung aus 2 g 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3-car bonsäureamid und 25 ml Methylenchlorid wurde mit 2,1 g Acetanhydrid und 1,5 ml Pyridin versetzt und 1 Tag ge rührt. Es wurde zweimal mit je 30 ml Wasser und zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert.
Ausbeute 1,3 g.
Fp. 113-115°C.

Beispiel 2 4-Chlormethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Die Mischung aus 7,7 g 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid, 8,6 ml Thionylchlorid, 0,5 ml Pyridin und 100 ml Methylenchlorid wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wurde der verblei bende Rückstand in Ethylacetat gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Einengen im Vakuum erhielt man 8,0 g Produkt.
Fp. 89-91°C.

Beispiel 3 4-Chlormethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

wurde analog zu Beispiel 2 aus 4-Hydroxymethyl-5-oxyfura zan-3-carbonsäureamid erhalten.
Fp. 152-154°C.

Beispiel 4 4-Aminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

3,0 g der Verbindung des Beispiels 3 wurden in 25 ml ge sättigter methanolischer Ammoniaklösung 12 h bei Raumtem peratur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rück stand mit kaltem Wasser verrührt, der Niederschlag abge saugt und getrocknet. Ausbeute 2,1 g.
Fp. 122°C (Zers.)

Beispiel 5 4-Aminomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

wurde analog zu Beispiel 4 aus der Verbindung des Bei spiels 2 mit Ammoniak erhalten.
Fp. 168°C (Zers.)

Beispiel 6 4-Nicotinoylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Zur Mischung aus 3 g der Verbindung des Beispiels 4, 50 ml Methylenchlorid und 2,2 g Triethylamin wurden unter Eiskühlung 3,0 g Nicotinsäurechlorid getropft. Nach 6 h Rühren wurden 50 ml Wasser zugesetzt. Der ungelöste Fest stoff wurde abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute 2,9 g.
F. 198°C (Zers.)

Beispiel 7 4-Piperidinomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Die Mischung aus 2,0 g der Verbindung des Beispiels 2, 40 ml tert.-Butylmethylether und 2,0 g Piperidin wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Versetzen mit 50 ml Wasser wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopro panol umkristallisiert. Ausbeute 1,6 g.
Fp. 146°C (Zers.)

Beispiel 8 4-Chlormethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäuremethylester

Die Mischung aus 20,0 g 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3- carbonsäuremethylester, 34,0 g Thionylchlorid, 1 ml Pyri din und 150 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raum temperatur gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wurde der verbleibende Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid versetzt und die organische Phase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisierte aus Diisopropylether. Ausbeute 19,0 g.
Fp. 60-62°C.

Beispiel 9 4-Phenylmercaptomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäuremethyl ester

Die Mischung aus 2,1 g Thiophenol, 1,9 g Triethylamin, 25 ml tert.-Butylmethylether und 3,0 g der Verbindung des Beispiels 8 wurde unter Stickstoff 3 Tage bei Raumtempe ratur gerührt. Das Triethylammoniumchlorid wurde abge saugt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, der Rück stand mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Aus beute 2,3 g.
Fp. 94-96°C.

Analog zu den Beispielen 1 bis 9 wurden die Verbindungen der folgenden Beispiele 10 bis 33 hergestellt:

10. 4-(3-Pyridylmethylaminomethyl)-5-oxyfurazan-3-carbon säureamid

Fp. 182°C (Zers.)

11. N-Methyl-4-pyrrolidinomethyl-2-oxyfurazan-3-carbon säureamid

Fp. 112-113°C

12. 4-((R)-1-Phenylethylaminomethyl)-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid

Fp. 138-141°C, α = +41,9 (c = 2,198, Methanol)

13. 4-((S)-1-Phenylethylaminomethyl)-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid

Fp. 137-140°C, α = +41,4 (c = 2,197, Methanol)

14. 4-Methoxycarbonylmethylmercaptomethyl-5-oxyfurazan- 3-carbonsäureamid

Fp. 108-109°C

15. 4-Methylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid- Hydrochlorid

Fp. 175°C (Zers.)

16. 4-Morpholinomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid- Hydrochlorid

Fp. 181°C (Zers.)

17. 4-Chlormethyl-N-methyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Fp. 85-87°C

18. 4-Benzoylmercaptomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäure amid

Fp. 146-147°C

19. 4-(4-Acetamidophenyloxymethyl)-2-oxyfurazan-3-carbon säureamid

Fp. 203°C (Zers.)

20. 4-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylaminomethyl)-2-oxy furazan-3-carbonsäureamid

Fp. 113-116°C

21. N-(2-Diethylaminoethyl)-4-phenylmercaptomethyl-2- oxyfurazan-3-carbonsäureamid-Hydrochlorid

Fp. 108-112°C

22. 4-Ethoxycarbonylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbon säureamid

Fp. 122-124°C

23. 4-Methansulfonylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbon säureamid

Fp. 170°C (Zers.)

24. 4-Nicotinoyloxymethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Fp. 181°C (Zers.)

25. 4-Acetamidomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Fp. 189°C (Zers.)

26. 4-(4-Methoxybenzoylaminomethyl)-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid

Fp. 205-206°C

27. 4-Phenylaminocarbonylaminomethyl-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid

Fp. 175°C (Zers.)

28. 4-Aminocarbonylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbon säureamid

Fp. 188°C (Zers.)

29. 4-Diethylaminomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Fp. 111-112°C

30. 4-(Methoxycarbonylmethylmercaptomethyl)-2-oxyfurazan- 3-carbonsäureamid

Fp. 77-79°C

31. 4-(2-Hydroxyethylmercaptomethyl-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid

Fp. 79-82°C

32. 4-Diethylaminomethyl-5-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Öl

33. 4-(4-Methylphenylsulfonylaminomethyl)-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid

Fp. 178°C (Zers.)

Beispiel 34 4-Nitratomethyl-2-oxyfurazan-3-carbonsäureamid

Die Mischung aus 3,0 g 4-Hydroxymethyl-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid, 12 mg Harnstoff und 18 ml Eisessig wurde unter Eiskühlung mit 1,4 g 98%iger Salpetersäure und 2,3 g Acetanhydrid versetzt. Nach 2 h Rühren bei allmäh lich auf Raumtemperatur ansteigender Temperatur wurde mit Eiswasser verdünnt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,8 g.
Fp. 83-85°C

Beispiel 35 4-tert-Butoxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid-Hydrochlorid a) 3-tert-Butoxymethyl-4,5-dihydroisoxazol-5-on

Die Mischung aus 66 g 4-tert-Butoxyacetessigsäuremethyl ester, 28 g Hydroxylamin, 30 ml Methanol und 75 ml Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert und das Produkt mit tert- Butylmethylether extrahiert. Nach dem Trocknen und Ein engen der Extrakte verblieben 50 g öliges Produkt, das sofort weiter umgesetzt wurde.

b) 3-tert-Butoxymethyl-4,5-dihydro-4-oximino-isoxazol- 5-on

Das unter a) erhaltene Öl (50 g) wurde in 125 ml Eisessig gelöst und unter Kühlung tropfenweise mit einer Lösung von 22 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser versetzt. Nach 2 h Rühren wurde der Feststoff abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 29 g.
Fp. 150-153°C (Zers.)

c) 4-tert-Butoxy-2,3-dioximino-N-(3-pyridylmethyl)butter säureamid

Zur Lösung von 25 g der unter b) erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol wurden unter Eiskühlung 15 g 3-Amino methylpyridin zugetropft. Bei allmählich auf Raumtempera tur ansteigender Temperatur wurde 20 h gerührt, dann wurde erneut abgekühlt und das Produkt abgesaugt, mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Aus beute 30 g.
Fp. 186°C (Zers.)

d) 4-tert-Butoxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-2-oxyfurazan- 3-carbonsäureamid-Hydrochlorid

Eine Lösung von 10 g der unter c) erhaltenen Verbindung wurde in 40 ml 2N Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von 22 g Kaliumhexacyanoferrat (III) in 60 ml Wasser ver setzt. Nach 30 min Rühren wurde das Produkt mit Ethylace tat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kie selgel, Methylenchlorid/Methanol 95 : 5). Dabei wurden 5,5 g eines öligen Produkts erhalten, das mit Chlorwas serstoff in Ethylacetat in das Hydrochlorid überführt wurde.
Fp. 153-155°C.

Beispiel 36 4-tert-Butoxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid-Hydrochlorid

Bei der in Beispiel 34, Schritt d), beschriebenen Säulen chromatographie wurden als zweites, später eluiertes Pro dukt 8,8 g der Titelsubstanz erhalten, die ebenfalls aus Ethylacetat als Hydrochlorid gefällt wurde.
Fp. 133-135°C (Zers.)

Analog zu den Beispielen 35 und 36 wurden die Verbindun gen der folgenden Beispiele 37 und 38 hergestellt:

37. 4-Methoxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-2-oxyfurazan-3- carbonsäureamid-Hydrochlorid

Fp. 147-149°C (Zers.)

38. 4-Methoxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid

Fp. 88-90°C

Zwischenstufen der von 4 -Methoxyacetessigsäuremethylester ausgehenden Synthese der Verbindungen der Beispiele 37 und 38:
a) 4,5-Dihydro-3-methoxymethylisoxazol-5-on
Öl
b) 4,5-Dihydro-3-methoxymethyl-4-oximino-isoxazol-5-on
Fp. 105°C (Zers.)
c) 4-Methoxy-2,3-dioximino-N-(3-pyridylmethyl)buttersäu reamid
Fp. 152°C (Zers.)

Analog zu den Beispielen 37 und 38 wurden die Verbindun gen der Beispiele 39 und 40 hergestellt:

39. N-(2-Diisopropylaminoethyl)-4-methoxymethyl-2-oxy furazan-3-carbonsäureamid

Öl

40. N-(2-Diisopropylaminoethyl)-4-methoxymethyl-5-oxy furazan-3-carbonsäureamid

Öl

Bei der Synthese der Verbindungen der Beispiele 39 und 40 im Schritt c) erhaltene Zwischenstufe:
c) N-(2-Diisopropylaminoethyl)-4-methoxy-2,3-dioximino buttersäureamid
Fp. 134°C (Zers.)

Beispiel 41 4-Hydroxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-5-oxyfurazan-3- carbonsäureamid

1,0 g 4-tert-Butoxymethyl-N-(3-pyridylmethyl)-5-oxyfura zan-3-carbonsäureamid wurden in 10 ml Trifluoressigsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert und aus Isopropylacetat um kristallisiert. Ausbeute 67%.
Fp. 155-156°C.

Claims

1. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, worin einer der Reste R¹ und R² für -CO-R³ und der andere für -CH₂-R⁴ steht, worin
R³ für OAlk oder R⁵ steht;
R⁴ für Cl, Br, OAlk, OAr, O-A-Ar, O-(C₃-C₆)-Alkenyl, O-(C₃-C₇)-Cycloalkyl, O-CHO, O-CO-Alk, O-CO-A-R⁶, O-CO-OAlk, O-CO-(C₃-C₇)-Cycloalkyl, O-CO-Ar, O-CO-Het, O-CO-A-Ar, O-CO-O-A-Ar, OSi(CH₃)₃, O-NO₂, S(O)_n-Alk, S(O)_n-(C₃-C₆)-Alkenyl, S(O)_n-Ar, S(O)_n-A-Ar, S(O)_n-A-OH, S(O)_n-A-NH₂, S(O)_n-A-CO-R⁵, S(O)_n-A-CO-OAlk, S-CO-Alk, S-CO-Ar, NH-CO-Alk, NH-CO-(C₃-C₇)-Cycloalkyl, NH-CO-A-R⁶, NH-CO-OAlk, NH-CO-Ar, NH-CO-A-Ar, NH-CHO, NH-CO-O-A-Ar, NH-CO-Het, NH-S(O)₂-Alk, NH-S(O)₂-Ar, NH-CO-NH₂, NH-CO-NHAlk, NH-CO-NHAr, oder für R⁵ steht;
R⁵ für NH₂, NHAlk, NAlk₂, NH-A-Ar, NH-A-Het, NH-A-OH, NH-A-NAlk₂ oder steht,
R⁶ für (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di((C₁-C₄)-alkyl)amino, NH-CO-Alk, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, (C₁-C₄)-Alkyloxycarbonyl, S(O)_n-Alk, S(O)_n-Ar, S(O)_n-A-Ar oder S(O)_n-(C₃-C₆)-Alkenyl steht; Alk einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet;
Ar einen Arylrest mit 6 bis 12 C-Atomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₄)-Alkylamino, Di((C₁-C₄)-alkyl)amino, (C₁-C₆)-Alkanoylamino, Sulfamoyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Acetoxy, Nitro, Trifluor methyl, Cyano ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet;
Het einen heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₄)-Al kylamino, Di((C₁-C₄)-alkyl)amino, (C₁-C₆)-Alkanoylamino, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Acetoxy, Nitro, Oxo, Cyano, Ar ein- oder mehrfach substituiert sein kann, bedeutet;
A eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alky lidengruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet;
X für O, NH, NAlk, NAr, N-A-Ar, N-CO-Alk, N-CO-OAlk, N-S(O)₂-Alk, CH₂, CH₂-CH₂ oder eine direkte Bindung steht,
n für 0, 1 oder 2 steht;
sowie deren pharmakologisch annehmbare Salze.

2. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für NH₂, NHAlk, NH-A-N(Alk)₂ oder NH-A-Het, worin Alk, Het und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, steht, bevorzugt für NH₂ oder NHAlk, worin Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

3. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, daß R⁴ für Cl, OAlk, OAr, O-A-Ar, O-CHO, O-CO-Alk, OCO-O-Alk, O-CO-Ar, O-CO-Het, O-CO-A-Ar, O-CO-O-A-Ar, O-NO₂, S-Alk, S-Ar, S-A-Ar, S-A-OH, S-A-CO-O-Alk, S-CO-Alk, S-CO-Ar, NH₂, NHAlk, NAlk₂, NH-A-Ar, NH-A-Het, NH-CO-Alk, NH-CO-O-Alk;
NH-CO-Ar, NH-CO-A-Ar, NH-CO-Het, NH-S(O)₂-Alk, NH-S(O)₂-Ar, NH-CO-NH₂, NH-CO-NH-Alk oder NH-CO-NH-Ar, worin Alk, Ar, Het, A und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, steht.

4. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ für O-CO-Alk, O-CO-OAlk, O-CO-Ar oder O-CO-Het steht, worin Alk, Ar und Het die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

5. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴ für NH₂, NH-CO-Alk, NH-CO-Ar, NH-CO-Het, NHAlk, NH-A-Ar oder NH-A-Het steht, worin Alk, Ar, Het und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.

6. Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
Alk für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen steht;
Ar für einen Arylrest mit 6 bis 12 C-Atomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkanoyl amino, Fluor, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Nitro einfach oder zweifach substituiert sein kann, steht;
Het für den Rest eines 5-Ring- oder 6-Ring-Heterocyclus mit 1 oder 2 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, bevorzugt mit 1 oder 2 Stickstoff atomen, der auch durch gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Amino, (C₁-C₆)-Alkanoylamino, Fluor, Chlor, Hydroxy, Acetoxy, Oxo, Ar einfach oder zweifach substituiert sein kann, steht, und besonders bevorzugt Het für einen Pyridylrest steht;
A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkylidengruppe mit 1 bis 4 C-Atomen steht; und
X für O, NAlk, CH₂ oder eine direkte Bindung steht.

7. Verfahren zur Herstellung von Furazancarbonsäurederi vaten der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Ver bindungen der allgemeinen Formel III, in der R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert sind, oxidiert werden,
und daß gegebenenfalls Isomerenmischungen nach an sich bekannten Methoden getrennt werden,
und daß gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon in ein pharmakologisch an nehmbares Salz überführt wird.

8. Verfahren zur Herstellung von Furazancarbonsäurederi vaten der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß an den funktionellen Gruppen R⁷ und R⁸ an den Furazanen der allgemeinen Formel VII, in der einer der Substituenten R⁷ und R⁸ für -CH₂OH oder für -CH₂-R⁴ steht, wobei R⁴ eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen hat, und der andere der Substituenten R⁷ und R⁸ für ein reaktives Carbonsäure derivat oder für -CO-R³ steht, wobei R³ eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen hat, nach an sich bekannten Methoden Umwandlungsreaktionen durchge führt werden,
und daß gegebenenfalls Isomerenmischungen nach an sich bekannten Methoden getrennt werden,
und daß gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon in ein pharmakologisch an nehmbares Salz überführt wird.

9. Verwendung von Furazancarbonsäurederivaten der allge meinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und deren pharmakologisch annehmbaren Salzen zur Bekämpfung und Vorbeugung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, insbesondere der Angina pectoris, oder zur Behandlung erektiler Dysfunktionen.

10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein oder mehrere der Furazancarbonsäurederivate der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ein oder mehrere pharmakolo gisch annehmbare Salze davon als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch einen oder mehrere andere pharmako logische Wirkstoffe enthält.

11. Verwendung von Furazancarbonsäurederivate der allge meinen Formel VIII, in der einer der Substituenten R¹⁷ und R¹⁸ für -CO-R³ steht, worin R³ die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen hat, und der andere für -CH₂-O-R¹⁹ steht, wobei O-R¹⁹ eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebe nen Bedeutungen von R⁴ hat und R¹⁹ eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen darstellt, als Zwischenprodukte für die Herstellung von Hydroxymethylfurazancarbonsäurederivaten.