DE4343592C2 - Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure und dessen Metaboliten in Form der freien Säure oder als Salze oder Ester oder Amide zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems - Google Patents
Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure und dessen Metaboliten in Form der freien Säure oder als Salze oder Ester oder Amide zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen NervensystemsInfo
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- DE4343592C2 DE4343592C2 DE19934343592 DE4343592A DE4343592C2 DE 4343592 C2 DE4343592 C2 DE 4343592C2 DE 19934343592 DE19934343592 DE 19934343592 DE 4343592 A DE4343592 A DE 4343592A DE 4343592 C2 DE4343592 C2 DE 4343592C2
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf die neue Verwendung eines an sich bekannten Arzneistoffs zur Behandlung von
Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems und deren
Herstellung.
R-(+)-α-Liponsäure ist das physiologisch vorkommende Enantiomer der 1,2-
Dithio-cyclopentan-3-valeriansäure.
R-(+)-α-Liponsäure ist ein im Pflanzen- und Tierreich ubiquitäres Coenzym von
alpha-ketosäuren-Dehydrogenasen (Pyruvatdehydrogenase, alpha-Ketoglutarat
dehydrogenase u. a. m) und wirkt damit an einer Schlüsselstelle des Zucker- und
Energiestoffwechsels der Zelle. Es wird in seiner Funktion als intramolekulares
Redoxsystem jeweils oxidiert (α-Liponsäure) und reduziert (Dihydroliponsäure).
Als 50/50 Mischung der R-(+)-α-Liponsäure und der S-(-)-α-Liponsäure wird das
Racemat eingesetzt zur Behandlung der diabetischen und alkoholischen
Polyneuropathie, zur Behandlung von Knollenblätterpilzvergiftungen und von
chronischen und alkoholischen Lebererkrankungen.
Arzneimittel, die als Wirkstoff R-(+)-α-Liponsäure oder S-(-)-α-Liponsäure enthalten
und die eine antivirale, zytoprotektive, antiinflammatorische und analgetische
Wirkung entfalten sind bekannt, wobei sich die Enantiomeren hinsichtlich ihrer
pharmakologischen Wirkung unterscheiden (Patentschrift EP-A 427 247).
Ältere Fallberichte deuten an, daß R,S-(±)-α-Liponsäure bei Patienten mit
arteriosklerotischen und dementiellen Erscheinungen zu einer Besserung führen
kann (Boysen K.-H., Med Welt 1967, 395-400). Parkinsonismus hingegen schien
nicht anzusprechen. Eine Bestätigung dieser Ergebnisse innerhalb von dreißig
Jahren therapeutischer Anwendung von R,S-(±)-α-Liponsäure in Deutschland
erfolgte nicht.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von Arzneimitteln, die durch
Verbesserung der Glukoseaufnahme im Gehirn die Leistungsverluste bei
chronisch-degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems
kompensieren oder mindern sowie den Prozeß der chronischen Degeneration von
Nerven- oder Hilfszellen verlangsamen, stoppen oder umkehren können.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß sich die R-(+)-α,-Liponsäure als
geeignet erweist zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen
Nervensystems.
Das R-Enantiomer erhöht die Glukoseaufnahme sehr deutlich in den meisten
Arealen des zentralen Nervensystems. Das S-Enantiomer ist weniger bis nicht
wirksam und wirkt in mehreren Hirnregionen sogar hemmend. Ein ausschließlicher
Einsatz von R-(+)-α-Liponsäure in Arzneimitteln ohne das teilweise hemmende S-
Enantiomer bietet somit einen entscheidenden Vorteil.
Sowohl mit zunehmendem Alter als auch speziell bei zahlreichen chronisch
degenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems ist eine
Verschlechterung des Energiestoffwechsels im zentralen Nervensystem
festzustellen (Hoyer S. et al.. J. Neural. Transm. (Parkinson's disease and
Dementia section), 3, 1-14, (1991)).
Durch eine Behandlung von Glukoseaufnahmestörungen durch R-(+)-α-Liponsäure
werden sowohl akute Nervenleistungen und damit die cerebrale Leistungsfähigkeit
verbessert als auch chronische nervale Degenerationsprozesse verzögert oder
aufgehalten, wie sie bei chronisch-degenerativen ZNS-Erkrankungen als auch bei
Leistungsstörungen des Alters auftreten.
- 1. Tierexperimentell wurde gefunden, daß der radioaktiv markierte Wirkstoff hirnschranken-permeabel ist.
- 2. In Experimenten zur Aufnahme von Glukose im ZNS wurde überraschend gezeigt, daß R-(+)-α-Liponsäure zu einer stärkeren und ausgeprägteren Aufnahme von Glukose (gemessen mit radioaktiv markierter Desoxyglukose) in verschiedene Hirnareale führt als beim S(-)-Enantiomer, welches teilweise hemmend wirkt.
Männliche Wistar-Ratten (280-320 g Körpergewicht) wurden mit R- oder S-α-
Liponsäure (50 mg/kg Körpergewicht) i. v. behandelt. Zwei Stunden nach Gabe der
Wirkstoffe wurde 14C-Desoxyglucose (25 µCi) i. v. appliziert. Die
Plasmaradioaktivität wurde über 45 Minuten verfolgt. Anschließend wurden die
Tiere dekapitiert. Die eingefrorenen Hirne wurde kryosektioniert und
autoradiographiert. Die Autoradiographien wurden mittels eines computergestützen
Image-Analysers ausgewertet. Die Ergebnisse werden in µmol/100 g × min
Glukoseaufnahme als Rate der lokalen cerebralen Glukoseaufnahme ausgedrückt.
Hierbei wurde die Glukoseaufnahme entsprechend Sokoloff (Sokoloff et al. J.
Neurochem., 28, 897-916, (1977)) aus der Konzentration der Radioaktivität im ZNS
und im Plasma sowie der Glukosekonzentration errechnet.
Unerwarteterweise zeigte sich, daß die beobachteten Veränderungen
alterskorreliert auftraten. Während junge Tiere eine geringe Verbesserung der
Glukoseaufnahme durch den Wirkstoff zeigten, trat die Verbesserung
altersabhängig auf. Bei sehr alten Tieren war der Effekt wiederum schwächer
ausgeprägt.
Statistisch signifikante Verbesserungen der Glukoseaufnahme in verschieden
Hirnarealen durch R-(+)-α-Liponsäure bei Tiergruppen unterschiedlichen Alters
(+: p<0.05, ++: P<0.01)
R-(+)-α,-Liponsäure kann somit als ein hochspezifischer, wirksamer Arzneistoff zur
Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen bei chronisch-degenerativen
Erkrankungen des zentralen Nervensystems sowie bei altersbedingten zentralen
Leistungsverlusten gelten. Ebenso können die Metabolite z. B. R-(-)-
Dihydroliponsäure, Bisnorliponsäure oder Tetranorliponsäure, sowie die Salze,
Ester oder Amide eingesetzt werden.
Als Indikationen für die Anwendung von Arzneimitteln, die die genannten Stoffe
enthalten, kommen beispielsweise in Frage:
- - Morbus Parkinson
- - Morbus Alzheimer
- - Multiinfarktdemenz
- - altersabhängige cerebrale Leistungsverluste
- - Encephalopathien unterschiedlicher Genese
- - Down-Syndrom
- - Progerie
- - Tardive Dyskinesien
- - entzündliche Erkrankungen des ZNS
- - Myatrophische Lateralsklerose (ALS)
- - Senile Demenz
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von R-(+)-α-Liponsäure oder dessen
Metaboliten (z. B. R-(-)-Dihydroliponsäure, Bisnorliponsäure oder
Tetranorliponsäure) sowie dessen Salzen, Estern oder Amiden zur Behandlung
von Glucosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt in bekannter Weise (siehe
beispielsweise auch DE-OS 41 37 773, EP 0197 407).
Als Einzeldosen der Wirkstoffe sind beispielsweise zu nennen:
- a. orale Formen: 10 mg-3 g
- b. parenterale Formen (intravenös oder intramuskulär): 10 mg-12 g
- c. Inhalationsmittel: 10 mg-2 g
Die Dosen a) bis c) können beispielsweise 1- bis 6 mal täglich oder als
Dauerinfusion gegeben werden.
Die angegebenen Gewichtsmengen beziehen sich jeweils auf das reine optische
Isomer, nicht auf die Salze. Bei Verwendung von Salzen, Estern oder Amiden sind
die Gewichtsangaben entsprechend den geänderten Molgewichten anzupassen.
Die Herstellung der Salze erfolgt in bekannter Weise (siehe auch Patentschrift EP-A
427 247).
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen 5 mg bis 3 g der
oben erwähnten erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen als Einzeldosis. Die
erreichten Wirkspiegel im Körper sollen nach Mehrfachgabe zwischen 0,1 und 100
mg/kg Körpergewicht liegen. Die Verabreichung erfolgt in Form von Tabletten,
Kautabletten, Lutschtabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Granulaten
Brausetabletten, Brausepulver, Fertigtrinklösungen, flüssigen Formen zur
parenteralen Applikation sowie Aerosolen. Fertigtrinklösungen und flüssige Formen
zur parenteralen Applikation können alkholische und wässrige Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen sein.
Die jeweiligen Arzneiformen können als Zusatzstoffe, Stabilisatoren oder Hilfsstoffe
mindestens eine Substanz aus der Gruppe Vitamin E, Vitamin C, NADH, NADPH,
und Ubichinon enthalten.
Bevorzugte Anwendungsformen sind zum Beispiel Tabletten, die zwischen 10 mg
und 2 g sowie Lösungen, die zwischen 1 mg und 200 mg/ml Flüssigkeit aktive
Substanz enthalten.
250 g R-(+)-α-Liponsäure werden mit 750 g mikrokristalliner Cellulose gleichmäßig
verrieben. Nach dem Sieben der Mischung werden 250 g Stärke (Starch
1500/Colorcon), 732,5 g Lactose, 15 g Magnesiumstearat und 2,5 g hochdisperses
Siliciumdioxid zugemischt und die Mischung zu Tabletten mit Gewicht 800,0 mg
verpreßt.
Eine Tablette enthält 100 mg R-(+)-α-Liponsäure. Gegebenenfalls können die
Tabletten nach üblichen Verfahren mit einem magensaftlöslichen oder
magensaftpermeablen Filmüberzug versehen werden.
250 g R-(+)-α-Liponsäure werden zusammen mit 352,3 g Trometamol (2-Amino-2-
(hydroxymethyl)-1,3-propandiol) in einer Mischung aus 9 Liter Wasser für
Injektionszwecke und 200 g 1,2-Propylenglykol unter Rühren gelöst. Die Lösung
wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 Liter aufgefüllt und anschließend durch
ein Membranfilter der Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter filtriert. Das Filtrat
wird unter aseptischen Bedingungen zu 10 ml in sterilisierte 10 ml Ampullen
abgefüllt.
Eine Ampulle enthält in 10 ml Injektionslösung 250 mg R-(+)-α-Liponsäure als
Trometamolsalz.
60 mg Trometamol und 1 g Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumsalz werden in
1,8 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten lang mit
Stickstoff begast. Unter weiterer Begasung mit Stickstoff werden in der Mischung 2 g
Natriumdisulfit und anschließend 50 g R-(-)-Dihydroliponsäure gelöst. Die Lösung
wird mit Wasser für Injektionszwecke, das mit Stickstoff begast wurde, auf ein
Volumen von 2 Liter aufgefüllt. Nach sorgfältigem Mischen wird die Lösung über
einen Membranfilter der Porenweite 0,2 µm filtriert und das Filtrat unter aseptischen
Bedingungen und unter Vor- und Nachbegasung mit Stickstoff in Ampullen zu 10 ml
Füllvolumen abgefüllt.
Eine Ampulle enthält in 10 ml Lösung 250 mg R-(-)-Dihydroliponsäure als
Trometamolsalz
Claims (2)
1. Verwendung von R-(+)-α-Liponsäure oder dessen Metaboliten sowie dessen
Salzen, Estern oder Amiden zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen
des zentralen Nervensystems.
2. Verwendung von mindestens einer Substanz aus der Gruppe Vitamin E, Vitamin
C, NADH, NADPH und Ubichinon als Zusatzstoffe, Stabilisatoren oder Hilfsstoffe
nach Anspruch 1.
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| DE19934343592 DE4343592C2 (de) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure und dessen Metaboliten in Form der freien Säure oder als Salze oder Ester oder Amide zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems |
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| DE19934343592 DE4343592C2 (de) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Verwendung von R-(+)-alpha-Liponsäure und dessen Metaboliten in Form der freien Säure oder als Salze oder Ester oder Amide zur Behandlung von Glukosestoffwechselstörungen des zentralen Nervensystems |
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- 1993-12-21 DE DE19934343592 patent/DE4343592C2/de not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
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