DE4338508A1 - Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlußverbindungen mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten - Google Patents
Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlußverbindungen mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten und in Form von Granulaten, Kau- oder BrausetablettenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft
Arzneimittelformulierungen, die Thioctsäure oder
Dihydroliponsäure enthalten, wobei die Thioctsäure
oder Dihydroliponsäure als Einschlußverbindung mit
Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten vorliegt
sowie in Form von Granulaten, Kau- oder
Brausetabletten.
Thioctsäure (α-Liponsäure) ist chemisch eine
1,2-Dithiacyclopentan-3-valeriansäure. Die Erfindung
bezieht sich nicht nur auf die razemische Form,
sondern ebenso auf die reine (R)- beziehungsweise
(S)-Thioctsäure sowie auf Gemische aus (R)- und
(S)-Thioctsäure mit beliebiger Zusammensetzung.
Thioctsäure ist Bestandteil des Zellstoffwechsels und
wird daher in vielen Pflanzen und tierischen
Organismen gefunden. Sie wirkt als eines der Coenzyme
bei der oxidativen Decarboxylierung von Pyruvat und
anderen α-Ketosäuren. Thioctsäure wird seit
längerer Zeit bei verschiedenen Erkrankungen
eingesetzt, so unter anderem bei Lebererkrankungen,
bei Leberschädigungen durch Pilzvergiftung sowie bei
diabetischer und alkoholischer Polyneuropathie, einer
mit Stoffwechselerkrankungen einhergehenden
Veränderung peripherer Nerven. Enantiomerenrein sind
(R)- und (S)-Thioctsäure beispielsweise nach den
Vorschriften im EP 261 336 zugänglich.
Dihydroliponsäure ist 6,8-Dimercapto-octansäure.
Dihydroliponsäure stellt die reduzierte Form der
Thioctsäure dar. Aus Tieruntersuchungen ist bekannt,
daß Dihydroliponsäure Schlangengift inaktiviert.
Die derzeit handelsüblichen thioctsäurehaltigen
Tablettenzubereitungen enthalten maximal 600 mg
Thioctsäure in einer Filmtablette zu 850 mg.
Im Anfangsstadium der Behandlung und bei der
Behandlung von AIDS werden jedoch hohe Dosierungen von
Thioctsäure verabreicht, die bei peroraler Applikation
bis zu mehreren Gramm täglich betragen können. Bis zu
einer Dosierung von 300 mg Thioctsäure sind
Filmtabletten in einer Form herstellbar, die noch
einigermaßen schluckbar ist. Bei höheren Dosierungen
nehmen die Formlinge jedoch eine Größe an, die sich
negativ auf die Patienten-Compliance auswirkt.
Derartige Tabletten sind auch im Magen-Darm-Trakt
schlecht verträglich und lassen sich somit nicht mehr
applizieren.
Erfolglos wurde versucht, das Problem durch die Gabe
einer Lösung von Thioctsäure in Form ihrer Salze zu
lösen, wie dies bereits in der europäischen Anmeldung
04 27 246 A2 vorgeschlagen wurde, beispielsweise als
Lysin-, Arginin-, Ethylendiamin- oder Trometamolsalz.
Diese Thioctsäuresalze weisen aber einen
unbefriedigenden Geschmack auf.
Ebenfalls erfolglos wurde versucht, das Problem durch
Gabe einer Suspension der freien Thioctsäure zu lösen.
Die Thioctsäure zeichnet sich aber durch einen stark
brennenden Geschmack aus, der lange anhält. Der Weg
der Applikation als Trinksuspension ließ sich daher
bisher ebenfalls nicht beschreiten.
Trinklösungen haben darüber hinaus den Nachteil, daß
sie in angebrochenen Flaschen nicht stabil sind und
infolgedessen in Einzeldosisbehälter abgefüllt werden
müssen. Zu diesem Zweck wird die Lösung in
Glasampullen eingeschweißt. Die Herstellung der
Ampullen ist aufwendig, desgleichen die Verpackung.
Die Ampulle muß vom Patienten vor der Anwendung erst
geöffnet werden. Dies ist für die orale Anwendung ein
umständliches Vorgehen. Zudem hat die Lösung ein
relativ hohes Gewicht und beansprucht viel Platz für
die Lagerung. Der wesentliche Nachteil der Trinklösung
ist aber der sehr unangenehme Geschmack, so daß sie
trotz Aromatisierung von Probanden sehr ungern
eingenommen wird.
Es besteht also ein dringender Bedarf nach Verfahren,
die es erlauben, Thioctsäure in hohen Dosierungen mit
guter Patienten-Compliance peroral zu applizieren.
Dieses Ziel wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß
Thioctsäure nicht in gelöster oder komprimierter Form,
sondern als Granulat, oder Kautablette oder in Form
einer in Flüssigkeit aufgelösten Brausetablette
appliziert wird. Ein Gegenstand der Erfindung ist
somit ein Granulat oder eine Kautablette oder eine
Brausetablette, enthaltend als Wirksubstanz
Thioctsäure oder deren Salze. Das Granulat kann
entweder direkt eingenommen, mit Nahrung vermischt
oder in Flüssigkeit suspendiert bzw. aufgelöst durch
Essen oder Trinken appliziert werden. Die genannten
Darreichungsformen haben außerdem den Vorteil der
verbesserten Verträglichkeit und Bioverfügbarkeit.
Das Granulat kann in Beutel abgefüllt, zu Kautabletten
verpreßt oder nach Zufügung einer physiologisch
unbedenklichen Brausemischung zu Brausetabletten
verpreßt werden.
Es enthält, bezogen auf einen Gewichtsteil Thioctsäure
0,001-1 Gewichtsteile Bindemittel
0,001-0,1 Gewichtsteile Fließhilfsmittel
sowie gegebenenfalls Netzmittel und physiologisch unbedenkliche Geschmacks-, Süß- und/oder Aromastoffe. Im Falle einer Kautablette wird das Granulat mit 0,01-0,02 Gewichtsteilen eines Gegenklebemittels und gegebenenfalls weiteren Geschmackskorrigentien wie beispielsweise Fructose, Xylit, Sorbit oder Mannit vermischt und zu Tabletten verpreßt.
0,001-1 Gewichtsteile Bindemittel
0,001-0,1 Gewichtsteile Fließhilfsmittel
sowie gegebenenfalls Netzmittel und physiologisch unbedenkliche Geschmacks-, Süß- und/oder Aromastoffe. Im Falle einer Kautablette wird das Granulat mit 0,01-0,02 Gewichtsteilen eines Gegenklebemittels und gegebenenfalls weiteren Geschmackskorrigentien wie beispielsweise Fructose, Xylit, Sorbit oder Mannit vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Im Falle einer Brausetablette wird das Granulat mit
0,05-30 Gewichtsteilen einer üblichen physiologisch
unbedenklichen Brausemischung vermengt und nach
Zufügen von 0,01-0,02 Gewichtsteilen eines
Gleitmittels zu Tabletten verpreßt.
Zur Geschmackskaschierung und Verbesserung der
Verträglichkeit empfiehlt es sich, die Thioctsäure
nicht in freier Form, sondern in Form ihrer Salze mit
physiologisch unbedenklichen Basen oder in Form von
Einschlußkomplexen, Einbettungen oder umhüllten
Partikeln einzusetzen. Es ist auch möglich, die Salze
der Thioctsäure als Einbettungen oder umhüllte
Partikel einzusetzen.
Als Salzbildner der Thioctsäure kommen in Frage:
Basische Aminosäuren wie Arginin oder Lysin, physiologisch verträgliche Alkali- oder Erdalkalihydroxide-, -carbonate oder -hydrogencarbonate, Ammoniumhydroxid, Amine der Formel N R₁R₂R₃ worin die Reste R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄ Hydroxyalkyl bedeuten wie beispielsweise Mono-und Diethanolamin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol; Alkylendiamine mit einer Alkylenkette aus 2 bis 6 C-Atomen wie Ethylendiamin oder Hexamethylentetramin, gesättigte cyclische Aminoverbindungen mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin; N-Methylglucamin, Kreatin, Trometmol, N-Methyl-morpholin. Bevorzugt werden Salze mit Erdalkalimetallen (Calcium-, Magnesiumsalz), basischen Aminosäuren und Trometamol. Die im folgenden angegebenen Mengen für Thioctsäure sind im Falle des Einsatzes der Salze entsprechend dem Molekulargewicht umzurechnen.
Basische Aminosäuren wie Arginin oder Lysin, physiologisch verträgliche Alkali- oder Erdalkalihydroxide-, -carbonate oder -hydrogencarbonate, Ammoniumhydroxid, Amine der Formel N R₁R₂R₃ worin die Reste R₁, R₂ und R₃ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄ Hydroxyalkyl bedeuten wie beispielsweise Mono-und Diethanolamin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol; Alkylendiamine mit einer Alkylenkette aus 2 bis 6 C-Atomen wie Ethylendiamin oder Hexamethylentetramin, gesättigte cyclische Aminoverbindungen mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin; N-Methylglucamin, Kreatin, Trometmol, N-Methyl-morpholin. Bevorzugt werden Salze mit Erdalkalimetallen (Calcium-, Magnesiumsalz), basischen Aminosäuren und Trometamol. Die im folgenden angegebenen Mengen für Thioctsäure sind im Falle des Einsatzes der Salze entsprechend dem Molekulargewicht umzurechnen.
Zur peroralen Applikation hoher Dosierungen der
Thioctsäure besteht, wie erwähnt, ein dringender
Bedarf nach Verfahren, die es erlauben, den brennenden
Geschmack der Thioctsäure abzumildern bzw. ganz zu
eliminieren.
Das gleiche Problem liegt vor bei der peroralen
Applikation von Dihydroliponsäure. Es besteht jedoch
nicht nur ein Bedarf nach Verfahren, die eine
verbesserte perorale Applikation der Thioctsäure und
Dihydroliponsäure erlauben, sondern auch ein Bedarf
nach verbesserten Formen für andere
Applikationsformen. So war die rektale Applikation der
Thioctsäure bisher nicht möglich gewesen, da nach der
Applikation ein stark brennendes Gefühl im Rektum
auftrat. Auch hier besteht der Bedarf nach
Formulierungen, die eine rektale Applikation erlauben.
Die inhalative (pulmonale) Applikation der
Dihydroliponsäure In Form der wäßrigen Lösung eines
Salzes war bisher nicht durchführbar, da es bereits
bei der Vernebelung der entsprechenden Lösung zu einer
Oxidation der Dihydroliponsäure kam. Aus diesem Grund
ist auch die Herstellung peroraler Darreichungsformen
von Dihydroliponsäure mit guter Langzeitstabilität
problematisch.
Enantiomere der Thioctsäure weisen niedrige
Schmelzpunkte auf (R-Thioctsäure: 47°C;
S-Thioctsäure: 46°C). Die Herstellung von schnell
zerfallenden Tabletten im industriellen Großmaßstab
wird dadurch sehr erschwert, weil es bei der
Aufbereitung der Wirkstoffe zur Herstellung der
Tabletten (z. B. Trocknen des Granulats, Auftragen und
Trocknen des Filmes bei Filmcoating) zur Erwärmung der
Tabletten und damit zum Sintern des
niedrigschmelzenden Wirkstoffes kommen kann. Dies hat
Auswirkungen auf die Zerfallszeit der Tabletten und
auf die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes.
Ein weiterer Nachteil der enantiomerenreinen Formen
der Thioctsäure Ist die Tatsache, daß die reine R- und
S-Thioctsäure leicht zur Polymerisation neigen.
Gegenstand der Erfindung ist daher die Bereitstellung
von Darreichungsformen der Thioctsäure (R-Enantiomer
oder S-Enantiomer oder Racemat) sowie
Dihydroliponsäure (auch hier sowohl R-Enantiomer oder
S-Enantiomer oder Racemat) mit der Möglichkeit der
peroralen Applikation hoher Dosen mit besserem
Geschmack, sowie der Möglichkeit der lokalen
(rektalen, pulmonalen, nasalen, dermalen, vaginalen,
ophthalmischen) Applikation sowie der vereinfachten
Herstellung von peroralen Darreichungsformen der R-
bzw. S-Thioctsäure sowie Dihydroliponsäure mit
verbesserter Bioverfügbarkeit.
Die gleichzeitige Lösung der oben geschilderten
Probleme wird überraschenderweise dadurch erreicht,
daß zur Herstellung der Darreichungsformen Thioctsäure
oder Dihydroliponsäure in Form ihrer
Einschlußverbindungen mit Cyclodextrinen oder
Cyclodextrinderivaten eingesetzt werden. Geeignet
hierzu sind alle Cyclodextrine bzw.
Cyclodextrinderivate, die zur Bildung eines
Einschlußkomplexes mit Thioctsäure bzw.
Dihydroliponsäure befähigt sind.
Es wurde nun gefunden, daß die Einschlußverbindung aus
R-Thioctsäure und Cyclodextrinen, beispielsweise
β-Cyclodextrin stabil ist. Ebenso ist die Einschluß
verbindung aus S-Thioctsäure und Cyclodextrinen,
beispielsweise β-Cyclodextrin stabil.
Die Verwendung von Cyclodextrinen zur Herstellung von
Einschlußverbindungen ist im allgemeinen bereits
bekannt. Eine Reihe von Patentanmeldungen sowie
Publikationen schildert mögliche Einsatzgebiete.
Insbesondere die Verwendung von Cyclodextrinderivaten
war in der Vergangenheit Gegenstand von Untersuchungen
(siehe hierzu Europäische Patentanmeldungen 03 12 352,
03 81 747, 04 63 653, 05 12 050, 01 49 197).
EP 427 247 offenbart als Komplexbildner für R- oder
S-α-Liponsäure Harnstoff, Thioharnstoff, Cyclodextrine
und Amylose.
Diese Komplexbildner werden im Rahmen der üblichen
pharmazeutischen Herstellungsmethodik eingesetzt.
Irgendwelche vorteilhafte Effekte sind mit dem Einsatz
der Komplexbildner nicht verbunden. Gegebenenfalls
kann der Zusatz weiterer Stabilisatoren,
beispielsweise Puffer, erforderlich sein.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen aus
R-Thioctsäure und β-Cyclodextrin und aus S-Thioctsäure
und β-Cylodextrin kann auf den Einsatz weiterer
Stabilisatoren verzichtet werden.
Bisherige Publikationen über den möglichen Einsatz von
Cyclodextrinen beschäftigen sich überwiegend mit der
Verbesserung der Löslichkeit von schwerlöslichen
Substanzen oder mit der Verbesserung des transdermalen
oder nasalen Transports von Wirkstoffen.
In keiner dieser Patentanmeldungen oder Publikationen
sind Einschlußverbindungen aus Cyclodextrinen oder
Cyclodextrinderivaten mit Thioctsäure oder
Dihydroliponsäure beschrieben, insbesondere nicht die
Vorteile, die mit der Verwendung der
Einschlußverbindungen im Vergleich zur freien
Thioctsäure oder Dihydroliponsäure verbunden sind.
So war zwar die Verbesserung des Geschmacks durch
Herstellung von Einschlußverbindungen von schlecht
schmeckenden Substanzen auch bereits beschrieben.
Tatsache ist aber, daß es viele Wirksubstanzen gibt,
bei denen die Verbesserung des Geschmacks völlig
unzureichend ist (beispielsweise Azelastin). Es ist
überraschend, daß sich im Falle der Thioctsäure und
Dihydroliponsäure der stark brennende Geschmack durch
Einbettung in Cyclodextrine völlig inhibieren läßt.
Gleichzeitig ist dabei aber die Bioverfügbarkeit
dieser Substanzen im Vergleich zu den freien Säuren
nicht beeinträchtigt, im Gegenteil sogar erhöht.
Als Cyclodextrine sind einsetzbar: α-Cyclodextrin
(Cyclohexaamylose, ringförmig aufgebaut aus
6-Glucose-Einheiten), β-Cyclodextrin
(Cycloheptaamylose, ringförmig aufgebaut aus
7-Glucose-Einheiten), γ-Cyclodextrin
(Cyclooctaamylose, ringförmig aus 8
Glucose-Einheiten).
Folgende Derivate von α-, β- oder γ-Cyclodextrinen (im
folgenden mit CD bezeichnet) sind einsetzbar:
Methylierte CD; Beispiele:
2,6-Dimethyl-β-CD-
Methyl-γ-CD
Carboxymethyl-CD
Hydroxyalkyl-CD
Beispiele: Hydroxypropyl-β-CD
Hydroxyethyl-β-CD
Ethylierte CD
Dialkylaminoethylierte CD
Sulfoalkyl-CD
Partiell methylierte Carboxyacyl-CD
Verzweigtkettige CD
Glucosyl, Diglucosyl, Maltosyl, Dimaltosyl CD
Dimerisierte CD
(Dimerisierung beispielsweise über Diester, Diamine oder Diamide).
Methylierte CD; Beispiele:
2,6-Dimethyl-β-CD-
Methyl-γ-CD
Carboxymethyl-CD
Hydroxyalkyl-CD
Beispiele: Hydroxypropyl-β-CD
Hydroxyethyl-β-CD
Ethylierte CD
Dialkylaminoethylierte CD
Sulfoalkyl-CD
Partiell methylierte Carboxyacyl-CD
Verzweigtkettige CD
Glucosyl, Diglucosyl, Maltosyl, Dimaltosyl CD
Dimerisierte CD
(Dimerisierung beispielsweise über Diester, Diamine oder Diamide).
Insbesondere eignet sich das β-Cyclodextrin. Dies
nicht zuletzt dadurch, weil es beispielsweise von
japanischen Behörden bereits als
Lebensmittelzusatzstoff akzeptiert und auch preiswert
zu beziehen ist (Hersteller beispielsweise: Wacker
Chemie GmbH, München). Für flüssige Zubereitungen
eignen sich insbesondere Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin
und Methyl-γ-Cyclodextrin.
Die Herstellung des Einschlußkomplexes aus Thioctsäure
oder Dihydroliponsäure kann auf verschiedene Weise
erfolgen. Am einfachsten ist folgende Methode:
Thioctsäure oder Dihydroliponsäure wird mit der 4,7- bis 50-fachen, bevorzugt der 6- bis 20-fachen, insbesondere der 7- bis 12-fachen Menge (jeweils wasserfrei sowie Gewichtsmengen) Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat in Wasser von etwa 40°C suspendiert und über mehrere Stunden gerührt. Die Thioctsäure oder Dihydroliponsäure geht dabei in Lösung. Durch Abkühlen fällt die Einschlußverbindung aus und kann abfiltriert werden.
Thioctsäure oder Dihydroliponsäure wird mit der 4,7- bis 50-fachen, bevorzugt der 6- bis 20-fachen, insbesondere der 7- bis 12-fachen Menge (jeweils wasserfrei sowie Gewichtsmengen) Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat in Wasser von etwa 40°C suspendiert und über mehrere Stunden gerührt. Die Thioctsäure oder Dihydroliponsäure geht dabei in Lösung. Durch Abkühlen fällt die Einschlußverbindung aus und kann abfiltriert werden.
Nach dem oben geschilderten Verfahren kann sowohl R-
als auch S-Thioctsäure in enantiomerenreiner Form
eingeschlossen werden.
Bei Einsatz von gut wasserlöslichen Cyclodextrinen
oder Cyclodextrinderivaten kann auch so vorgegangen
werden, daß nach Auflösung der Thioctsäure oder
Dihydroliponsäure die entstandene Lösung direkt
weiterverarbeitet wird, beispielsweise zu Emulsionen,
Injektionslösungen oder Augentropfen oder die
Einschlußverbindung durch Gefrier- oder Sprühtrocknung
gewonnen wird.
Eine andere Möglichkeit der Herstellung besteht darin,
Thioctsäure oder Dihydroliponsäure zusammen mit
Cyclododextrin oder Cyclododextrinderivat und gleichen
Anteilen Wasser (bezogen auf Cyclododextrin) mehrere
Stunden bei 40°C zu, kneten und anschließend die
erhaltene Masse zu trocknen.
Die Einschlußverbindungen der Thioctsäure oder
Dihydroliponsäure eignen sich zur Herstellung von
Granulaten, Pulvern, Tabletten, Kautabletten,
Brausetabletten, Brausegranulaten, Pellets, Kapseln,
Suppositorien, Cremes, Salben, Lotionen, Emulsionen,
Suspensionen, Lösungen. Die Applikation kann erfolgen
peroral, intraarteriell, intrakardial, intravenös,
intramuskulär, dermal, rektal , ophthalmisch, nasal,
vaginal, pulmonal.
Gegenüber den bisher verfügbaren Zubereitungen sind
die Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen
Einschlußverbindungen enthalten, vorteilhaft nicht nur
wegen ihres besseren Geschmacks, sondern auch wegen
ihrer besseren Stabilität, Verträglichkeit,
Bioverfügbarkeit und vereinfachten Herstellung.
Die Herstellung der erwähnten Darreichungsformen
erfolgt nach üblichen in der pharmazeutischen
Technologie bekannten Verfahren, jeweils unter Einsatz
der erfindungsgemäßen Einschlußverbindung.
Bei der Herstellung von Granulaten wird folgendermaßen
gearbeitet:
Beispielsweise wird die getrocknete Einschlußverbindung mit Bindemitteln und Netzmitteln in üblicher Weise granuliert, mit Geschmacks- und/oder Süßungsmitteln gemischt und in Sachets (Beutel) in entsprechender Dosierung abgefüllt. Zur Anwendung wird der Beutelinhalt in Wasser oder Fruchtsaft eingerührt und getrunken. Auf diese Weise lassen sich beliebig hohe Dosierungen bequem peroral applizieren.
Beispielsweise wird die getrocknete Einschlußverbindung mit Bindemitteln und Netzmitteln in üblicher Weise granuliert, mit Geschmacks- und/oder Süßungsmitteln gemischt und in Sachets (Beutel) in entsprechender Dosierung abgefüllt. Zur Anwendung wird der Beutelinhalt in Wasser oder Fruchtsaft eingerührt und getrunken. Auf diese Weise lassen sich beliebig hohe Dosierungen bequem peroral applizieren.
Zur Herstellung einer Brausetablette oder eines
Brausegranulats wird die Einschlußverbindung in
üblicher Weise (beispielsweise im Vakuumgranulator)
mit einem Carbonat oder einer Säurekomponente
granuliert und die erhaltene Mischung nach Zufügung
von Geschmacksstoffen, der noch fehlenden Säure
komponente oder des Carbonats sowie weiteren üblichen
Fließregulierungs- und Formtrennmitteln zu Tabletten
verpreßt oder in Beutel abgefüllt. Die Anwendung
erfolgt ebenfalls durch Eingabe der Tablette oder des
Granulats in Wasser.
Die resultierende Suspension ist von angenehmem
Geschmack d. h. ohne den bisher üblichen brennenden und
schwefelwasserstoffartigen Geschmack.
Eine weitere Methode zur Verbesserung des Geschmacks
und der Verträglichkeit besteht in der Einbettung von
Thioctäure oder Salzen der Thioctsäure in folgende
Substanzen oder Mischungen dieser Substanzen:
- - Verdauliche Fette, z. B. Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C₈H₁₆O₂ bis C₁₈H₃₆O₂ und deren Gemische,
- - hydriertes Erdnußöl, hydriertes Ricinusöl, hydriertes Baumwollsamenöl, Gemische von Mono-, Di-, Triestern der Palmitin- und Stearinsäure mit Glycerin, Glyerintrioleat, Diglykolstearat, Stearinsäure.
- - Unverdauliche Fette bzw. fettähnliche Substanzen, z. B. Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome). Carnaubawachs, Bienenwachs, Paraffinwachs, Fettalkohole (geradkettig oder verzweigtkettig) der Kettenlänge C₈H₁₇OH bis C₃₀H₆₁OH, insbesondere C₁₂H₂₅OH bis C₂₄H₄₉OH.
- - Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, Polyacrylsäure (Carbopol®) anionische Polymerisate aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern (Eudragit®L, Eudragit®S), Acryl- und Methacrylsäureester-Copolymerisate mit Trimethylammoniummethacrylat (EudragitMRL, Eudragit®RS), Copolymerisat von Acrylsäureethyl- und Methacrylsäuremethylestern (Eudragit®NE 30 D), sowie aus Acrylsäure, Methacrylsäure sowie deren Estern (Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen 1 : 1) (Eudragit®-L 30 D), Polyethylen, Polyglycolsäure, Polyhydroxybuttersäure, Polymilchsäure, Copolymere aus Milchsäure und Glycolsäure (Hersteller: Boehringer Ingelheim), Copolymere aus Milchsäure und Ethylenoxid, Copolymere aus Glycolsäure und Ethylenoxid, Copolymere aus Milchsäure und Hydroxybuttersäure, Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat oder acetatsuccinat; Celluloseacetatphthalat, Stärkeacetatphthalat, sowie Polyvinylacetatphthalat; Methylcellulosephthalat, -succinat, -phthalatsuccinat, Methylcellulose-phthalsäurehalbester; Zein; Ethylcellulose; Schellack, Gluten; Ethylcarboxyethylcellulose; Ethycrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer; Maleinsäureanhydrid-Vinylmethylether-Copolymer; Styrol-Maleinsäure-Copolymerisate; 2-Ethylhexyl-acrylat-maleinsäureanhydrid; Crotonsäure-Vinylacetat-Copolymer; Glutaminsäure/Glutaminsäureester-Copolymer; Carboxymethylcellulose-glycerinmonooctanoat; Celluloseacetatsuccinat; Polyarginin; quervernetztes Alginat; quervernetzte Gelatine;
- - Quellstoffe wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat), Propylenglykoläther der Methylcellulose (Methocel E), Alginsäure und ihre Salze (Na-, Ca-Salz, auch Mischungen aus Natriumalginat und Calciumsalzen z. B. CaHPO), Stärke, Carboxymethylstärke, Carboxymethylcellulose und deren Salze (z. B. Na-Salz), Galaktomannan, Gummi arabicum, Karaya Gummi, Ghatti Gum, Agar-agar, Carrageen, Gelatine, Xanthan-Gummi , Guar Gummi und seine Derivate, Johannisbrotkernmehl, Propylenglykolalginat, Pektin, Traganth, Gum Acacia.
Auf 1 Gewichtsteil Thioctsäure werden bei diesen
Einbettungsmaterialien 0,1-20 Gewichtsteile
Einbettungsmaterial, vorzugsweise 0,15-15,
Insbesondere 1 bis 10 Gewichtsteile
Einbettungsmaterial eingesetzt.
Die Herstellung dieser Einbettungen erfolgt bei
Temperaturen zwischen 18°C und 80°C.
Die Herstellung kann erfolgen
- a) durch Lösen oder Dispergieren von Thioctsäure oder ihren Salzen in den genannten Fetten oder fettähnlichen Substanzen oder Mischungen davon, auch unter Schmelzen der genannten Substanzen und anschließend Wiederabkühlen, Zerkleinern. Das Abkühlen der Schmelze und Zerkleinern kann auch in einem Schritt zusammengefaßt werden, indem die Schmelze in kaltem Wasser dispergiert wird oder einer Sprüherstarrung unterworden wird.
- b) durch Mischen von Thioctsäure oder ihren Salzen mit den genannten Fetten, Polymeren oder Quellstoffen oder Mischungen dieser Substanzen, auch unter Anwendung von Wärme und Zerkleinern
- c) durch Mischen von Thioctsäure oder ihren Salzen mit Lösungen der genannten Fette oder Polymeren in Wasser oder organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Ethylacetat, Aceton oder Isopropanol, evtl. Mischen mit Trägermaterialien wie Cellulosen, sowie nachfolgendes Abdampfen der Lösungsmittel oder Sprühtrocknung und Vermischen der erhaltenen Wirkstoffeinbettung mit weiteren Hilfsstoffen
- d) durch Anfeuchten einer Mischung aus Thioctsäure oder ihren Salzen und den genannten Quellstoffen mit organischen Lösungsmitteln wie Ethanol, Ethylacetat, Aceton oder Isopropanol, evtl. unter Beifügung von Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon oder Copolymeren aus Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat. Granulieren der erhaltenen Mischung, nachfolgendes Trocknen.
Eine Verbesserung von Geschmack und Verträglichkeit
kann auch erfolgen durch Umhüllung von Granulat, das
Thioctsäure oder Salze der Thioctsäure mit
physiologisch verträglichen Salzbildnern enthält.
Hierbei können Überzüge verwendet werden, die sich
beispielsweise erst im Magensaft oder Intestinaltrakt
auflösen. Zur Herstellung der Überzüge können
beispielsweise verwendet werden: Copolymerisate von
Dimethylaminoacrylsäure und neutralen
Methacrylsäureestern, die in Wasser und Speichel
unlöslich sind, im sauren Bereich aber löslich (zum
Beispiel Eudragt®E; Hersteller: Röhm GmbH). Man kann
aber auch magensaftresistente Lacke einsetzen wie zum
Beispiel Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder
-acetatsuccinat; Stärke-, sowie
Polyvinylacetatphthalat; Carboxymethylcellulose;
Polyvinylacetat; Methylcellulose-phthalat,
Methylcellulose-succinat, Methylcellulose
phthalatsuccinat sowie
Methylcellulose-phthalsäurehalbester; Zein,
Ethylcellulose sowie Ethylcellulose-succinat;
Schellack; Gluten; Ethylcarboxyethylcellulose;
Ethacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer;
Maleinsäureanhydrid-Vinylmethylether-Copolymer;
Styrol-Maleinsäure-Copolymerisate;
2-Ethylhexyl-acrylat-maleinsäureanhydrid;
Crotonsäure-Vinylacetat-Copolymer;
Glutaminsäure/Glutaminsäureester-Copolymer;
Carboxymethylcelluloseglycerinmonooctanoat;
Celluloseacetatsuccinat; Polyarginin; Fette, Wachse,
Fettalkohole; Anionische Polymerisate aus
Methacrylsäure und Methacrylsäureestern (Eudragit®L,
Eudragit®S); Copolymerisate aus Acryl- und
Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an
Ammoniumgruppen (Eudragit®RS) , sowie Copolymere aus
Acryl- und Methacrylsäureestern und
Trimethylammoniummethacrylat (Eudragit®RL),
Copolymerisat aus Acrylsäureäthyl- und
Methacrylsäure-methylestern 70 : 30 (Eudragit®NE 30 D),
Copolymerisat aus Acrylsäure, Methacrylsäure sowie
deren Estern (Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu
den Estergruppen z. B.: 1 : 1) (Eudragit®L 30 D).
Die genannten Substanzen können zusätzlich übliche
Weichmacher (z. B. Dibutylsebacat, Citronen- und
Weinsäureester, Glycerin und Glycerinester,
Phthalsäureester und ähnliche Stoffe) enthalten,
außerdem den Zusatz wasserlöslicher Substanzen wie
Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Copolymerisat
aus Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat,
Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose.
Auch der Zusatz vom Feststoffen wie Talkum und/oder
Magnesiumstearat in der Umhüllung ist möglich.
Die Umhüllung erfolgt durch Aufsprühen von Lösungen in
organischen Lösungsmitteln oder Wasser, wobei noch
weitere Hilfsstoffe zur Optimierung deren
Verarbeitbarkeit zugesetzt sein können, wie z. B.
oberflächenaktive Substanzen, Pigmente.
Das Aufsprühen erfolgt z. B. im Dragierkessel oder in
perforierten Kesseln, oder im Luftsuspensionsverfahren
(z. B. Glatt Wirbelschichtanlage WLSD 5).
Die Umhüllung kann auch im Koazervationsverfahren
erfolgen, wobei sogenannte Mikrokapseln gebildet
werden. Die Umhüllung kann auch durch Koagulation
wäßriger Dispersionen der zuvor genannten Substanzen
erfolgen, indem der Wirkstoff mit der Dispersion
vermischt und das Wasser durch Trocknen entfernt wird.
Auf das Granulat sollen 0,0125-2 Gewichtsteile
Lacktrockensubstanz, bezogen auf ein Gewichtsteil
Thioctsäure aufgetragen werden. Darüber hinaus ist es
möglich, das Thioctsäure-Granulat mit Xanthan und/oder
Maltodextrin und Fumarsäure zu umhüllen, wie in DE
34 40 288 beschrieben. Als Granulatpartikel gelten
unregelmäßig geformte oder regelmäßig geformte
(beispielsweise sphärische oder zylindrische) Körper,
die einen Durchmesser von 0,05 bis 3 mm aufweisen.
Eine weitere Möglichkeit besteht in der Umhüllung von
Thioctsäure oder deren Salzen mit Cyclodextrinen oder
Cyclodextrinderivaten. Dabei ist überraschend, daß
trotz der gegenüber einer echten Wirkstoffeinbettung
geringen Menge an Cyclodextrin eine Markierung oder
brennenden Geschmacks möglich ist. Offenbar reicht
eine oberflächliche Ausbildung von Entschlußkomplexen
für die geschmackliche Markierung der Thioctsäure aus.
Beispielsweise reicht es aus, Thioctsäure mit 1 bis 3
Gewichtsteilen Cyclodextrin bezogen auf 1 Gewichtsteil
Thioctsäure zu umhüllen. Besonders geeignet ist wieder
das β-Cyclodextrin.
Die bisher beschriebenen Einbettungen von Thioctsäure
und Dihydroliponsäure sowie deren Salze in
Cydodextrine, verschiedene Einbettungssubstanzen oder
in Form umhüllter Partikel können als Kau- oder
Brausetablette oder als Granulat (auch Brausegranulat)
formuliert vorliegen. Falls es sich bei der
erfindungsgemäßen Form um ein Brausegranulat oder eine
Brausetablette handelt, enthält diese zusätzlich eine
übliche physiologisch unbedenkliche Brausemischung.
Die Menge dieser Brausemischung, bezogen auf einen
Gewichtsteil Thioctsäure, beträgt 0,05 bis 30
Gewichtsteile. Eine solche besteht aus einer Substanz,
die in Gegenwart einer Säure in wäßrigem
beziehungsweise alkoholischem Milieu Kohlendioxid
entwickelt (CO₂-Lieferer) und einer physiologisch
verträglichen organischen Säure.
Als CO₂-liefernde Substanzen kommen beispielsweise in
Frage: Carbonate oder Hydrogencarbonate des Natriums,
Kaliums, Magnesiums oder Calciums, im Falle von
Magnesium und Calcium vorzugsweise die neutralen
Carbonate. Auch Mischungen dieser Carbonate sind
möglich. Als organische Säuren, die aus solchen
Carbonaten Kohlendioxid freisetzen, kommen
beispielsweise in Frage: organische gesättigte oder
ungesättigte Di- und Tricarbonsäuren mit 2 bis 8,
vorzugsweise 2 bis 6 C-Atomen, die auch eine, zwei,
drei oder vier, vorzugsweise eine oder zwei
Hydroxygruppen enthalten können. Beispiele hierfür
sind: Citronensäure, Weinsäure, Adipinsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure. Ebenfalls ist Alginsäure
verwendbar. Auch Gemische der genannten Säuren sind
möglich.
Auf einen Gewichtsteil Thioctsäure werden
beispielsweise 0,02-18 Gewichtsteile der CO₂-
liefernden Komponente der Brausemischung und 0,03-12
Gewichtsteile der zugehörigen Säurekomponente
verwendet. Bei der Herstellung der Brausetabletten
kann zum Beispiel die komplette Brausemischung als
solche nach der Granulierungsstufe zugesetzt werden.
Es ist aber auch möglich beziehungsweise bevorzugt,
die Komponente der Brausemischung, die das
Kohlendioxid liefert, vor der Granulierung zuzusetzen
und die entsprechende zugehörige Säurekomponente dann
später dem trockenen Granulat zusammen mit
beispielsweise dem Gleitmittel, den Geschmack-,
Süß- und Aromastoffen sowie gegebenenfalls den
restlichen Füll-, Binde- und Sprengmitteln
beizumischen.
Zur Herstellung des Granulates oder der Kau- oder
Brausetabletten werden übliche Verfahren angewendet,
wie sie in der pharmazeutisch-technologischen
Literatur beschrieben sind (beispielsweise in dem
Standardwerk Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische
Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart). Die
Herstellung (alle Schritte außer Trocknung) erfolgt
zum Beispiel bei Temperaturen zwischen 10°C und 80°C,
vorzugsweise 18°C bis 50°C insbesondere 20°C bis 30°C.
Die Trocknung des Granulats erfolgt beispielsweise
zwischen 30°C und 80°C vorzugsweise 40°C bis 70°C. Bei
der Herstellung können alle pharmazeutisch
gebräuchlichen Bindemittel wie Cellulosederivate (zum
Beispiel Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Methylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose), Gelatine, Stärke,
Polyglycole (mittlere Molmasse 1000-3500 Dalton),
Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon,
Polyacrylsäure, Vinylpyrrolido-Vinylacetat-
Copolymerisat, Alginate, Saccharose oder Glucose,
Polysaccharide, wie zum Beispiel natürliche
Gummisorten, wie zum Beispiel Gummi Arabicum, Tragant,
Pektin, Cyclodextrin, Guar-Gummi in Mengen von 1-30
Gewicht-%, vorzugsweise 5-20 Gewicht-%, insbesondere
10-15 Gewicht-% bezogen auf die Granulatmenge
eingesetzt werden (Konzentration der wäßrigen
Bindemittellösungen 2-30 Gewicht-% vorzugsweise 5-
15% Gewicht-%). Dabei können auch gleichzeitig
verschiedene Bindemittel, zum Beispiel
unterschiedliche Cellulosederivate nebeneinander,
eingesetzt werden. Die Bindemittel können in die
trockene Pulvermischung eingearbeitet werden oder in
der Granulierflüssigkeit gelöst oder dispergiert
eingebracht werden.
Auch die Kombination von trocken vorgelegtem und
gelöstem beziehungsweise dispergiertem Bindemittel ist
geeignet. Falls erforderlich, wird das Granulat mit
Füll-, Binde-, Spreng-, Netz-, Fließhilfsmittel,
Schmiermittel und/oder Gegenklebemittel versetzt.
Als Füllmittel können beispielsweise eingesetzt
werden: Cellulose, Cellulosederivate, Saccharose,
Lactose, Glucose, Fructose, Calciumphosphate,
Calciumsulfate, Calciumcarbonate, Stärke, modifizierte
Stärke, Zuckeralkohole wie Sorbitol oder Mannitol.
Als Sprengmittel können beispielsweise eingesetzt
werden: Stärke, modifizierte Stärke (beispielsweise
Natrium-Stärkeglycolat, Starch 1500), Cellulose,
Cellulosederivate, Alginate, quervernetztes
Polyvinylpyrrolidon oder quervernetzte
Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol/FMC).
Zur Verbesserung des Suspendierung in Flüssigkeiten
kann das Granulat oder die Brausetablette Netzmittel
enthalten. Als Beispiele seien genannt: Alkaliseifen,
wie Alkalisalze höhere Fettsäuren (z. B. Na-palmitat,
Nastearat) oder deren Derivate (z. B.
Narizinolatschwefelsäureester); sulfurierte
Verbindungen oder sulfonierte Verbindungen, die durch
Umsetzung von höheren Fettalkoholen mit Schwefelsäure
oder Chlorsulfonsäure entstehen und z. B. als
Natriumsalze eingesetzt werden (z. B.
Natriumlaurylsulfat, Triumcetylsulfat,
Natriumstearylsulfat, Natriumcetylsulfonat); Salze der
Gallensäuren; Saponine; quartäre Ammoniumverbindungen;
Partialfettsäureester des Sorbitans;
Partialfettsäureester und Fettsäureester des
Polyoxyethylensorbitans; Sorbitolether des
Polyoxyethylens; Fettalkoholether des Polyoxyethylens;
Fettsäureester der Saccharose; Fettsäureester des
Polyglycerols; Proteine; Lecithine. Als
Fließhilfsmittel eignen sich beispielsweise:
Kolloidales Siliciumdioxid, Talkum oder
Magnesiumstearat. Als Schmiermittel können
beispielsweise eingesetzt werden: Magnesiumstearat,
Calciumstearat, D,L-Leucin, Talkum, Stearinsäure,
Polyglycole (mittlere Molmasse 3000-35 000),
Fettalkohole oder Wachse. Als Gegenklebemittel sind
beispielsweise einsetzbar: Stärke, Talkum,
Magnesiumstearat, Calciumstearat oder D,L-Leucin.
Falls das Granulat als solches als Arzneimittel
verwendet wird, beispielsweise als Trinkgranulat,
enthält dieses vorzugsweise neben dem Wirkstoff
Thioctsäure oder Dihydroliponsäure oder deren Salze
nur ein Bindemittel. Bei dem Bindemittel kann es sich
um eines der angegebenen Bindemittel handeln, aber es
können auch Gemische solcher Bindemittel verwendet
werden. Vorzugsweise verwendet man 0,01-1
Gewichtsteile Bindemittel auf einen Gewichtsteil
Thioctsäure. Die obere Korngröße eines solchen
Granulats liegt bei 3 mm.
Das Granulat, die Kau- oder Brausetablette enthalten
beispielsweise 100 mg bis maximal 3 g Thioctsäure.
Thioctsäure ist im allgemeinen in einer solchen Menge
vorhanden, daß es 10-80 Gewichtsprozent ausmacht. Es
empfiehlt sich darüberhinaus, Geschmack-, Süß- und/
oder Aromastoffe zuzumischen. Als Aromastoffe kommen
zum Beispiel folgende Pulveraromen in Frage: Ananas,
Apfel, Aprikose, Himbeere, Kirsche, Kola, Orange,
Passionsfrucht, Zitrone Grapefruit, Vanille,
Schokolade. Das Granulat soll 0,05-0,2 Gewichtsteile
Aroma, bezogen auf 1 Gewichtsteil Thioctsäure
enthalten.
Als Süßungsmittel können folgende Stoffe eingesetzt
werden: Saccharin und sein Natriumsalz, Cyclaminsäure
und ihr Natriumsalz, Ammoniumglycyrrhizinat, Fructose,
Xylit, Sorbit, Mannit, Aspartam, Acesulfam-K.
Besonders bevorzugt ist eine Mischung aus 1 Teil
Saccharin-Natrium und 10 Teilen Natriumcyclamat
(jeweils Gewichtsteile). Das Granulat soll 0,003-12
Gewichtsteile Süßungsmittel, bezogen auf 1
Gewichtsteil Thioctsäure oder Dihydroliponsäure
enthalten.
136,2 g β-Cyclodextrin werden in Wasser bei 40°C
gelöst. Nach Zugabe von 12 g fein gepulverter
Thioctsäure wird bei 40°C weiter gerührt, bis die
Thioctsäure in Lösung gegangen ist. Reste von
ungelöster Thioctsäure werden abfiltriert. Das Filtrat
wird auf +5°C abgekühlt und nach 12 Stunden das
gebildete Präzipitat abfiltriert. Es wird bis zur
Gewichtskonstanz bei 40°C getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 68 g (= 85%). Die Einschlußverbindung enthält
etwa 15% Thioctsäure. Die Einschlußverbindung mit
β-Cyclodextrinen kann auch hergestellt werden, indem
1261 g β-Cyclodextrin (Wassergehalt etwa 10%) mit
1250 g Wasser vermischt und die Mischung auf 40°C
erwärmt wird. Anschließend werden 206,3 g Thioctsäure
zugesetzt und 4 Stunden bei 40°C geknetet. Danach wird
die Masse bei 30°C im Vakuum bei 3 mbar getrocknet und
gesiebt.
50 g der Einschlußverbindung werden mit 1 g
Copolyvidon und 0,5 g Saccharin-
Natrium gemischt und durch Zusatz von wenig
gereinigtem Wasser in üblicher Weise granuliert. Das
getrocknete, gesiebte Granulat wird mit 2 g
Geschmackskorrigens und 0,5 g Hochdispersem
Siliciumdioxid gemischt und zu 7,2 g in Beutel
abgefüllt. Ein Beutel enthält 1000 mg Thioctsäure als
Einschlußverbindung mit β-Cyclodextrin. Statt dem
Racemat der Thioctsäure kann auch das R-Enantiomer
oder das S-Enantiomer eingesetzt werden.
Es wird gearbeitet wie in Beispiel 1, jedoch wird
statt Thioctsäure Dihydroliponsäure eingesetzt. Ein
Beutel enthält 1000 mg Dihydroliponsäure als
Einschlußverbindung mit β-Cyclodextrin.
200 g der entsprechend Beispiel 2 hergestellten
Einschlußverbindung Dihydroliponsäure/β-Cyclodextrin
werden mit 50 g Sorbit und 0,50 g Saccharin-Natrium
gemischt und durch Zusatz von Wasser in üblicher Weise
granuliert. Nach dem Trocknen und Sieben werden 10 g
Talkum sowie eine Verreibung aus 1 g Pfefferminzöl in
2 g Hochdispersem Siliciumdioxid zugesetzt und die
erhaltene Mischung zu Tabletten vom Gewicht 1,76 g
verpreßt. Statt Dihydroliponsäure kann auch
R-Thioctsäure eingesetzt werden.
200 g der entsprechend Beispiel 1 hergestellten
Einschlußverbindung Thioctsäure/β-Cyclodextrin werden
mit 50 g Sorbit und 0,50 g Saccharin-Natrium gemischt
und durch Zusatz von Wasser in üblicher Weise
granuliert. Nach dem Trocknen und Sieben werden 10 g
Talkum sowie eine Verreibung aus 1 g Pfefferminzöl in
2 g hochdispersem Siliciumdioxid zugesetzt und die
erhaltene Mischung zu Tabletten vom Gewicht 3,52 g
verpreßt.
Statt dem Racemat der Thioctsäure kann auch das
R-Enantiomer oder S-Enantiomer eingesetzt werden.
1,78 kg Hartfett (Hartfett ist ein Gemisch von Mono-, Di- und
Triglyceriden der gesättigten Fettsäuren
C₁₀H₂₀O₂ bis C₁₈H₃₆O₂) werden geschmolzen und darin 20 g
Sojalecithin eingearbeitet. Anschließend werden in die
Schmelze 500 g der entsprechend Beispiel 1
hergestellten Einschlußverbindung
Thioctsäure/β-Cyclodextrin eingerührt und intensiv
homogenisiert. Die erhaltene Suspension wird zu 2,3 g
in Hohlzellen ausgegossen und abgekühlt.
120 g Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (Hersteller: Wacker
Chemie GmbH, München) werden in 750 ml Wasser für
Injektionen gelöst. Bei einer Temperatur von 40°C
werden 10 g Thioctsäure zugegeben und bis zur Lösung
gerührt. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionen
auf 1000 ml aufgefüllt, nach sorgfältiger
Durchmischung durch ein Membranfilter der Porenweite
0,2 µm steril filtriert und unter aseptischen
Bedingungen zu 0,4 ml in Eindosenbehälter abgefüllt.
Statt Thioctsäure kann auch Dihydroliponsäure
eingesetzt werden.
Claims (16)
1. Arzneimittel enthaltend Thioctsäure oder ein
Enantiomer der Thioctsäure (S-α-Liponsäure oder
R-α-Liponsäure) , dadurch gekennzeichnet, daß die
Thioctsäure in Form einer Einschlußverbindung mit
Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivaten vorliegt.
2. Arzneimittel enthaltend Dihydroliponsäure oder ein
Enantiomer der Dihydroliponsäure
(S-Dihydroliponsäure oder R-Dihydroliponsäure)
dadurch gekennzeichnet, daß die Dihydroliponsäure
in Form einer Einschlußverbindung mit Cyclodextrin
oder Cyclodextrinderivaten vorliegt.
3. Arzneimittel entsprechend Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß Thioctsäure oder
Dihydroliponsäure in Form einer
Einschlußverbindung mit β-Cyclodextrin vorliegt.
4. Arzneimittel entsprechend Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß Thioctsäure oder
Dihydroliponsäure in Form einer
Einschlußverbindung mit mindestens einem
Cyclodextrin aus der Gruppe der Methyl-, Ethyl-
Carboxymethyl-, Hydroxyalkyl-, Dialkylaminoethyl-,
Sulfoalkyl-, partiell methylierten
Carboxyalkyl-Cyclodextrine, dimerisierten oder
verzweigtkettigen Cyclodextrine vorliegt.
5. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels,
dadurch gekennzeichnet, daß man Thioctsäure oder
Dihydroliponsäure in Wasser suspendiert,
Cyclodextrine hinzugibt und anschließend abkühlt
und die Einschlußverbindung isoliert.
6. Granulat, Kau- oder Brausetablette enthaltend als
Wirkstoff Thioctsäure oder physiologisch
unbedenkliche Salze von Thioctsäure,
gegebenenfalls übliche Geschmacks-, Süß-,
Aromastoffe sowie jeweils bezogen auf einen
Gewichtsteil Thioctsäure
0,001-1 Gewichtsteile eines Bindemittels
0,001-0,1 Gewichtsteile eines Fließhilfsmittels
sowie im Falle eines Brausegranulates oder einer Brausetablette noch zusätzlich 0,05-30 Gewichtsteile einer üblichen physiologisch unbedenklichen Brausemischung.
0,001-1 Gewichtsteile eines Bindemittels
0,001-0,1 Gewichtsteile eines Fließhilfsmittels
sowie im Falle eines Brausegranulates oder einer Brausetablette noch zusätzlich 0,05-30 Gewichtsteile einer üblichen physiologisch unbedenklichen Brausemischung.
7. Granulat, Kau- oder Brausetablette nach Anspruch
6, dadurch gekennzeichnet, daß Thioctsäure in Form
einer Einschlußverbindung mit Cyclodextrinen oder
Cyclodextrinderivaten vorliegt.
8. Granulat, Kau- oder Brausetablette oder
Suppositorium, dadurch gekennzeichnet, daß die
Thioctsäure oder ihre Salze in Form einer
Einbettung in physiologisch verträgliche,
verdauliche Fette, unverdauliche Fette, Polymere
und/oder Quellstoffe eingebettet vorliegt.
9. Granulat, Kau- oder Brausetablette, dadurch
gekennzeichnet, daß die Thioctsäure oder ihre
Salze in einem Granulat vorliegt, das mit
physiologisch verträglichen Überzügen versehen
ist.
10. Einschlußverbindung aus (R)-Thioctsäure und
Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivaten.
11. Einschlußverbindung aus (S)-Thioctsäure und
Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivaten.
12. Einschlußverbindung aus (R)-Dihydroliponsäure und
Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivaten.
13. Einschlußverbindung aus (S)-Dihydroliponsäure und
Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivaten.
14. Verwendung der Einschlußverbindung gemäß Anspruch
10 bis 13 zur Herstellung von Arzneimitteln.
15. Verwendung von Cyclodextrin-Einschlußverbindungen
gemäß den Ansprüchen 10-13 zur Kaschierung des
Geschmacks der Thioctsäure oder der Dihydrolipon
säure.
16. Verwendung von Cyclodextrin-Einschlußverbindungen
gemäß den Ansprüchen 10-13 zur Verbesserung der
Stabilität der Thioctsäure oder der Dihydrolipon
säure.
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4338508A DE4338508A1 (de) | 1993-11-11 | 1993-11-11 | Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlußverbindungen mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten |
ES94116380T ES2194854T3 (es) | 1993-11-11 | 1994-10-18 | Composiciones farmaceuticas que contienen acido tioctico o dihidroliponico en forma de compuestos de inclusion con ciclodextrinas y en forma de granulados, comprimidos para mascar o efervescentes. |
EP94116380A EP0654484B1 (de) | 1993-11-11 | 1994-10-18 | Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlussverbindungen mit Cyclodextrinen und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten |
EP00121934A EP1063241A1 (de) | 1993-11-11 | 1994-10-18 | Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlussverbindungen mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten |
PT94116380T PT654484E (pt) | 1993-11-11 | 1994-10-18 | Composicoes farmaceuticas contendo acido tioctico ou acido dihidroloponico sob a forma de granulados, comprimidos mastigaveis ou comprimidos efervescentes |
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