DE4334936C1 - Medicament for treating hypertension - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur optimierten Behandlung eines erhöhten Blutdrucks und zur Verhütung von Folgeerkrankungen.The invention relates to a medicament for the optimized treatment of an elevated Blood pressure and for the prevention of secondary diseases.
Bluthochdruck ist eine Volkskrankheit, die bekanntermaßen zusammen mit ihren Folgekrankheiten an der Spitze der Todesursachen steht. Bei 80-95% aller Hochdruckkrankheiten kann keine definitive Ursache gefunden werden; man nimmt eine multifaktorielle Genese an. Bekannt ist die Abhängigkeit der Blutdruckhöhe von der sympathischen (adrenergen) Aktivität, der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron- Systems (RAAS) und der Höhe der Serum-Natriumkonzentrationen (Ganten/Ritz, 1985).Hypertension is a common disease that is known to coexist with theirs Consequential diseases are at the top of the causes of death. In 80-95% of all No definite cause can be found for high-pressure diseases; you take one multifactorial genesis. The dependence of the blood pressure level on the is known sympathetic (adrenergic) activity, the activity of renin-angiotensin-aldosterone Systems (RAAS) and the level of serum sodium concentrations (Ganten / Ritz, 1985).
Jeder chronisch erhöhte Blutdruck muß behandelt werden. Eine medikamentöse Monotherapie erzielt in der Regel jedoch nur bei zirka 50% der behandlungsbedürftigen Hochdruckkranken eine ausreichende Blutdrucksenkung. Auch ACE-Hemmer zeigen in Monotherapie kein besseres Ansprechen (Breithaupt, 1986). Ihr Wirkungsmechanismus beruht auf der Hemmung der Umwandlung von Angiotensin I in das pressorisch (blutdrucksteigernd) wirksame Angiotensin II. Dadurch sinkt auch die Aktivität von Aldosteron und die damit in Verbindung stehende Natrium-Reabsorption in der Niere, was zu einem Natrium-Verlust führt. Der Salzhunger wird bei sinkenden zentralen Angiotensin II- Wirkungen eingeschränkt. Die sich daraus summierende Hyponatriämie begünstigt die blutdrucksenkenden Eigenschaften der ACE-Hemmer in der Peripherie. Die Beziehung zwischen ansteigender Dosis und blutdrucksenkender Wirkung ist bei ACE-Hemmern schwach ausgeprägt; die optimale Wirkung stellt sich langsam innerhalb von ca. 3-4 Wochen ein.Any chronically elevated blood pressure must be treated. A drug However, monotherapy is usually only achieved in around 50% of those in need of treatment High-pressure sufferers a sufficient reduction in blood pressure. ACE inhibitors also show in Monotherapy did not respond better (Breithaupt, 1986). Your mechanism of action is based on the inhibition of the conversion of angiotensin I into the pressor (Blood pressure increasing) effective angiotensin II. This also reduces the activity of Aldosterone and the related sodium reabsorption in the kidney, leading to leads to sodium loss. Salt hunger is reduced when central angiotensin II Limited effects. The resulting hyponatremia favors the hypotensive properties of ACE inhibitors in the periphery. The relationship between increasing dose and hypotensive effect is with ACE inhibitors weakly pronounced; the optimal effect slowly arises within about 3-4 weeks a.
Vor diesem Hintergrund hatte sich die Erfinderin die Aufgabe gestellt, ein Arzneimittel zu schaffen, welches den Effekt der ACE-Hemmer auf den erhöhten Blutdruck und dessen Sekundärfolgen in optimaler Weise ergänzt und verbessert.Against this background, the inventor had set herself the task of administering a drug create what the effect of ACE inhibitors on the increased blood pressure and its Secondary consequences optimally supplemented and improved.
Diese Aufgabe wurde durch das erfindungsgemäße Arzneimittel zur optimierten Behandlung eines erhöhten Blutdrucks und zur Verhütung von Folgeerkrankungen gelöst, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus einer Kombination von Lithiumsalzen mit ACE- Hemmern sowie gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen besteht.This object was achieved by the medicament according to the invention for optimized treatment increased blood pressure and to prevent complications, which characterized in that it consists of a combination of lithium salts with ACE Inhibitors and, if appropriate, customary pharmaceutical carriers, diluents and / or auxiliary substances.
Die Addition eines zweiten Arzneimittels mit blutdrucksenkender Wirkung verbessert in der Regel den Effekt und erhöht die Ansprechquote. Wegen der signifikanten Abhängigkeit der ACE-Hemmer-Wirkung vom Natriumhaushalt (niedriges Serum-Natrium erhöht den Effekt) und der damit in Zusammenhang stehenden Aktivierung des für den Blutdruck äußerst wichtigen Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems RAAS (niedriges Serum-Natrium aktiviert dieses System) sind alle pathophysiologischen Veränderungen und/oder die Gabe zusätzlicher Arzneimittel mit Auswirkung auf den Natriumhaushalt und/oder die Aktivität des RAAS von besonderer Bedeutung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von ACE-Hemmern.The addition of a second drug with an antihypertensive effect improves in the Control the effect and increase the response rate. Because of the significant dependence of the ACE inhibitor effect of sodium balance (low serum sodium increases the effect) and the related activation of the extreme for blood pressure important renin-angiotensin-aldosterone system RAAS (low serum sodium activated this system) are all pathophysiological changes and / or the administration of additional ones Medicinal products that affect sodium balance and / or RAAS activity of particular importance for the effectiveness and tolerance of ACE inhibitors.
Dies ist die Grundlage für die erfindungsgemäße Kombination mit Lithium. Durch Lithium werden alle oben angeführten Ursachen des erhöhten Blutdrucks bekämpft. Die synergistischen Wirkungen von Lithium beruhen auf seinen umfassenden Wirkungen, insbesondere auf der Senkung adrenerger (sympathischer) Funktionen und auf der Beeinflussung des RAAS sowie des Natriumhaushalts:This is the basis for the combination with lithium according to the invention. With lithium all of the above causes of increased blood pressure are addressed. The synergistic effects of lithium are based on its comprehensive effects, especially on lowering adrenergic (sympathetic) functions and on the Influencing the RAAS and the sodium balance:
- 1. Lithium löst eine Abnahme der Angiotensin-(Reduktion auf ca. 1/5) und Noradrenalin- Pressor-Response (Reduktion auf ca. 1/2) nach Applikation ansteigender Dosen bei der Ratte aus (Heizmann, 1967).1. Lithium triggers a decrease in angiotensin (reduction to approx. 1/5) and noradrenaline Pressor response (reduction to approx. 1/2) after application of increasing doses the rat (Heizmann, 1967).
- - Lithium führt in therapeutisch wirksamen Dosen (25-50 mmol/Tag) zur Abnahme der pressorischen Ansprechbarkeit auf Angiotensin beim Menschen (Erhöhung der Angiotensin-Dosen von 12,2 auf 17 ng/kg/min; Fleischer, 1971).- Lithium leads to a decrease in therapeutically effective doses (25-50 mmol / day) pressor responsiveness to angiotensin in humans (increase in Doses of angiotensin from 12.2 to 17 ng / kg / min; Fleischer, 1971).
- - Lithium erhöht in therapeutisch wirksamen Dosen (32 mmol) die zu einer Blutdruck steigerung notwendigen Noradrenalin-Dosen (5,74 µg auf 7,49 µg) beim Menschen (Fann, 1972).- Lithium in therapeutically effective doses (32 mmol) increases blood pressure increase in necessary norepinephrine doses (5.74 µg to 7.49 µg) in humans (Fann, 1972).
- - Lithium hemmt im Gegensatz zu zweiwertigen Ionen wie Mangan, Magnesium oder Kalzium die hochaffine Bindung von Angiotensin II an peripheren Gefäßrezeptoren (Catt, 1984) und wirkt damit synergistisch zu ACE-Hemmern.- Lithium inhibits in contrast to divalent ions such as manganese, magnesium or Calcium the high affinity binding of angiotensin II to peripheral vascular receptors (Catt, 1984) and thus acts synergistically with ACE inhibitors.
- - Intrazellulär hemmt Lithium einerseits die für die Vermittlung adrenerger sympathischer Effekte wichtige Adenylatzyklase. Andererseits senkt Lithium über eine nicht kompetitive Hemmung der Monophosphatase den Abbau von Inositphosphaten zu Inosit (Griendling, 1987; Nahorski 1991). Längerfristig resultiert aus dieser Lithiumwirkung eine Depletion von IP₃, dem wichtigsten Vermittler der intrazellulären Angiotensin II-Wirkungen.- On the one hand, intracellularly inhibits lithium, which is more sympathetic to the mediation of adrenergic Effects of important adenylate cyclase. On the other hand, lithium does not lower over one competitive inhibition of monophosphatase to break down inositol phosphates Inositol (Griendling, 1987; Nahorski 1991). In the longer term this results Lithium action a depletion of IP₃, the main mediator of intracellular angiotensin II effects.
- 2. Lithium löst eine nachweisbare Natriurese aus und kann Natrium (blutdrucksteigernd) im Organismus ersetzen.2. Lithium triggers a detectable natriuresis and can sodium (increasing blood pressure) in the Replace organism.
Unterstützt werden diese Effekte durch eine lithiumbedingte Hemmung der vasopressinabhängigen Wasserreabsorption im distalen Tubulus der Niere, woraus eine zusätzliche Kreislaufentlastung resultiert.These effects are supported by a lithium-related inhibition of the vasopressin-dependent water absorption in the distal tubule of the kidney, resulting in a additional circuit relief results.
Insgesamt erweist sich demzufolge Lithium als idealer und physiologischer Wirkpartner von ACE-Hemmern.Overall, lithium proves to be the ideal and physiological active partner of ACE inhibitors.
Durch die erfindungsgemäße fixe Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Lithiumsalz werden alle bekannten Ursachen des erhöhten Blutdrucks bekämpft bei gleichzeitiger verbesserter und verbreiterter Wirksamkeit der ACE-Hemmer. Bei Kombination beider Arzneimittel kann die übliche Dosierung der Komponenten gesenkt werden, wodurch die Verträglichkeit des ACE-Hemmers verbessert wird.By the fixed combination of an ACE inhibitor according to the invention with a lithium salt all known causes of increased blood pressure are combated while at the same time improved and broadened effectiveness of ACE inhibitors. When combining both Drugs can lower the usual dosage of the components, reducing the Tolerability of the ACE inhibitor is improved.
In zweckmäßiger Weise übersteigt in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln die Dosierung der Komponenten die heute üblichen Tagesdosen nicht. Das Wirkverhältnis der Lithiumsalze zu den ACE-Hemmern ist so abzustimmen, daß daraus eine Erhöhung der blutdrucksenken den Wirksamkeit resultiert. Die synergistische blutdrucksenkende Wirksamkeit der Lithiumsalze wird auf den molaren Lithium-Gehalt des entsprechenden Salzes bezogen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden bevorzugt oral oder intravenös verabreicht.The dosage in the medicaments according to the invention expediently exceeds of the components not the usual daily doses today. The effect ratio of the lithium salts The ACE inhibitors should be coordinated so that they result in an increase in blood pressure drops the effectiveness results. The synergistic antihypertensive effectiveness of Lithium salts are based on the molar lithium content of the corresponding salt. The Medicaments according to the invention are preferably administered orally or intravenously.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel lassen sich in üblicher pharmazeutischer Weise zu den gewünschten Darreichungsformen konfektionieren, wobei Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe eingesetzt werden können.The medicaments according to the invention can be added to the in the usual pharmaceutical manner pack the desired dosage forms, using carriers, diluents and / or auxiliaries can be used.
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