DE4127469A1

DE4127469A1 - Compsn. contg. chemotherapeutic agent and lithium salt - for treatment of bacterial or viral infection e.g. HSV and HIV, malaria, leishmaniasis, trypanosoma infection and Candida albicans

Info

Publication number: DE4127469A1
Application number: DE4127469A
Authority: DE
Inventors: Peter Prof Dr Med Eckert; Guenter Dr Med Lenhard
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-08-20
Filing date: 1991-08-20
Publication date: 1993-02-25

Abstract

The following are claimed: (a) a medicament comprising a compsn. of at least one chemotherapeutic agent (I) and at least one physiologically acceptable Li salt; (b) the use of at least one (I) and a physiologically acceptable lithium salt for parallel, separate or deferred admin. in the chemotherapeutic treatment of bacterial, viral, parasitic and fungal infections; and (c) the combined use of (I) and Li salt in the prodn. of a medicament for the treatment of such infections. Pref. (I) is at lower dose than during its separate admin. and the lithium salt is either the chloride or carbonate. USE/ADVANTAGE - The medicament is used for the treatment of bacterial or vral infections (e.g, HSV and HIV), Malaria, Leishmania, Bilharzia, trypanosomal infection and Candida albicans. The efficiency of known (I) is improved and/or lower doses can be administered

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend mindestens ein Chemotherapeutikum als Kombi nationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeit lich abgestuften Anwendung in der chemotherapeutischen Behandlung von bakteriellen, viralen, parasitären und Pilz-Infektionen. Weiterhin betrifft die Erfindung die kombinierte Verwendung von mindestens einem Chemothera peutikum zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von bakteriellen, viralen, parasitären und Pilz-Infek tionen sowie die Verwendung von mindestens einem Chemo therapeutikum zur kombinierten, gleichzeitigen, getrenn ten oder zeitlich abgestuften chemotherapeutischen Be handlung von bakteriellen, viralen, parasitären und Pilz- Infektionen.The present invention relates to pharmaceuticals containing at least one chemotherapy drug as a combination national preparation at the same time, separately or at the same time graded application in chemotherapy Treatment of bacterial, viral, parasitic and Fungal infections. The invention further relates to combined use of at least one chemothera pharmaceutical for the manufacture of medicinal products for treatment of bacterial, viral, parasitic and fungal infections ions and the use of at least one chemo therapeutic for combined, simultaneous, separate or time-graded chemotherapy treatments act of bacterial, viral, parasitic and fungal Infections.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, die Wirksam keit von Chemotherapeutika zu verbessern, so daß sie bei gleicher Dosierung, wie bisher üblich, wirksamer sind oder aber zur Erzielung der gleichen Wirksamkeit niedri ger dosiert werden können. Weiterhin sollen Chemothera peutika, die bisher nur geringe oder nicht ausreichende Wirkung gegen Bakterien, Viren, Parasiten und Pilze haben, für die Therapie brauchbar gemacht werden.The invention has set itself the task of being effective speed of chemotherapeutic agents to improve, so that they same dosage, as usual, are more effective or low to achieve the same effectiveness can be dosed. Furthermore, Chemothera peutics, which so far have been little or insufficient Action against bacteria, viruses, parasites and fungi have to be made usable for therapy.

Diese Aufgabe kann überraschend dadurch gelöst werden, daß zusätzlich zu dem Chemotherapeutikum mindestens ein physiologisch verträgliches Lithiumsalz appliziert wird. Dieses Lithiumsalz kann appliziert werden in Form eines Kombinationspräparates zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung. Als Kombinations präparat können beide Wirkstoffe in einer Applikations form vorhanden sein. Sie können aber auch in Form von zwei Applikationsformen gemeinsam abgepackt sein, um sie getrennt oder zeitlich abgestuft anwenden zu können. Vor zugsweise soll das Lithiumsalz 4 bis 10 Stunden vor dem Chemotherapeutikum appliziert werden. Werden von Anfang an feste Kombinationen von Chemotherapeutikum und Lithiumsalz appliziert, kann das Chemotherapeutikum an fangs noch nicht seine volle Wirksamkeit entfalten, son dern erst bei der zweiten oder dritten Applikation. Die Chemotherapeutika werden in zunehmendem Maße 3 Tage lang appliziert und dann erst nach ca. 8 Tagen Pause wieder.Surprisingly, this task can be solved by that in addition to the chemotherapy drug at least one physiologically compatible lithium salt is applied. This lithium salt can be applied in the form of a Combination preparation for simultaneous, separate or timed application. As a combination Both active ingredients can be prepared in one application form. But you can also in the form of two application forms to be packed together to make them to be able to use them separately or in stages. Before preferably the lithium salt should 4 to 10 hours before Chemotherapy drug can be applied. Be from the beginning to fixed combinations of chemotherapy and Applied lithium salt, the chemotherapeutic agent are not yet fully effective, son only with the second or third application. The Chemotherapy drugs are increasing for 3 days applied and then again after a break of about 8 days.

Sofern die Chemotherapeutika oral applizierbar sind, kön nen sie in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirup oder Saft appliziert werden. Die Chemotherapeutika können aber auch in parenteralen Applikationsformen für die In jektion oder Infusion zubereitet sein.If the chemotherapeutic agents can be administered orally, They are in the form of tablets, coated tablets, capsules, syrups or juice can be applied. The chemotherapy drugs can but also in parenteral application forms for the In injection or infusion.

Als physiologisch verträgliches Lithiumsalz kommen insbe sondere das Chlorid oder das Carbonat in Frage. Diese Salze können wiederum oral appliziert werden in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirup oder Saft. Sie können aber auch parenteral als Injektion oder Infusion zuberei tet werden.In particular, as a physiologically compatible lithium salt especially the chloride or the carbonate in question. These In turn, salts can be administered orally in the form of Tablets, coated tablets, capsules, syrup or juice. You can but also parenterally as an injection or infusion be tested.

Eine bevorzugte Applikationsform für feste Kombinationen enthält das Chemotherapeutikum in magensaftresistenter Form mit einer gewissen Depotwirkung und das Lithiumsalz in magensaftlöslicher Form. Hierdurch wird bereits eine gewisse therapeutische Synchronisation erreicht.A preferred form of application for fixed combinations contains the chemotherapeutic in gastro-resistant Form with a certain depot effect and the lithium salt in gastric juice-soluble form. This will already be a certain therapeutic synchronization achieved.

Lithiumsalze werden etwa seit 1970 in der Therapie von psychiatrischen Krankheiten verwendet. Lithiumsalze ge hören weltweit zu den auf diesem Gebiet am häufigsten verwendeten Mitteln neben den Diazepamen. Als Nebenwir kung wurde ein Anstieg von weißen Blutkörperchen beob achtet und Anfang der achtziger Jahre therapeutisch ge nutzt. Man behandelt seitdem Kranke mit Blutkörpermangel des weißen Blutbildes (Granulozytopenien) mit Lithium salzen.Lithium salts have been used in the therapy of psychiatric diseases. Lithium salts ge are among the most common in the world used means in addition to the diazepam. As an adjunct An increase in white blood cells was observed respects and therapeutically in the early eighties uses. Since then, patients with blood corpuscles have been treated of the white blood count (granulocytopenia) with lithium salt.

Es wurde jetzt gefunden, daß Lithium bei infizierten Zel len wachstums- und differenzierungsstimulierend wirkt und dadurch diese infizierten Zellen besonders empfindlich werden gegen Chemotherapeutika. Zwei bis vier Lithium gaben an zwei aufeinander folgenden Tagen sind offen sichtlich in der Lage durch Infektion transformierte Zel len zu veranlassen, mit einem meßbaren Anstieg von intra zellulärem TNF (Tumornekrosefaktor) zu reagieren. Alle einen Zellkern enthaltenden Eukaryonten und Prokaryonten sind vor allem in der Phase der Zellteilung besonders empfindlich für wachstums- und proliferationshemmende Chemotherapeutika. Durch die erfindungsgemäße zusätzliche Applikation von Lithium werden infizierte Zellen so be einflußt, daß die Chemotherapeutika stärker, schneller und intensiver wirken, so daß es zur Abtötung der infi zierten Zelle bzw. der darin angesiedelten Bakterien, Viren, Parasiten oder Pilze kommt. Durch die Applikation von Lithiumsalzen werden meßbar größere Mengen an TNF bzw. mRNA-TNF gemessen.It has now been found that lithium is present in infected cells len stimulates growth and differentiation and this makes these infected cells particularly sensitive are used against chemotherapy drugs. Two to four lithium gifts on two consecutive days are open visibly transformed by infection len with a measurable increase in intra to respond to cellular TNF (tumor necrosis factor). All a nucleus containing eukaryotes and prokaryotes are particularly special in the cell division phase sensitive to growth and proliferation inhibitors Chemotherapy drugs. Through the additional according to the invention Application of lithium will be infected cells Influences that chemotherapy drugs are stronger, faster and act more intensely, so that it kills the infi graced cell or the bacteria it contains, Viruses, parasites or fungi is coming. Through the application Lithium salts become measurably larger amounts of TNF or mRNA TNF measured.

Von besonderem Interesse sind Arzneimittel mit einem antiviralen Chemotherapeutikum, wie Acyclovir oder Ciprofloxacin sowie Azidothymidine. Diese Substanzen kön nen insbesondere gegen Herpes-Viren und HIV-Viren einge setzt werden. Bei der Behandlung von HIV-infizierten Pa tienten sind insbesondere die Frühstadien und das Stadium ARC von Interesse, während bei manifestem AIDS geringere Erfolgsaussichten bestehen. Ein weiteres bevorzugtes An wendungsgebiet ist die Therapie von Virus-Hepatitis. Wei terhin ist von erhöhtem Interesse die Behandlung von Malaria, die durch die parasitäre Infektion mit Plasmo dien ausgelöst wird. Schließlich sind für die erfindungs gemäße Therapie geeignet Leishmaniosen, Bilharziose und Trypanosomen. Gegen Pilze, wie Candida albicans (Soor), können Substanzen wie Clotrimazole eingesetzt werden.Medicinal products with a are of particular interest antiviral chemotherapy drug, such as acyclovir or Ciprofloxacin and azidothymidine. These substances can especially against herpes viruses and HIV viruses be set. In the treatment of HIV-infected Pa The early stages and the stage are particularly important ARC of interest, while lower in manifest AIDS There are chances of success. Another preferred approach Area of application is the therapy of viral hepatitis. Wei Furthermore, the treatment of Malaria caused by the parasitic infection with Plasmo serve is triggered. Finally, for the fiction appropriate therapy suitable leishmaniasis, schistosomiasis and Trypanosomes. Against fungi, such as Candida albicans (thrush), substances such as clotrimazole can be used.

Die Auswahl und Dosierung der Chemotherapeutika erfolgt in an sich bekannter Weise durch Bestimmung der effek tiven und verträglichen Dosen. Da Lithiumsalze sehr gut verträglich sind, werden sie in üblichen Dosierungen ein gesetzt, die auch bei der bisherigen Verwendung von Lithiumsalzen zur Anwendung kamen. Dosierungen zwischen 0,5 und 2 g pro Tag sind wirksam, nebenwirkungsfrei und deshalb unbedenklich. Diese Dosen können jedoch gewünsch tenfalls auch deutlich unter- oder überschritten werden.The selection and dosage of chemotherapy drugs is done in a manner known per se by determining the effec tive and compatible cans. Because lithium salts are very good are tolerated, they are in usual dosages set, which also with the previous use of Lithium salts were used. Dosages between 0.5 and 2 g per day are effective, free of side effects and therefore harmless. However, these cans can be desired If necessary, they can also be significantly below or exceeded.

Die effektiven Dosen der Chemotherapeutika werden im all gemeinen in Vorversuchen in vitro bestimmt. Bereits bei diesen Vorversuchen kann beobachtet werden, daß durch die Anwesenheit von Lithiumsalzen die Wirksamkeit der Chemo therapeutika deutlich ansteigt. Je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit des Chemotherapeutikums kann somit die wirksame Dosis neu festgelegt und die Behandlung mit minimalen Mengen erfolgreich durchgeführt werden.The effective doses of chemotherapeutic agents are used in all generally determined in preliminary experiments in vitro. Already at These preliminary experiments can be observed that the Presence of lithium salts the effectiveness of chemo therapeutics increases significantly. Depending on the effectiveness and Tolerability of the chemotherapy drug can therefore effective dose redefined and treatment with minimal quantities are successfully carried out.

Claims

1. Medicament containing at least one chemotherapy tikum and at least one physiologically compatible Lithium salt as a combination preparation for simultaneous gen, separate or graduated application in the chemotherapeutic treatment of bacterial, viral, parasitic and fungal infections.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that the chemotherapy drug is dosed less than in its single application.

3. Medicament according to claim 1 or 2, characterized records that it is the lithium salt, the chloride or Car bonat contains.

4. Combined use of at least one chemo therapeutic and at least one physiologically ver inert lithium salt for the manufacture of medicines agents for the treatment of bacterial, viral, parasitic and fungal infections.

5. Use of at least one chemotherapy drug and a physiologically compatible lithium salt for combined, simultaneous, separate or temporal graded chemotherapy treatment of bak serial, viral, parasitic and fungal infections.