DE4320260A1 - Schutz- bzw. Ankergruppen und deren Verwendung - Google Patents

Schutz- bzw. Ankergruppen und deren Verwendung

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Description

Die regioselektive chemische Umsetzung einer Verbindung, welche mehrere (auch unterschiedliche) reaktive Funktionen aufweist, erfordert den Schutz aller dieser Funktionen bis auf diejenige(n), mit der/denen umgesetzt werden soll. Zum Schutz dieser Funktionen werden Molekülgruppen (Schutzgruppen) eingeführt, die sich später schonend und selektiv wieder abspalten lassen, wodurch die ursprünglichen Funktionen zurückerhalten werden können. Für komplexe, mehrstufige Synthesen insbesondere von Naturstoffen wie Oligopeptide und -nucleotide sind verschiedene Typen von Schutzgruppen notwendig, die sie durch ihre Stabilitäten unter den Bedingungen der Abspaltung unterscheiden müssen. Ein System von Schutzgruppen, in dem die einzelnen Typen so selektiv spaltbar sind, daß jeweils alle anderen Schutzgruppen unberührt bleiben, nennt man orthogonal. Der Fachmann ist mit dem Prinzip der Schutzgruppenchemie vertraut [Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. eds, second edition, 1991, John Wiley & Sons Inc., New York].
Weist der Schutzgruppentyp noch eine weitere reaktive Funktion auf, über die er kovalent und stabil mit einem Trägermaterial für die Festphasensynthese verknüpft werden kann, dann spricht der Fachmann von einer "Ankergruppe" oder "Linkergruppe" [vergl.: Breipohl, G., Knolle, J. und Stüber, W., Tetrahedron Lett. 28, 5651-5654 (1987); Guib´, F. Dangles, O., Balavoine, G. und Loffet, A., Tetrahedron Lett. 30, 2641-2644 (1989)].
Ein spezieller Typ von Schutzgruppe ist der, der erst durch eine vorgeschaltete chemische Reaktion in eine labile Form gebracht werden muß, die dann in einem zweiten Schritt unter milden Bedingungen abgespalten werden kann (geschützte Schutzgruppe, "safety-catch" Gruppe). Obwohl hier zwei Reaktionsschritte zur Abspaltung notwendig sind, kann eine solche Gruppe doch große Vorteile haben:
  • - sie kann sehr stabil gegen viele, auch sehr drastische Reaktionsbedingungen sein, aber durch die Folge von zwei spezifischen, sehr milden Reaktionsschritten abgespalten werden,
  • - die labile Zwischenstufe der Schutzgruppe kann stabil genug sein, daß sie gute oder bessere Möglichkeiten zur Isolierung und Reinigung des Endproduktes bietet.
Im folgenden wird für eine Carboxyl-Funktion (-COOH) ein spezieller Typ von Schutz- bzw. Ankergruppe vorgeschlagen, der folgende Merkmale aufweist:
  • - die Schutz- bzw. Ankergruppe soll geschützt sein,
  • - die labile Zwischenstufe soll unter geeigneten Reaktionsbedingungen stabil sein und eine Reinigung der Zwischenprodukte erlauben,
  • - die labile Zwischenstufe soll in wäßriger physiologischer Pufferlösung vorzugsweise bei neutralem pH (7) oder nahezu neutralem pH (5 bis 9) zerfallen können und die ursprüngliche Carboxyl-Funktion zurückbilden, so daß das Syntheseprodukt mit freier Carboxyl-Funktion direkt (ohne weitere Reinigung) in ein zellbiologisches oder biochemisches Testexperiment eingesetzt werden kann.
In einer speziellen Anwendungsform soll dieser Schutzgruppentyp als Ankergruppe für die Festphasensynthese von Peptiden insbesondere nach der Fmoc/tBu-Methode eingesetzt werden [Fields, G.B. and Noble, R.L., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 161-214 (1990)].
Schutz- bzw. Ankergruppe für eine Carboxyl-Funktion
Die chemische Bindung zwischen Schutzgruppe und Carboxylfunktion soll eine Esterbindung sein. Diese Esterbindung kann durch Umsetzung der Carboxylfunktion mit der Hydroxyl- Funktion oder der Halogen-Funktion der Schutzgruppe eingeführt werden. Carbonsäureester sind in wäßriger Lösung mehr oder weniger leicht durch Katalyse von Basen hydrolytisch spaltbar. Die Schutzgruppe soll daher eine basische Funktion B besitzen, welche intramolekular die Hydrolyse der Esterbindung katalysieren kann. Diese basische Funktion soll darüber hinaus durch eine Gruppe X geschützt werden, welche die Basizität der Gruppe B soweit herabsetzt, daß eine intramolekular katalysierte Hydrolyse der Esterbindung erst nach Abspaltung der Gruppe X erfolgen kann. Die Gruppe X soll stabil unter den Bedingungen der Synthese an R₁ sein.
Fig. 1 Darstellung des allgemeinen Konzepts der Schutz- bzw. Ankergruppe: R₁ = Rest der zu schützenden Verbindung; R₂, R₃ = Reste der Schutzgruppe, welche nicht an deren Funktion teilhaben, der einfachste Fall wäre R₂=R₃=H (wenn R₂ oder R₃ eine zusätzliche reaktive Funktion wie -COOH, -NH₂, SH etc. für eine Verknüpfung mit Trägermaterialien aufweisen, dann wird die Schutzgruppe als Ankergruppe eingesetzt; B = basische Funktion, X = Schutzgruppe der basischen Funktion.
Experimenteller Teil Allgemeiner experimenteller Teil
Es wurden folgende analytisch-spektroskopische Apparaturen verwendet. - ¹H-NMR/¹³C-NMR: Bruker Modell AM-300 und WM-400 mit Tetrametylsilan (TMS) als interner Standard. - Signalmultiplizität: s = Singulett, d = dublett, t = Triplett, q = Quartett, nJH,H = magnetische Kopplung über n Bindungen zwischen benachbarten Protonen. - FAB-MS: Kratos MS 50 TC RF mit neutralem Xenonstrahl (8-9 kV) und Finnigan Mat, Mass Spectrometer 8430 mit 3-Nitrobenzylalkohol als Matrix. Die Proben wurden gelöst in DMSO vorgelegt. UV/VIS: Carl Zeiss Modell PMQ II in Quarzküvetten mit 10 mm optischer Länge. ε(Dibenzofulven-Piperidin-Addukt/MeOH) = 5570. RP-C₁₈- HPLC: Analyt. HPLC: Pharmacia/LKB Pump P 3500, Liquid Chromatographie Controller LCC 500 Plus bzw. LKB 2249 Gradient Pump, LKB 2141 Varible Wavelength Monitor, Dreikanalflachbettschreiber auf Machery-Nagel Nucleosil 300-7 C₁₈ 250×4.
Spezieller experimenteller Teil 2-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-2.hydroxyessigsäure (1): (C₆H₈N₂O₃)
18.25 g (0.17 mol) 5- Methyl-imidazol-4-yl-carbaldehyd [hergestellt nach Literaturvorschrift: Papadopoulos, E.P., Jarrar, A. und Issidorides, C.H., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 615 (1966)] werden in 80 ml Wasser gelöst und bei 0°C unter Rühren 23.65 g (0.36 mol) Kaliumcyanid, 30 ml konz. Salzsäure (37%) und 66 ml Acetanhydrid zugesetzt. Es wird 1 h bei 0°C gerührt und weitere 4 h bei RT. Es werden bei RT 15 ml konz. Salzsäure und 66 ml Acetanhydrid zugesetzt und weitere 24 h bei RT gerührt. Nach Zusetzen von 250 ml Wasser und 250 ml konz. Salzsäure wird unter Rückfluß auf 100°C erwärmt. Nach 2 h werden weitere 250 ml konz. Salzsäure zugegeben und 12 h bei 80°C gerührt. Die Lösung wird eingeengt und entweder durch präp. HPLC-Chromatographie auf Latek RP-C₁₈HL 10µ 300×40 aufgereinigt (Ausb. 95% d. Th.) oder (1) über sein Silbersalz gereinigt [Stewart, C.P., J. Med. Chem. 130 (1923)]. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und in salpetersaurer Lösung mit Silbernitrat gefällt. Nach Filtration der Lösung wird Bariumhydroxid zugesetzt und das Silbersalz von (1) zusammen mit überschüssigem Silberoxid abfiltriert. Das Filtrat wird in Wasser suspendiert und Schwefelwasserstoff eingeleitet. Nach Filtration der Lösung wird überschüssiges Barium durch vorsichtige Zugabe von Schwefelsäure gefällt. Nach erneuter Filtration wird die Lösung eingeengt und (1) durch mehrfache fraktionierende Kristallisation aus wäßrigen Ethanol gewonnen. - Ausb. 42% d. Th.
¹H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 8.57 (s, 1H, 2-H), 5.59 (s, 1H, CHOH), 2.33 (s, 3H, CH₃). - ¹³C-NMR (75 MHz, D₂O): δ = 174.0 (s, COOH), 135.2 (d, C-2), 132.3 (s, C-5), 119.9 (d, C-4), 65.5 (d, CHOH), 9.5 (q, CH₃). - MS (FAB) · M/Z (3-NBA) = 157 ([M+H]⊕).
2-(Imidazol-4-yl)-2-hydroxyessigsäure (2): (C₅H₆N₂O₃)
Die Synthese erfolgte analog zu (1) ausgehend von Imidazol-4-yl-carbaldehyd [hergestellt nach Literaturvorschrift: Weidenhagen, R. und Herrmann, R., Chem. Ber. 1955 (1953)]. Ausb. 92% d. Th. (RP-C₁₈- Chromatographie-Eluent: Wasser/0.1% TFA) oder wie unter (1) durch fraktionierende Kristallisation aus Wasser/Ethanol.
¹H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 8.70 (s, 1H, 2-H), 7.51 (s, 1H,4-H), 5.54 (s, 1H, CHOH). - ¹³C-NMR (75 MHz, D₂O): δ = 173.5 (s, COOH), 135.0 (d, C-2), 131.2 (s, C-5), 117.9 (d, C-4), 65.2 (d, CHOH). - MS (FAB): M/Z (3-NBA) = 143 ([M+h]⊕).
2-(Imidazol-2-yl)-2-hydroxyessigsäure (3): (C₅H₆N₂O₃)
Die Synthese erfolgte analog zu (1) ausgehend von Imidazol-2-yl-carbaldehyd [kommerziell erhältlich, z. B. Aldrich]. Ausb. 82% d. Th. (RP-C₁₈-Chromatographie-Eluent: Wasser/0.1% TFA).
¹H-NMR (400 MHz, D₂O): δ = 7.38 (s, 2H, H-1), 5.69 (1H, s, H-2). - ¹³C-NMR (75 MHz, D₂O): δ = 171.1 (s, COOH), 144.0 (s, C-2), 120.1 (d, C-4/C-5), 66.2 (d, CHOH). - MS (FAB): M/Z (3-NBA) = 143 ([M+H]⊕).
3-(Nim-tert-Butoxycarbonyl-imidazol-4-yl)-2-hydroxypropionsäure (4): (C₁₁H₁₆N₂O₅)
248 mg 2-(Imidazol-4-yl)-2-hydroxypropionsäure (1.6 mmol) [kommerziell erhältlich, z. B. Sigma] werden unter Zugabe von 223 µl (1.6 mmol) in 2.5 ml abs. DMF unter Rühren bei 4°C suspendiert und 344 µl (2.4 mmol) tert-Butoxycarbonylazid zugegeben. Es wird 2 d bei 4°C gerührt und die Lösung bei 40°C am Rotationsverdampfer vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in abs. Dioxan gelöst und der entstehende kristalline Niederschlag abfiltriert. Lyophilisation im HV ergibt einen farblosen, zähen Sirup, 356 mg (1.4 mmol), Ausb. 87% d. Th.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 8.15 (d, 1H, 2-H, ⁴JH,H = 1.25 Hz), 7.27 (s, 1H, 4-H), 4.39 (t, 1H, CHOH, ³JH,H = 4.5 Hz), 3.14 (AB-dd, 1H, -CH₂-, ²JH,H = 14.8 Hz, ³JH,H = 4.0 Hz), 3.02 (AB-dd, 1H, -CH₂-, ²JH,H = 14.8 Hz, ³JH,H = 5.0 Hz), 1.57 (s, 9H, CH₃). - ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 176.1 (s, COOH), 146.3 (s, N-COO-), 136.8 (d, C-2), 135.9 (s, C-5), 116.1 (d, C-4), 86.4 (s, C(CH₃)₃), 68.5 (d, CHOH), 67.0 (t, -CH₂-), 27.8 (q, CH₃). - MS (FAB, DCHA-Derivat): M/Z (3-NBA) = 295 ([M+K]⊕), 279 ([M+Na]⊕), 257 ([M+H]⊕), 201 ([M-57]⊕, -tBu), 182 ([DCHA+H]⊕).
2-(Nim-tert-Butoxycarbonyl-imidazol-4-yl)-2-hydroxyessigsäure (5): (C₁₀H₁₄N₂O₅)
Die Synthese erfolgte analog zu (4) ausgehend von (2). Ausb. 52% d. Th.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.15 (s, 1H, 2-H), 7.27 (s, 1H, 4-H), 5.14 (s, 1H, CHOH), 1.58 (s, 9H, CH₃). - ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 176.1 (s, COOH), 146.3 (s, N-COO-), 136.8 (d, C-2), 135.9 (s, C-5), 116.1 (d, C-4), 86.4 (s, C(CH₃)₃), 66.5 (d, CHOH), 27.8 (q, CH₃).
2-(Nim-tert-Butoxycarbonyl-5-methyl-imidazol-4-yl)-2-hydroxyessigsäure (6): (C₁₁H₁₆N₂O₅)
Die Synthese erfolgte analog zu (4) ausgehend von (1) durch Umsetzung mit Pyrokohlensäure- di-tert.-butylester oder tert-Butoxycarbonylazid in DMF. 273 mg (1.1 mmol) Ausb. 67% d. Th. (weißes Lyophilisat aus Dioxan).
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.15 (s, 1H, 2-H), 5.14 (s, 1H, CHOH), 2.46 (s, 3H, CH₃), 1.58 (s, 9H, CH₃). - ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): δ = 174.6 (s, COOH), 147.1 (s, N-COO-), 137.0 (d, C-2), 136.2 (s, C-5), 127.2 (s, C-4), 86.4 (s, C(CH₃)₃), 66.5 (d, CHOH), 27.8 (q, CH₃). - MS (FAB): M/Z (3-NBA) = 279 ([M+Na]⊕), 257 ([M+H]⊕), 201 ([M-57+H]⊕, tBu).
2-(Nim-tert-Butoxycarbonyl-imidazol-2-yl)-2-hydroxyessigsäure (7): (C₁₀H₁₄N₂O₅)
Die Synthese erfolgte analog zu (4) ausgehend von (3) durch Umsetzung mit Pyrokohlensäure-di- tert-butylester in DMF. Ausb. 51% d. Th. - ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.62 (s, 1H, 4-H), 7.27 (s, 1H, 5-H), 5.56 (s, 1H, CHOH), 1.58 (s, 9H, CH₃).
[3-(Imidazol-4-yl)-2-(phenylalanyl-phenylalanyl-glycyloxy)-propionyl-]-β-alanin (8a): (C₂₉H₃₄N₆O₇)
MS (FAB): M/Z (3-NBA) = 712 ([M+Cs+H]⊕), 579 ([M+H]⊕).
[2-(5-Methyl-imidazol-4-yl)-2-(phenylalanyl-phenylalanyl-glycyloxy)--acetyl]-β-alanin (9a): (C₂₉H₃₄N₆O₇)
MS (FAB): M/Z (3-NBA) = 712 ([M+Cs+H]⊕), 579 ([M+H]⊕).
[2-Imidazol-4-yl-2-(phenylalanyl-phenylalanyl-glycyloxy-acetyl]-β-alanin-Celluloseester (10b)
[(Phenylalanyl-phenylalanyl-glycyloxy)-acetyl]-β-alanin (11a): (C₂₅H₃₀N₄O₆)
MS (FAB): M/Z (3-NBA) = 577 ([M+DMSO+H]⊕), 537 ([M+K]⊕), 521 ([M+Na]⊕), 499 ([M+H)⊕)
Das Schutzgruppenkonzept (Fig. 1) wurde am Beispiel der oben aufgeführten Verbindungen sowohl in Lösung als auch gebunden an einen festen Papierträger (Whatman 3MM) mit Hinblick auf die spezielle Verwendung als orthogonale Ankergruppe für die Festphasenpeptidsynthese überprüft.
Test in Lösung
Die Verbindungen (8) und (9) wurden an einen p-Benzyloxybenzyl-derivatisierten Polystyrol- Harz ('Wang-Harz' der Firma Novabiochem) synthetisiert. Dazu wurde Nβ-9- Fluorenylmethoxycarbonyl-β-alanin an das Harz durch Aktivierung der Carboxylfunktion mit Mesitylensulfonyl-3-nitro-1.2.4-triazolid (MSNT) unter Katalyse von N-Methylimidazol (MeIm) in DCM verestert [Blankemeyer-Menge, B. und Frank, R., Tetrahedron Lett, 31, 1701 (1990)]. Nach Abspaltung der Aminoschutzgruppe mit einem Überschuß an 20% Piperidin in DMF wurde (4) bzw. (6) durch N.N-Diisopropylcarbodiimid (DIC) (1.2 eq.)/ Hydroxybenzotriazol (HOBt) (2.0 eq.)-Aktivierung der Carboxyl-Funktion in DMF an die gebundene H-βAlanin-Einheit gekoppelt. Die schrittweise Synthese des Tripeptides H-Phe- Phe-Gly- begann mit der MSNT/MeIm-aktivierten Veresterung des Nα-Fmoc-Gly-OH an die Ankergruppe. Im weiteren wurde nach üblichen Peptidsynthesebedingungen unter Aktivierung von DIC/HOBt nach der Fmoc/tBu-Strategie verfahren [Fields, G.B. and Noble, R.L., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 161-214 (1990)]. Alle Kopplungsschritte verliefen unter nahezu quantitativer Ausbeute (UV/VIS-Analytik des Dibenzofulven/Piperidin-Adduktes). Die Verbindungen (8a) und (9a) wurden vom festen Träger mit Trifluoressigsäure (TFA)/ Dichlormethan (DCM) (1 : 1) (2.5% Triisobutylsilan (TIBS), 2.5% Wasser) abgespalten und RP-C₁₈-chromatographisch aufgereinigt. Dabei wird gleichzeitig die Imidazolylschutzgruppe X = Boc abgespalten. Als direkten Vergleich zu den hier speziell beschriebenen Ankergruppen wurde die Verbindung H-Phe-Phe-Gly-O-Glycolsäure-βAla-OH (11a) nach dem oben beschriebenen Verfahren an fester Phase synthetisiert, wie oben abgespalten und durch RP-C₁₈-HPLC aufgereinigt.
Die am Imidazolyl-Rest (B) entschützten, jetzt labil geschützten Verbindungen (8a), (9a) sowie die Vergleichssubstanz (11a) wurden in Lösung auf die Labilität der Esterbindung gegenüber den unten aufgeführten wäßrigen Puffern untersucht. Tabelle 1 gibt die Ergebnisse wieder.
Verwendete Puffer:
(a) NaH₂PO₄/Na₂HPO₄/0.1 M/pH 7.0/H₂O
(b) NaH₂PO₄/Na₂HPO₄/0.1 M/pH 7.5/H₂O
(c) NaH₂PO₄/Na₂HPO₄/0.01 M/pH 7.0/H₂O
(d) NaH₂PO₄/Na₂HPO₄/0.01 M/pH 7.5/H₂O
(e) Na₃BO₄/H₃BO₄/0.05 M/pH 8.0/H₂O
(f) Na₃BO₄/H₃BO₄/0.05 M/pH 8.0/H₂O
(g) tris-Hydroxymethylaminomethan-hydrochlorid (Tris.HCl)/0.01 M/pH 7.6/H₂O
(h) tris-Hydroxymethylaminomethan-hydrochlorid (Tris.HCl)/0.01 M/pH 8.0/H₂O
(i) NaHCO₃/Na₂CO₃/0.05 M/pH 9.6/H₂O
(j) NaHCO₃/Na₂CO₃/0.05 M/pH 10.0/H₂O
(k) DMF/Wasser = 1 : 9 (pH 7.0)
(l) Triethylammoniumacetat (TEAAc)/0.01 M/pH 7.0/H₂O.
Tabelle 1
Reaktionsfortschritt der Esterhydrolyse [%] von (8) und (9) im Vergleich zu (11) in verschiedenen Puffern bei 25°C und 50°C; nd = nicht bestimmt, * = 50°C
Tests am polymeren Träger
Die analogen, polymergebundenen Verbindungen zu (8a), (9a) und (11a) wurden wie oben aber auf Papierrundfiltern (Whatman 3MM synthetisiert). Die Behandlung mit TFA/DCM (2.5% TIBS, 2.5% H₂O) spaltet in diesem speziellen Fall nur die Imidazolylschutzgruppe X = Boc ab, berührt jedoch die Esterbindung zwischen C-terminalen Carboxylfunktion und dem festen Träger nicht (polymergebundene Verbindungen werden im weiteren mit einem b gekennzeichnet). Zusätzlich zu (8b), (9b) und (11b) wurde eine an die feste Phase gebundene Verbindung (10b) mit dem Ankermolekül (5) synthetisiert. Nach Abspalten der Schutzgruppe X vom polymergebundenen (8b)-(10b) wird der Filter 2×5 min mit dem Abspaltreagenz, 3×10 min mit 1% HCl in Methanol/Wasser (1 : 1) und 3×10 min mit 1M Essigsäure in Wasser gewaschen und im HV 12 h getrocknet. In den Waschlösungen ist kein Tripeptid H- Phe-Phe-Gly-OH nachzuweisen.
Tabelle 2
Abspaltung des Tripeptides H-Phe-Phe-Gly-OH von den cellulosegebundenen Verbindungen (8b)-(11b) in verschiedenen Puffern bei 50°C über 12 h; die Meßwerte sind mit einem Fehler von ca. 20% behaftet
Die Ergebnisse zeigen deutlich,
  • - daß die mit X geschützte Schutzgruppe unter den basischen Reaktionsbedingungen (z. B. 20% Piperidin in DMF) der Synthese von R₁ stabil ist,
  • - daß die Esterbindung der Schutzgruppe an die Carboxylverbindung unter sauren wäßrigen Bedingungen stabil ist und die entsprechend geschützten Verbindungen gereinigt werden können,
  • - daß die basische Funktion des entwickelten Typs von Schutz- bzw. Ankergruppe zu einer drastisch erhöhten Hydrolyserate im Vergleich zu den nicht substituierten Glycolsäurederivaten führt,
  • - daß eine Abspaltung der Schutzgruppe (ohne X) auch unter neutralen Reaktionsbedingungen (pH = 7) ist.
Verwendete Abkürzungen:
Aminosäurederivate nach IUPAC-IUB Regeln [J. Biol. Chem. 260, 14 (1983)]
Boc
tert.-Butyloxycarbonyl
DCHA Dicyclohecylammonium
DCM Dichlormethan
DIC N,N′-Diisopropylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie
FAB-MS "Fast Atom Bombardement" Massenspektroskopie
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
Hal Halogen
HOBt N-Hydroxybenzotriazol
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie
HV Hochvakuum
MeIm N-Methylimidazol
MSNT Mesitylensulfonyl-3-nitro-1.2.4-triazolid
3-NBA 3-Nitrobenzylalkohol
NMR Kernresonanzspektroskopie
RT Raumtemperatur
TIBS Triisobutylsilan
TFA Trifluoressigsäure

Claims (5)

1. Zur Einführung einer Schutzgruppe und insbesondere einer Ankergruppe für eine Carboxyl-Funktion geeignete Verbindung der Formel Y-CR₂R₃-B-X mitY = HO, Cl, Br oder I
B = basische Gruppe, die intramolekular die Hydrolyse der Esterbindung katalysieren kann
X = Schutzgruppe, die das Katalysevermögen der basischen Gruppe B blockiert
R₂ = H oder C1-5-Alkyl
R₃ = H, C1-5-Alkyl, COOH, Carboxy-C1-5-alkyl, Amino-C1-5-alkyl oder Mercapto-C1-5-alkyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch
B = aromatischer stickstoffhaltiger ring, insbesondere durch X geschütztes Imidazolyl-methylen und/oder
X = Boc.
3. Verbindung nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch
B = gegebenenfalls methylsubstituiertes sowie durch X geschütztes Imidazolyl-methylen, insbesondere Imidazol-4- yl-methylen, Imidazol-2-yl-methylen oder 5-Methyl-imidazol- 4-yl-methylen.
4. Ester einer Säure, gewinnbar durch Veresterung mit einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche.
5. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche bei der Peptidsynthese.
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