DE4318307A1

DE4318307A1 - Einsatz von Lektinen zur Therapie der akuten und chronischen Pankreatitis des Menschen

Info

Publication number: DE4318307A1
Application number: DE19934318307
Authority: DE
Inventors: Ludwig Dr Rer Nat Habil Jonas
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-06-02
Filing date: 1993-06-02
Publication date: 1994-12-08

Description

Die Erfindung zielt auf die therapeutische Anwendung in der Chirurgie, inneren Medizin und Intensivmedizin zur positiven Beeinflussung der akuten und chronischen Pankreatitis des Menschen ab.

Die akute Pankreatitis ist noch heute eine gefürchtete Erkrankung mit hoher Letalitätsrate (HOLLENDER et al. 1983). Besonders die schweren Formen, wie die nekrotisierende, hämorrhagische Pankreatitis, führen häufig zum Tod, trotz intensiver medizinischer Behandlung. Dabei kommt es zur partiellen oder totalen Selbstverdauung der Pankreasdrüse mit teilweiser Schädigung der Nachbarorgane (Darm, Leber, Blutgefäße) durch Andauung. Die durch die Autolyse des Pankreas freiwerdenden Pankreasenzyme und Toxine können durch Anwendung der Peritoneallavage aus der Bauchhöhle der Patienten herausgespült werden (HOLLENDER et al. 1983, STONE und FABIAN 1980, RANSON 1986). Die Spülflüssigkeit besteht aus einer Pufferlösung, der Salze, Zucker und teilweise Enzyminhibitoren (Trypsininhibitor Aprotinin u. a.) zugesetzt werden (Standard- Rezepturen 1986). Diese Inhibitoren können aber nur die bereits vorliegenden aktivierten Pankreasenzyme blockieren, nicht aber eine weitere Enzymsekretion durch Stimulation der noch vorhandenen funktionstüchtigen Pankreasdrüsenanteile verhindern.

Besser für die Therapie ist die Verhinderung der Enzymsekretion durch Blockierung der Stimulierbarkeit und eine Stabilisierung der Zellmembranen der Pankreaszellen. Die natürliche Stimulation des Pankreas geschieht über Hormone (CCK, Sekretin u. a.) oder über nervale Einflüsse. Die stimulierenden Hormone wirken über Hormonrezeptoren, die in der Zellmembran der Pankreaszellen sitzen und Glykoproteine darstellen. Über die Kohlenhydratkomponente binden die Hormone an ihre spezifischen Hormonrezeptoren. Lektine binden durch ihre Zuckerspezifität an Oberflächenkohlenhydrate und können so u. a. Hormonrezeptoren besetzen (siehe Zeichnung) (JONAS et al., im Druck). Die inhibierende Wirkung von Lektinen, z. B. des Weizenkeimlingslektins (WGA) auf die Blutserum-Amylasespiegel nach experimenteller akuter Pankreatitis konnte von uns an Ratten bei Verwendung des Modells der Caerulein pankreatitis (JONAS et al im Druck) gemessen werden. Der Zusatz von nicht toxischen Lektinen verschiedener Herkunft (bakteriell, pflanzlich, tierisch, menschlich) zur Waschflüssigkeit bei Peritoneallavage oder einfacher intraperitonealer Anwendung kann durch Blockierung von Oberflächenrezeptoren (JONAS et al., im Druck) zu einer Ruhigstellung der Pankreasdrüse und damit positiv zur Therapie der akuten Pankreatitis beitragen. Auch akute Schübe einer chronischen Pankreatitis wen damit zu behandeln.

Wir schlagen daher vor, zusätzlich zu den Enzyminhibitoren der Waschflüssigkeit bei Peritoneallavage nicht oder schwach toxische Lektine als kompetitive Hemmstoffe für die Hormonrezeptoren der Pankreaszellen zuzusetzen. Es konnte von uns gezeigt werden, daß Weizenkeimlingslektin (WGA) in Konzentrationen von 200 µg/kg Körpergewicht bei Ratten mit experimenteller Caerulein- Pankreatitis innerhalb von 8 Stunden die Serumamylasespiegel signifikant erniedrigt (JONAS et al., im Druck). Dabei war es unabhängig, ob das Lektin intravenös oder intraperitoneal gegeben wurde und simultan oder vorher appliziert wurde. Die intraperitoneale Gabe von Lektinen zeigt ihre Anwendbarkeit in der Peritoneallavage. Aber auch ohne Lavage scheint ein Einsatz von Lektinen intraparitoneal bei der Therapie der Pankreatitis sinnvoll.

Versuchsanordnung

Caerulein-Pankreatitis der Ratte.
Frühe Stadien einer akuten Pankreatitis wurden bei Ratten durch intravenöse Injektion (5 µg Caerulein/kg/h) oder intraperitoneale Gaben (10 µg Caerulein/kg/h) ausgelöst. Weizenkeimlingslektin (WGA) in einer Dosis von 200 µg/kg/h reduzierte die Serumamylasespiegel von 59,3 ± 8,9 (n=5) auf 39,1 ± 7,6 (n=5) bei intraperitonealer Injektion innerhalb von 8 Stunden.

Weitere Ausgestaltung der Erfindung

Ausführliche tierexperimentelle und klinische Studien.

Literaturverzeichnis

L. F. Hollender, P. Lehnert und M. Wanke:
Akute Pankreatitis, eine interdisziplinäre Synopsis Urban und Schwarzenberg München, Wien, Baltimore 1983 Seite 106-128.

L. Jonas, H. Walzel, G. Fulda and U. Schulz:
Fluorescence microscopic studies and flowcytometric measurements of the lectin and hormone binding on isolated rat pancreatic acinar cells.
Acta histochem. (in press).

L. Jonas, G. Fulda, H. Walzel and U. Schulz:
Flow cytometric measurements for lectin binding on rat pancreatic acinar cells.
Cytometry (in preparation).

L. Jonas, G. Fulda, H. Walzel and U. Schulz:
Lectin binding studies with FITC marked WGA as well as UEA and flowcytometric measurements on isolated rat pancreatic acinar cells.
Acta histochem. (in press).

L. Jonas, A. Witte and U. Beckmann:
Inhibitoric effects of a plant lectin on serum α-amylase levels in experimental acute pancreatitis.
Lancet (in preparation).
J. H. C. Ranson:
Acute pancreatitis: Surgical Management. In: The exocrine pancreas. Biology, Pathobiology and Diseases.
Edited by V. L. W. Go, J. D. Gardner, F. P. Brooks, E. Lebenthal, E. P. DiMagno and G. A. Scheele
Raven Press, New York 1986, pp. 503-511.

H. H. Stone and T. C. Fabian: Peritoneal dialysis in the treatment of acute alcoholic pancreatitis.

Surg. Gynecol Obstet. 150, 878 (1980).

Standard-Rezepturen 1990, SR 90

Hergestellt vom Institut für Arzneimittelwesen der DDR. 15. Auflage, Verlag Volk und Gesundheit, Berlin 1990

Claims

1. Zusatz von Lektinen zu der Waschflüssigkeit bei der Peritoneallavage als Inhibitoren zur Behandlung der akuten Pankreatitis oder von akuten Schüben der chronischen Pankreatitis des Menschen.
Als Lektine sollen Produkte von mikrobieller, pflanzlicher, tierischer oder menschlicher Herkunft eingesetzt werden, die nicht oder nur schwach toxisch sind und eine hohe Bindungsfälligkeit mit den exokrinen Pankreaszellen aufweisen.
Zusammensetzung der Waschflüssigkeit:

a) isotonische Krebs-Ringer-Puffer-Lösung 0,1 M pH=6.0-6.5
Magnesiumchlorid 0,11 g
Kaliumchlorid 0,35 g
Calziumchlorid 0,46 g
Natriumazetat 5,04 g
Natriumchlorid 5,49 g
Sorbitol 15,0 g
Wasser zur Injektion zu 1,0 l
b) Trypsinhibitor, z. B. Aprotinin
c) Lektine (z. B. WGA 100 mg).

2. Einsatz von Lektinen als Inhibitoren zur intraperitonealen Behandlung der akuten Pankreatitis oder von akuten Schüben der chronischen Pankreatitis des Menschen ohne Peritoneallavage.
Als Lektine sollen mikrobielle, pflanzliche, tierische oder menschliche Produkte intraperitoneal appliziert werden, die nicht oder nur schwach toxisch sind und sich stark an die Zelloberfläche der exokrinen Pankreaszellen binden.

a) Lösung der Lektine in physiologischer Kochsalzlösung Herstellung der Gebrauchslösung (z. B. 1 mg WGA/ml),
b) intraperitoneale Injektion der Lektinlösung in Dosen, bezogen auf das Körpergewicht, alle zwei Stunden (z. B. 200 µg WGA/kg/2h).