DE4125255A1 - PROSTAGLANDIN E (DOWN ARROW) 1 (DOWN ARROW) FORMULATION - Google Patents
PROSTAGLANDIN E (DOWN ARROW) 1 (DOWN ARROW) FORMULATIONInfo
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Abstract
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Formulierung für Prostaglandin E1.The present invention relates to a new formulation for prostaglandin E 1 .
Prostaglandin E1(= PGE1) ist ein bekannter Wirkstoff mit u. a. vasodi latierender Wirkung. Da der Wirkstoff nicht sehr stabil ist, muß er stabilisiert werden.Prostaglandin E 1 (= PGE 1 ) is a well-known active ingredient with a vasodilating effect. Since the active ingredient is not very stable, it has to be stabilized.
Hierzu bietet sich sein Einbau in Liposomen oder Emulsionen an.Its incorporation into liposomes or emulsions lends itself to this.
Liposomen bestehen aus kugelförmigen Lipidmembranen, die sich in Was ser durch Dispergieren geeigneter Lipide bilden lassen. Die Lipidmem bran der Liposomen trennt ein inneres von den Liposomen verkapseltes wäßriges Lumen von der die Liposomen umgebenden Wasserphase ab.Liposomes consist of spherical lipid membranes that can be found in what Let water form by dispersing suitable lipids. The Lipidmem bran of the liposomes separates an inner one encapsulated from the liposomes aqueous lumen from the water phase surrounding the liposomes.
In den wäßrigen Innenraum der Liposomen können wasserlösliche Wirk stoffe verkapselt werden, lipophile Wirkstoffe können in die Membran der Liposomen integriert ("eingebaut") werden. Liposomale Wirkstoff- Formulierungen besitzen oft deutliche Vorteile gegenüber rein wäßrigen Wirkstofflösungen, z. B. bei der intravenösen Applikation.In the aqueous interior of the liposomes, water-soluble agents can act substances are encapsulated, lipophilic agents can enter the membrane the liposomes are integrated ("incorporated"). Liposomal drug Formulations often have clear advantages over purely aqueous ones Active ingredient solutions, e.g. B. in intravenous administration.
Problematisch wird die liposomale Formulierung hydrolyseempfindlicher Wirkstoffe, wie z. B. PGE1. Dieser Wirkstoff zersetzt sich im wäßrigen Milieu unter Bildung von Prostaglandin A1. Eine lagerstabile Formulie rung darf daher möglichst kein Wasser enthalten. Liposomale Formulie rungen mit z. B. PGE1, müssen daher lyophilisiert werden, entsprechende Verfahren sind bekannt (z. B. US 43 70 349 sowie US 42 29 360). Das Lyophilisat muß dann kurz vor der Verwendung mit Wasser rehydratisiert werden. Lyophilisationsverfahren sind allerdings aufwendig und koste nintensiv, insbesondere bei der Herstellung von Arzneimitteln, die für eine parenterale Applikation vorgesehen sind (Keimfreiheit).The liposomal formulation of hydrolysis-sensitive active ingredients, such as. B. PGE 1 . This active ingredient decomposes in an aqueous environment to form prostaglandin A 1 . A storage-stable formulation must therefore contain no water if possible. Liposomal formulations with z. B. PGE 1 , must therefore be lyophilized, corresponding methods are known (z. B. US 43 70 349 and US 42 29 360). The lyophilisate must then be rehydrated with water shortly before use. However, lyophilization processes are complex and cost-intensive, especially in the manufacture of pharmaceuticals that are intended for parenteral administration (sterility).
Es ist bekannt, daß leere, nicht mit Wirkstoffen beladene Liposomenlö sungen über lange Zeiträume stabil sind (< 1 Jahr, evtl. bei Kühllage rung), d. h. eine Lyophilisation der Liposomen ist nicht in jedem Fall zur Erreichung einer guten Zagerstabilität notwendig. Vereinzelt wurde auch, insbesondere bei Verwendung synthetischer Lipide zur Bildung der Liposomen von Präparationen berichtet, die über lange Zeiträume bei Raumtemperatur stabil sind. Die Lagerstabilität von Liposomenlösungen ist daher oft, insbesondere bei hydrolyseempfindlichen Stoffen wie PGE, oder Peptiden/Proteinen einzig durch den Wirkstoff limitiert: Emulsionen, die für parenterale Applikationen vorgesehen sind, müssen nach der Herstellung autoklaviert werden (Keimfreiheit) PGE1-haltige Emulsionen verlieren dabei allerdings bekanntermaßen einen deutlichen Anteil des Wirkstoffs infolge der hohen Temperaturbelastung (110 bis 120°C). Es wäre daher zur Erreichung maximaler Lagerstabilität wün schenswert, den Wirkstoff erst kurz vor der Applikation der Liposomen lösungen oder der Emulsion zuzusetzen, um ihn so kurz wie möglich dem wäßrigen Milieu auszusetzen. Dieses Verfahren ist allerdings kaum praktisch anwendbar, weilIt is known that empty liposome solutions which are not loaded with active substances are stable over long periods (<1 year, possibly in cold storage), ie lyophilization of the liposomes is not always necessary in order to achieve good zager stability. Occasionally, especially when using synthetic lipids to form the liposomes, preparations have been reported which are stable over long periods at room temperature. The storage stability of liposome solutions is therefore often limited only by the active ingredient, especially in the case of substances sensitive to hydrolysis such as PGE or peptides / proteins: emulsions which are intended for parenteral applications must be autoclaved after production (sterility) and PGE 1 -containing emulsions lose however, as is known, a significant proportion of the active ingredient due to the high temperature load (110 to 120 ° C). To achieve maximum storage stability, it would therefore be desirable to add the active ingredient shortly before the application of the liposome solutions or the emulsion in order to expose it to the aqueous environment as shortly as possible. However, this method is hardly practical because
- a) durch die nachträgliche Wirkstoffzugabe die Liposomenlösung im allgemeinen sofort ausflockt (infolge des Aussalzeffektes der im allgemeinen ionischen Wirkstoffe, aber auch durch andere Effekte)a) by the subsequent addition of active ingredient, the liposome solution in generally flocculated immediately (due to the salting out effect of the general ionic active ingredients, but also due to other effects)
- b) der Wirkstoff mit dieser Methode nicht in den wäßrigen Innenraum der Liposomen gebracht werden kann, er befindet sich dann weitest gehend in der die Liposomen umgebenden Wasserphase.b) the active ingredient with this method not in the aqueous interior the liposomes can be brought, it is then furthest walking in the water phase surrounding the liposomes.
Große Anstrengungen sind unternommen worden, um Verfahren zu finden, Wirkstoffe in den Innenraum von Liposomen zu verkapseln. Aus der sehr umfangreichen Literatur sei nur ein Beispiel erwähnt: Mit Hilfe von pH-Gradienten (transmembrane loading Technik) gelingt es, das PGE, im wäßrigen Innenraum der Liposomen zu verkapseln (WO 88/09 170). Bei die sem Verfahren wird die wirkstoffhaltige Liposomenlösung mit Hilfe ei ner sauren Pufferlösung von pH 7 auf pH 4 acidifiziert, durch den da durch aufgebauten Ionengradienten erfolgt eine effiziente Verkapselung des PGE1 in den Liposomen. Diese Verkapselung bleibt aber nur aufrecht erhalten, wenn der pH-Wert der Liposomenlösung im Sauren belassen wird, da letztendlich nur der pH-Gradient (Innenraum der Liposomen pH 7, äußere Wasserphase pH 4) die Verkapselung bewirkt. Wird der pH Wert wieder neutral gestellt (pH 7), fließt der Wirkstoff wieder aus den Liposomen heraus. Genau dies geschieht bei der Verabreichung der artiger Präparationen, beispielsweise bei der intravenösen Applikation durch die Verdünnung mit Blut (pH des Vollblutes ca. 7,2-7,4). Es ist allerdings theoretisch auch möglich, den transmembranen pH-Gradienten durch Acidifizieren einer bei alkalischen pH-Werten (z. B. 9-10) herge stellten Liposomlösung auch auf pH 7 herzustellen. Damit wäre die Ver kapselungsstabilität auch im biologischen Milieu (z. B. Vollblut) ge währleistet. Allerdings sind bekanntermaßen weder die eingesetzten Liposomen bildenden Hilfsstoffe (z. B. Phospholipide) noch PGE, bei derart alkalischen pH-Werten stabil. Diese Methode ist daher nicht an wendbar. Great efforts have been made to find methods for encapsulating active substances in the interior of liposomes. Only one example from the very extensive literature should be mentioned: With the help of pH gradients (transmembrane loading technology) it is possible to encapsulate the PGE in the aqueous interior of the liposomes (WO 88/09 170). In this process, the active ingredient-containing liposome solution is acidified with the aid of an acidic buffer solution from pH 7 to pH 4, by means of the ion gradients built up because of the efficient encapsulation of the PGE 1 in the liposomes. However, this encapsulation is only maintained if the pH of the liposome solution is left in the acid, since ultimately only the pH gradient (inside of the liposomes pH 7, outer water phase pH 4) effects the encapsulation. If the pH is reset to neutral (pH 7), the active ingredient flows out of the liposomes again. This is exactly what happens when such preparations are administered, for example in intravenous application by dilution with blood (pH of the whole blood approx. 7.2-7.4). However, it is theoretically also possible to prepare the transmembrane pH gradient to pH 7 by acidifying a liposome solution prepared at alkaline pH values (e.g. 9-10). This would ensure encapsulation stability even in a biological environment (e.g. whole blood). However, it is known that neither the liposome-forming auxiliary substances used (e.g. phospholipids) nor PGE are stable at such alkaline pH values. This method is therefore not applicable.
PGE1, besitzt bekanntermaßen infolge eines pulmonalen first-pass-Effek tes eine sehr kurze Halbwertszeit nach intravenöser Injektion. Ein er heblicher Anteil der applizierten Wirkstoffdosis wird bekanntermaßen bereits bei der ersten Lungenpassage metabolisiert und damit inakti viert. Durch Einbau des Wirkstoffs in Lipidformulierungen konnte die Wirksamkeit deutlich verbessert werden (siehe EP 1 50 732). Die Lager stabilität des Wirkstoffs in der wäßrigen Formulierung ist allerdings auch bei kühler Lagerung limitiert.PGE 1 , is known to have a very short half-life after intravenous injection due to a pulmonary first-pass effect. It is known that a considerable proportion of the dose of active substance applied is already metabolized during the first passage through the lungs and thus inactivated. By incorporating the active ingredient in lipid formulations, the effectiveness could be significantly improved (see EP 1 50 732). However, the storage stability of the active ingredient in the aqueous formulation is also limited when stored in a cool place.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daßSurprisingly, it has now been found that
- a) der Wirkstoff (PGE1) nachträglich zu bereits gebildeten Liposomen lösungen oder Emulsionen gegeben werden kann, ohne daß es dabei zum Ausflocken der Liposomen oder zum Brechen der Emulsion kommt.a) the active ingredient (PGE 1 ) can subsequently be added to already formed liposome solutions or emulsions without causing flocculation of the liposomes or breaking of the emulsion.
- b) die Wirksamkeit des PGE1 nach intravenöser Verabreichung von Li pidformulierungen wie z. B. Liposomen unabhängig davon ist, ob der Wirkstoff in Liposomen verkapselt wurde (transmembrane loading Technik) oder ob er nachträglich Liposomen zugesetzt wurde (ohne transmembrane loading Technik).b) the effectiveness of PGE 1 after intravenous administration of lipid formulations such. B. Liposomes is independent of whether the active ingredient was encapsulated in liposomes (transmembrane loading technique) or whether it was subsequently added to liposomes (without transmembrane loading technique).
Entscheidend für die verbesserte Wirksamkeit des PGE1 mit Hilfe von Li pidformulierungen (Liposomen oder Emulsionen) ist demnach nicht eine Verkapselung des PGE1 in das Liposomeninnere oder der Einschluß in die Öltröpfchen einer Emulsion, sondern lediglich die Anwesenheit kolloi daler Lipidpartikel bei der Injektion. Diese Voraussetzung ist bereits durch einfaches Mischen des Wirkstoffs mit einer wäßrigen Lipidformu lierung (z. B. Liposomenlösung, Emulsion) erfüllt, da die Zugabe von PGE1 weder zu einem Ausflocken der Liposomen, noch zum Brechen der Emulsion führt.Decisive for the improved effectiveness of the PGE 1 with the aid of lipid formulations (liposomes or emulsions) is therefore not an encapsulation of the PGE 1 in the interior of the liposome or the inclusion in the oil droplets of an emulsion, but only the presence of colloidal lipid particles during the injection. This requirement is already met by simply mixing the active ingredient with an aqueous lipid formulation (e.g. liposome solution, emulsion), since the addition of PGE 1 neither leads to flocculation of the liposomes nor to breakage of the emulsion.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine Formulierung für Prostaglan din E1 bestehend aus einer Ampulle mit einer Liposomen-Lösung und/oder einer Fettemulsion und einer Ampulle, die das Prostaglandin E1 in fe ster oder gelöster Form enthält.The invention therefore relates to a formulation for prostaglan din E 1 consisting of an ampoule with a liposome solution and / or a fat emulsion and an ampoule which contains the prostaglandin E 1 in solid or dissolved form.
Die Liposomen-Lösung wird in bekannter Weise hergestellt (vgl. bei spielsweise US 47 37 323). Zur Herstellung der Liposomen können Phos pholipide (evtl. in Mischung mit Cholesterin), aber auch synthetische Lipide (vgl. EP 3 31 091) eingesetzt werden. The liposome solution is prepared in a known manner (cf. at for example, US 47 37 323). To prepare the liposomes, Phos pholipid (possibly in a mixture with cholesterol), but also synthetic Lipids (cf. EP 3 31 091) can be used.
Die Fettemulsionen können bekannte Emulsionen wie Lipofundin® oder In tralipid® oder solche, die nach bekannten Methoden (vgl. EP 1 50 732) herstellbar sind, verwendet werden.The fat emulsions can be known emulsions such as Lipofundin® or In tralipid® or those made by known methods (cf. EP 1 50 732) can be produced, used.
Die Zugabe des PGE1 zur Lipidformulierung oder der Emulsion kann in fe ster Form erfolgen (Zugabe des Wirkstoffpulvers), aber auch in Form einer z. B. ethanolischen PGE1-Lösung, sofern die Menge des zugegebenen Ethanols klein bleibt (maximal 5% (Volumen) der Lipidformulierungslö sung bzw. der Emulsion). Die Arzneiform nach diesem Verfahren besteht daher aus 2 Teilen, die direkt vor der Applikation vereinigt und durch kurzes Schütteln gemischt werden. Der erste Teil besteht aus der "lee ren" Lipidformulierung (Liposomenlösung bzw. Emulsion), der zweite Teil aus dem Wirkstoff, z. B. in pulverisierter Form oder in Form einer konzentrierten Lösung in z. B. Ethanol. Statt Ethanol sind dabei auch andere Lösungsmittel denkbar, in denen der Wirkstoff lagerstabil ist und die parenteral applizierbar sind.The PGE 1 can be added to the lipid formulation or the emulsion in fe ster form (addition of the active ingredient powder), but also in the form of a z. B. ethanolic PGE 1 solution, provided that the amount of ethanol added remains small (maximum 5% (volume) of the lipid formulation solution or the emulsion). The dosage form according to this method therefore consists of 2 parts, which are combined immediately before application and mixed by briefly shaking. The first part consists of the "empty" lipid formulation (liposome solution or emulsion), the second part of the active ingredient, e.g. B. in powdered form or in the form of a concentrated solution in z. B. ethanol. Instead of ethanol, other solvents in which the active ingredient is stable in storage and which can be administered parenterally are also conceivable.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
- a) 1670 mg Eierlecithin (Lecithin E100, Fa. Lipoid KG, BRD) und 346 mg Cholesterin wurden in wenig Dichlormethan in einem Rundkol ben gelöst. Das Lösungsmittel wurde anfangs am Rotationsverdamp fer, anschließend über Nacht an einer Hochvakuumpumpe restlos ent fernt. Von dem Rückstand wurden 1622 mg in ein mit einem Kühlmantel versehenes Becherglas eingefüllt, das mit Hilfe eines Umwälzthermostaten auf 45°C thermostatisiert wurde. Nach Zugabe von 18 ml Saccharoselösung (eingestellt mit 1,0 N Natronlauge auf pH 7,4) wurde 45 min mit 50 Watt ultrabeschallt (Branson Sonifier, Standardhorn). Die beschallte Liposomenlösung wurde quantitativ über ein Sterilfilter in eine 25 ml Ampulle gefüllt. Anschließend wurde die Ampulle verschlossen.a) 1670 mg egg lecithin (lecithin E100, Lipoid KG, Germany) and 346 mg cholesterol were in a little dichloromethane in a Rundkol ben solved. The solvent was initially rotary evaporated fer, then completely removed overnight on a high vacuum pump distant. 1622 mg of the residue were mixed in a with a Filled beaker provided with cooling jacket, which with the help of a Circulation thermostats were thermostatted to 45 ° C. After encore of 18 ml sucrose solution (adjusted with 1.0 N sodium hydroxide solution pH 7.4) was sonicated for 45 min with 50 watts (Branson Sonifier, Standard horn). The sonicated liposome solution became quantitative filled into a 25 ml ampoule through a sterile filter. Subsequently the ampoule was closed.
- b) 1 ml enthaltend 2-10-3 mg Prostaglandin E1 wurde unter sterilen Be dingungen in eine 2 ml-Ampulle gefüllt.b) 1 ml containing 2-10 -3 mg prostaglandin E 1 was filled into a 2 ml ampoule under sterile conditions.
- c) Die gemäß a) und b) erhaltenen Ampullen wurden zusammen verpackt.c) The ampoules obtained according to a) and b) were packed together.
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