DE4122940A1

DE4122940A1 - Verfahren zur herstellung von aminosaeurederivaten

Info

Publication number: DE4122940A1
Application number: DE19914122940
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Groth; Tessa Dr Beulshausen
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1991-04-24
Filing date: 1991-07-11
Publication date: 1992-10-29

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Methylderivaten von β-Hydroxy-α-aminosäuren bzw. deren Estern.

N-Methylaminosäuren sind wichtige Bestandteile und Bausteine für die Synthese biologisch aktiver Peptide (Mol. Biol Plant Tumors, Seite 461, Academic Press New York 1982; Ann. Rep. Med. Chem, 17, 21 (1982); Angew. Chem. 94, 588 (1982); J. Org. Chem. 46, 3436 (1981); Ann. Rep. Med. Chem. 13, 227 (1978)).

Die bisher bekannten Verfahren zur N-Methylierung von Aminosäuren sind nicht mit basenlabilen Funktionalitäten kompatibel oder führen zu Ge mischen von N-Mono- und N-Dimethylaminosäuren. (Can. J. Chem. 49, 1968 (1971), 51, 1915 (1973), 55, 906 (1977), 55, 1433 (1977); Peptides: Structure and Function, Proc. 7th Am. Pept. Symp. Seite 617, Pierce Chemical Co., Rockford, IL 1981, ibid. 8th Am. Pept. Symp. Seite 143 (1983); J. Org. Chem. 48, 77 (1983), 52, 5746 (1987); Angew. Chem. 95, 78 (1983; Tetrahedron Lett. 1984, 3651).

Besonders schwierig gestaltet sich die N-Methylierung von α-Amino-β- hydroxycarbonsäuren (Serin-Typ) da sich hier zusätzlich das Problem der Wahl einer geeigneten Schutzgruppe für die Hydroxygruppe stellt. So war z. B. die N-Methylierung des als Baustein für die Synthese des Immun suppresivums Cyclosporin A eingesetzten (4R)-4-((E)-2-Butenyl)-4- methyl-L-threoninmethylesters mit den bisher bekannten Verfahren nicht möglich.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amino säurederivaten der Formel I

worin
R¹ und R² gleich oder Verschieden sind und Wasserstoffatome, C₁-C₈-Alkyl gruppen, die durch -O- oder -S- unterbrochen sein und/oder eine Doppelbindung enthalten und/oder an ihrem Ende eine -COOR³-Gruppe tragen können, oder Phenyl- oder Benzylgruppen bedeuten und
R³ eine C₁-C₈-Alkyl- oder eine Benzylgruppe darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

worin R¹-R³ die angegebenen Bedeutungen haben, mit Formaldehyd in Gegenwart von Säure zu Oxazolidinen der Formel III

und diese anschließend mit einem Hydriddonator in Gegenwart von Säure umsetzt.

Die Umsetzung der Aminosäureester II zu den Oxazolidinen der Formel III wird in an sich bekannter Weise mit wäßrigem Formaldehyd in Gegenwart von einem Äquivalent Säure durchgeführt.

Die gebildeten Oxazolidine werden nach üblicher Aufarbeitung in Gegenwart von Säure in einem aprotischen Lösungsmittel mit herkömmlichen Reduktions mitteln, vorzugsweise einem elektrophilen Reduktionsmittel wie einem Silan der Formel IV

(R⁴)₃SiH (IV)

worin R⁴ Aryl oder einen C₁-C₈-Alkylrest bedeutet, in die erfindungs gemäßen Verbindungen der Formel I überführt. Als Säuren sind HCl, HBr, Trifluoressigsäure sowie Lewissäuren zu nennen. Geeignete Lösungsmittel sind Diethylether, Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dichlormethan, Toluol, Cyclohexan, Ethylenglykoldimethylether.

Die Umsetzung wird in der Regel bei -20°C bis 40°C durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 15 min bis 6 h.

Die Aminosäurederivate, die sich nach dem vorliegenden Verfahren her stellen lassen, sind Bausteine für die Synthese biologisch aktiver und teilweise bereits therapeutisch genutzter Peptide.

Beispiel 4-((E)-2-Butenyl)-L-methylthreoninmethylester

Eine Lösung von 0,15 g (0,8 mmol) 4-[(E)-2-Butenyl]-L-threoninmethylester in 10 ml Dichlormethan wurden mit 8 ml 0,1 N TFA versetzt und auf 0°C gekühlt. Man ließ 0,06 ml (0,8 mmol) 36%ige Formaldehydlösung langsam zutropfen und anschließend noch 2 h bei Raumtemperatur rühren. Man neutralisierte mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und trennte die Phasen. Die wäßrige Phase extrahierte man noch dreimal mit je 10 ml Dichlormethan. Die Dichlormethan-Lösungen wurden vereinigt und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfer entfernt.

Das rohe Oxazolidin wurde in 10 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 10 ml TFA und 1 ml Triethylsilan versetzt. Man ließ 2 h bei Raumtemperatur rühren, engte in Vakuum ein und versetzte mit 5 ml 1 N Salzsäure und 20 ml Dichlormethan. Anschließend versetzte man mit konzentriertem Ammoniak bis pH 11, trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase noch dreimal mit je 10 ml Dichlormethan. Die Dichlormethan-Lösungen wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand durch Niederdruckchromatographie gereinigt (20 g Adsorbens, Diethylether/Acetonitril/konzentrierter Ammoniak 10 : 1 : 0,1, R_F = 0,40)- Man erhielt 85 mg (53%) 4-((E)-2-Butenyl)-L-methylthreoninmethylester [α] = + 11,2⁰ (c = 1,01 Methanol).

Beispiel 2

(4R)-4-[(E)-2-Butenyl]-4,N-dimethyl-L-threoninmethylester

0,40 g (2 mmo1) (4R)-4-[(E)-2-Butenyl]-4-methyl-L-threoninmethylester wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 20 ml 0,1 N TFA versetzt und auf 0°C gekühlt. Unter kräftigem mechanischen Rühren ließ man 0,15 ml (2 mmol) einer 37%igen Formaldehydlösung langsam zutropfen und anschließend noch 2 h bei Raumtemperatur rühren. Man neutralisierte mit NaHCO₃-Lösung, trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase noch dreimal mit je 20 ml Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethan-Lösungen wurden über MgSO₄ getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt.

Das rohe Oxazolidin wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 20 ml TFA und 2 ml Triethylsilan versetzt. Man ließ 2 h bei Raum temperatur rühren, engte im Vakuum ein und nahm den Rückstand in 10 ml 0,5 N Salzsäure auf. Man ließ 30 min rühren, unterschichtete mit 20 ml Dichlormethan und versetzte mit konzentriertem Ammoniak bis pH 10. Man trennte die Phasen, sättigte die wäßrige Lösung mit NaCl und extrahierte dreimal mit je 20 ml Dichlormethan.

Das Lösungsmittel wurde aus den Dichlormethan-Extrakten im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Niederdruckchromatographie gereinigt (20 g Adsorbens, Diethylether/Acetonitril/konzentrierter Ammoniak 10 : 1 : 0,1, R_F = 0,46).

Man erhielt 0,28 g (64%,) (4R)-4-[(E)-2-Butenyl]-4,N-dimethyl-L-threonin methylester [α] = + 13,5° (c = 1,1/Methanol).

Claims

Verfahren zur Herstellung von Aminosäurederivaten der Formel I worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome C₁-C₈-Alkyl gruppen, die durch -O- oder -S- unterbrochen sein und/oder eine Doppelbindung enthalten und/oder an ihrem Ende -COOR3-Gruppen tragen können, oder Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten und R³ eine C₁-C₈-Alkyl- oder eine Benzylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II worin
R¹-R³ die angegebenen Bedeutungen haben, mit Formaldehyd in Gegenwart von Säure zu Oxazolidinen der Formel III und diese anschließend mit einem Hydriddonator in Gegenwart von Säure umsetzt.