DE4121388A1

DE4121388A1 - PHARMACEUTICAL PRODUCT FOR TREATING VIRUS DISEASES

Info

Publication number: DE4121388A1
Application number: DE4121388A
Authority: DE
Inventors: Joachim Dipl Chem Dr Roeding; Ursula Meusel
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1991-02-07
Filing date: 1991-06-28
Publication date: 1992-08-13
Also published as: JPH05506670A; IE920401A1; CA2079867A1; EP0524283A1; WO1992013523A1

Abstract

The description relates to a pharmaceutical product for treating viral diseases, especially those affecting the skin. The pharmaceutical product has at least one virucidal agent encapsulated in a multilamellar liposome system.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Produkt zur Behandlung von Viruserkrankungen mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1.The present invention relates to a pharmaceutical Product for the treatment of viral diseases with the characteristics the preamble of claim 1.

Um Viruserkrankungen, insbesondere virusbedingte Hauterkrankungen, wie beispielsweise Herpes simplex, Herpes labialis, Herpes genitalis, Herpes analis, Herpes gestationis, Herpes facialis, Herpes febrilis, Herpes menstrualis oder Herpes zoster, zu behandeln, werden üblicherweise salbenartige bzw. cremeartige Produkte auf die jeweils erkrankten Bereiche aufgebracht. So weist beispielsweise eine häufig für die therapeutische Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen angewendete Creme als Wirkstoff 50 mg Aciclovir neben üblichen Hilfsstoffen, wie beispielsweise Propylenglykol, Poloxamer und Cetylstearylalkohol, auf. To viral diseases, especially virus-related skin diseases, such as herpes simplex, herpes labialis, genital herpes, anal herpes, herpes gestationis, herpes facialis, herpes febrilis, herpes menstrualis, or herpes zoster, to be treated usually ointment-like or cream-like products on the applied to each diseased area. For example a common for the therapeutic treatment of previously mentioned diseases applied cream as an active ingredient 50 mg of acyclovir in addition to conventional auxiliaries, such as Propylene glycol, poloxamer and cetylstearyl alcohol, on.

Die bekannten Cremes oder Salben weisen jedoch den Nachteil auf, daß sie regelmäßig innerhalb von kurzen Zeiträumen, beispielsweise zwischen 2 und 4 Stunden, aufgetragen werden müssen, da ansonsten eine Heilung oder Linderung nicht sichergestellt ist. Diese Anwendung wird jedoch nicht von allen Patienten konsequent eingehalten, so daß häufig der erwünschte Erfolg nicht eintritt. Darüber hinaus ist die Behandlungsdauer bei den bekannten pharmazeutischen Produkten auf wenige Tage eingeschränkt, so z. B. auf 5 bis maximal 10 Tage.However, the known creams or ointments have the disadvantage that they are regular within short periods of time, for example between 2 and 4 hours otherwise there is no cure or relief is ensured. However, this application is not supported by consistently adhered to all patients, so that often the desired success does not occur. In addition, the Duration of treatment for the known pharmaceutical products limited to a few days, e.g. B. to 5 to maximum 10 days.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein pharmazeutisches Produkt der angegebenen Art zur Verfügung zu stellen, das auch über einen längeren Zeitraum ohne Nebenwirkungen unbedenklich angewendet werden kann.The present invention is based on the object pharmaceutical product of the specified type available to put that over a long period of time without side effects can be safely used.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein pharmazeutisches Produkt mit dem kennzeichnenden Merkmal des Patentanspruchs 1 gelöst.This object is achieved by a pharmaceutical Product with the characteristic feature of Claim 1 solved.

Erfindungsgemäß wird somit ein pharmazeutisches Produkt zur topischen Behandlung von Viruserkrankungen, insbesondere von Viruserkrankungen der Haut vorgeschlagen, bei dem mindestens ein virucider Wirkstoff in einem multilamellaren Liposomensystem eingekapselt ist.According to the invention, a pharmaceutical product is thus used topical treatment of viral diseases, especially of Viral skin diseases suggested at least a virucidal active ingredient in a multilamellar liposome system is encapsulated.

Hierbei werden in der vorliegenden Anmeldung unter dem Begriff Liposomen Kugeln (Vesikel) verstanden, die durch Lipiddoppelmembranen begrenzt sind und die in ihrem Inneren eine wäßrige Phase enthalten, in der der mindestens eine virucide Wirkstoff gelöst, dispergiert oder emulgiert ist.Here, in the present application under the term Liposome balls (vesicles) understood by Lipid double membranes are limited and inside contain an aqueous phase in which the at least one virucide active ingredient is dissolved, dispersed or emulsified.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt weist im Vergleich zu den bekannten salbenartigen bzw. cremeartigen Produkten eine Reihe von Vorteilen auf. So ist zunächst herauszustellen, daß die erfindungsgemäße Zubereitung im Vergleich zu den bekannten Mitteln innerhalb eines vorgegebenen Zeitraumes, beispielsweise eines Tages, wesentlich weniger häufiger auf die jeweils erkrankten Bereiche aufgetragen werden muß. Dies wird darauf zurückgeführt, daß das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt eine Depotwirkung besitzt, da der Wirkstoff in den Liposomen eingekapselt ist und hieraus langsam und gleichmäßig freigesetzt wird. Weiterhin besitzt das erfindungsgemäße therapeutische Produkt eine bessere Bioverfügbarkeit, da die Liposomen in der Haut, und insbesondere in der Hornhaut, eingelagert werden, so daß eine Überwindung der Hornhautbarriere nicht erforderlich ist. Dies wiederum führt dazu, daß auch tiefere Hautschichten in der Dermis erreicht werden, so daß auch die sich in diesen tieferen Hautschichten befindlichen Viren abgetötet werden. Darüber hinaus besitzt das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat eine hohe Lagerstabilität, da, wie bereits vorstehend dargelegt, der mindestens eine Wirkstoff in den Liposomen eingekapselt und somit gegen äußere Einflüsse, beispielsweise Oxidation, optimal geschützt ist.The pharmaceutical product according to the invention has a comparison to the well-known ointment-like or cream-like products a number of advantages. So it should first be pointed out that the preparation according to the invention in comparison the known means within a given period of time, for example one day, much less often be applied to the affected areas got to. This is attributed to the fact that the invention pharmaceutical product has a depot effect because the active ingredient is encapsulated in the liposomes and from there is released slowly and evenly. Still owns the therapeutic product according to the invention a better one Bioavailability because of the liposomes in the skin, and in particular in the cornea, so that a Overcoming the corneal barrier is not necessary. This in turn means that even deeper skin layers in the dermis can be reached, so that the itself in this viruses located in the deeper layers of the skin can be killed. In addition, the pharmaceutical according to the invention Preparation has a high storage stability because, as already above set out the at least one active ingredient in the Encapsulated liposomes and thus against external influences, for example, oxidation, is optimally protected.

Eine besonders geeignete Ausführungsform des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produktes weist als viruciden Wirkstoff Rosmarinsäure, Derivate davon und/oder Salze der Rosmarinsäure auf. Hierbei ist die Rosmarinsäure chemisch als R(+)--[[3-(3,4-Dihydroxyphenyl)1-oxo-2-propenyl]oxy]- 3,4-dihydroxybenzolpropansäure anzusprechen und wird durch die nachfolgende Strukturformel wiedergegeben:A particularly suitable embodiment of the invention pharmaceutical product exhibits as viruciden Active ingredient rosemic acid, derivatives thereof and / or salts of Rosemic acid. Here the rosemary acid is chemical as R (+) - [[3- (3,4-dihydroxyphenyl) 1-oxo-2-propenyl] oxy] - 3,4-dihydroxybenzenepropanoic acid and is addressed by reproduced the following structural formula:

Als Derivate der Rosmarinsäure kommen insbesondere die Ester, vorzugsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butylester, in Frage, wobei die Esterbildung sowohl über die COOH-Gruppe als auch über die aromatischen Hydroxy-Gruppen erfolgen kann. Bei den Salzen sind insbesondere die Alkali- bzw. Erdalkalisalze bevorzugt.The derivatives of rosmarinic acid in particular come from Esters, preferably the methyl, ethyl, propyl, butyl esters, in question, the ester formation both via the COOH group as well as via the aromatic hydroxy groups can be done. In the case of the salts, the alkali or alkaline earth metal salts preferred.

Die Konzentration des viruciden Wirkstoffes bzw. des Gemisches der viruciden Wirkstoffe richtet sich bei dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkt nach der Art der eingesetzten viruciden Verbindungen, der zu behandelnden Körperbereiche sowie dem Grad der Erkrankung. Allgemein variiert in dem erfindungsgemäßen Produkt die Konzentration des viruciden Wirkstoffes zwischen 0,001 Gew.-% und 5 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Masse des Liposomensystems, in die der Wirkstoff eingekapselt ist. Bei leichteren Erkrankungen und für die Anwendung im Schleimhautbereich werden solche Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Produktes eingesetzt, deren Wirkstoffkonzentration zwischen 0,001 Gew.-% und 0,1 Gew.-% variiert. Bei schwereren Erkrankungen und insbesondere bei solchen Erkrankungen, bei denen sich die Virusinfektion nicht auf Schleimhäute erstreckt, gelangen vorzugsweise Produkte zur Anwendung, deren Wirkstoffkonzentration zwischen 0,1 Gew.-% und 2 Gew.-% variiert. Soll hingegen die durch die Einkapselung des Wirkstoffes bzw. des Wirkstoffgemisches in das Liposomensystem herbeigeführte Depotwirkung voll ausgenutzt werden, so kann die Wirkstoffkonzentration in dem erfindungsgemäßen Produkt auf 2 Gew.-% bis 5 Gew.-% heraufgesetzt werden, wobei dann ein derartiges Produkt in entsprechend verlängerten Zeiträumen, insbesondere in einem Rhythmus von 24 Stunden, aufgetragen werden muß. Die zuvor wiedergegebenen Konzentrationsangaben beziehen sich jeweils auf die Masse des Liposomensystems, das den Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch einkapselt. The concentration of the virucidal active ingredient or Mixture of the virucidal active ingredients is aimed at the Pharmaceutical product according to the invention according to the type of used virucidal compounds, the one to be treated Body areas and the degree of the disease. General the concentration varies in the product according to the invention of the virucidal active ingredient between 0.001% by weight and 5% by weight, each based on the mass of the liposome system into which the active substance is encapsulated. For minor illnesses and for use in the mucous membrane area Embodiments of the product according to the invention used, whose active ingredient concentration between 0.001 wt .-% and 0.1% by weight varies. For more serious illnesses and in particular in those diseases in which the viral infection does not extend to mucous membranes, preferably get Products for use, their active ingredient concentration varies between 0.1 wt .-% and 2 wt .-%. However, should by the encapsulation of the active ingredient or Drug mixture brought into the liposome system Depot effect can be fully exploited, so the drug concentration in the product according to the invention to 2% by weight to 5 wt .-% are increased, then such Product in correspondingly extended periods, in particular every 24 hours got to. Obtain the concentration data given above each refer to the mass of the liposome system encapsulates the active ingredient or mixture of active ingredients.

Um bei dem erfindungsgemäßen Produkt die Einlagerung des Produktes in der Haut, insbesondere in der Hornhaut, zu verbessern, werden vorzugsweise solche Liposomensysteme ausgewählt, deren Liposomen einen mittleren Durchmesser zwischen 100 nm und 500 nm aufweisen. Besonders vorteilhaft haben sich hierbei Liposomensysteme gezeigt, bei denen der mittlere Liposomen-Durchmesser zwischen etwa 150 nm und etwa 300 nm variiert.To the storage of the product according to the invention Product in the skin, especially in the cornea such liposome systems are preferred selected whose liposomes have an average diameter have between 100 nm and 500 nm. Particularly advantageous have shown liposome systems in which the average liposome diameter between about 150 nm and varies about 300 nm.

Als weiterhin vorteilhaft konnte festgestellt werden, daß solche Liposomensysteme, die eine negative Oberflächenladung aufweisen, besonders gut und schnell in die Haut penetrieren und damit eine hohe Wirksamkeit besitzen.It was also found to be advantageous that such liposome systems that have a negative surface charge have, penetrate particularly well and quickly into the skin and therefore have a high effectiveness.

Bezüglich des Liposomensystems, das bei dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produkt den Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch einkapselt, ist allgemein festzuhalten, daß hier jedes geeignete Liposomensystem verwendbar ist, das die vorstehend genannten Bedingungen bezüglich der mittleren Durchmesser und der Oberflächenladung erfüllt und das multilamellare Vesikel bildet. Vorzugsweise wird jedoch ein erfindungsgemäßes Produkt verwendet, das als gelartige Liposomendispersion vorliegt, die neben dem Wirkstoff bzw. dem Wirkstoffgemisch 8 bis 22 Gew.-% Sojaphospholipide sowie Wasser und/oder Alkohol umfaßt.Regarding the liposome system that in the invention pharmaceutical product the active ingredient or the Encapsulated mixture of active ingredients, it should generally be noted that any suitable liposome system can be used here that the above-mentioned conditions regarding the mean Diameter and surface charge and the multilamellar Vesicle forms. However, one according to the invention is preferred Product used as a gel-like liposome dispersion is present, which in addition to the active ingredient or Active ingredient mixture 8 to 22 wt .-% soy phospholipids and Includes water and / or alcohol.

Eine besonders hohe Wirksamkeit, die sich durch eine gute Depotwirkung und eine besonders gute Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes bzw. Wirkstoffgemisches ausdrückt, weisen solche Ausführungsformen des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produktes auf, bei denen die Sojaphospholipide eine hohe Konzentration an Phosphatidylcholin, insbesondere zwischen 60 Gew.-% bis 98 Gew.-% Phosphatidylcholin, sowie 2 gew.-% bis 40 Gew.-% weitere Phospholipide, wie insbesondere Phosphatidylethanolamin, Phosphatidsäure und/oder Phosphatidylinosit, enthalten. A particularly high effectiveness, which is shown by a good Depot effect and a particularly good bioavailability of the Expresses active ingredient or mixture of active ingredients, have such Embodiments of the pharmaceutical according to the invention Product on which the soy phospholipids have a high Concentration of phosphatidylcholine, in particular between 60 wt .-% to 98 wt .-% phosphatidylcholine, and 2 wt .-% to 40 wt .-% more Phospholipids, such as in particular phosphatidylethanolamine, phosphatidic acid and / or phosphatidyl inositol.

Eine weitere Verbesserung der Wirksamkeit, insbesondere gegenüber Herpes simplex, wird bei dem erfindungsgemäßen Produkt dadurch erreicht, daß man ein Liposomensystem einsetzt, das aus speziellen Sojaphospolipiden besteht, wobei diese speziellen Sojaphospholipide 76 ±3 Gew.-% Phosphatidylcholin und 0 bis 6 Gew.-% Phosphatidylcholin enthalten. Weiterhin können diese Sojaphospholipide noch die zuvor genannten weiteren Phospholipide, insbesondere etwa 5 Gew.-% Phosphatidylethanolamin, etwa 8 Gew.-% Phosphatidsäure und/oder Spuren von Phosphatidylinosit aufweisen. Ein derartiges Liposomensystem ist insbesondere hervorragend geeignet, Wirkstoffe auf Basis von Rosmarinsäure, Rosmarinderivaten und/oder Salzen der Rosmarinsäure einzukapseln und diese Wirkstoffe nach der Penetration der so beladenen Liposomen in die Haut über einen entsprechend langen Zeitraum gleichmäßig abzugeben, so daß eine derartige Ausführungsform des erfindungsgemäßen Produktes eine hervorragende Depotwirkung und damit eine ausgezeichnete Langzeitwirkung besitzt.Another improvement in effectiveness, especially against herpes simplex, is achieved in the product according to the invention in that uses a liposome system consisting of special soy phospholipids, these special soy phospholipids 76 ± 3 wt .-% phosphatidylcholine and contain 0 to 6% by weight of phosphatidylcholine. Farther can these soy phospholipids contain the aforementioned further phospholipids, in particular about 5% by weight of phosphatidylethanolamine, about 8% by weight Have phosphatidic acid and / or traces of phosphatidylinositol. Such a thing Liposome system is particularly well suited to active ingredients based on rosemary acid, rosemary derivatives and / or salts of rosemary acid encapsulate and these active ingredients after penetration of the sun loaded liposomes into the skin over a correspondingly long period of time deliver evenly, so that such an embodiment of the invention Product has an excellent depot effect and therefore one has excellent long-term effects.

Um unerwünschte, jedoch unbedenkliche Nebenwirkungen restlos auszuschließen, wie beispielsweise das Auftreten von Hautrötungen bei besonders empfindlichen Patienten, und um die zuvor beschriebenen Vorteile weiter zu verbessern, weist eine besonders geeignete Ausführungsform des erfindungsgemäßen Produktes hochreine Sojaphospholipide auf, die 93 ±3 Gew.-% Phosphatidylcholin und 0-6 Gew.-% Lyso-Phosphatidylcholin enthalten. In diesen Sojaphospholipiden sind dann die zuvor angesprochenen weiteren Phospholipide, deren Nachweisgrenze bei etwa 0,5 Gew.-% liegt, nicht mehr oder nur in Spuren nachweisbar.In order to completely rule out undesirable but harmless side effects, such as the appearance of reddening of the skin in particular sensitive patients, and to the benefits described above A particularly suitable embodiment of the product of the invention high purity soy phospholipids, the 93 ± 3 % By weight of phosphatidylcholine and 0-6% by weight of lysophosphatidylcholine. The so-called phospholipids are then those mentioned above further phospholipids, the detection limit of which is approximately 0.5% by weight, no longer detectable or only in traces.

Um bei dem erfindungsgemäßen Produkt eine lange Haltbarkeit und insbesondere eine gute Liposomenstabilität sicherzustellen, weist das erfindungsgemäße Produkt neben dem Liposomensystem und dem Wirkstoff zwischen etwa 12 Gew.-% und etwa 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 16 Gew.-% Alkohol, insbesondere Ethanol und/oder Propanol 2, sowie zwischen etwa 80 Gew.-% und etwa 58 Gew.-% Wasser auf. Hier konnte festgestellt werden, daß ein derartiges Produkt neben einer ausgezeichneten Lagerstabilität von mehreren Jahren und einer hervorragenden Wirksamkeit topisch ohne Auftreten von Hautreizungen anwendbar ist. In order for the product according to the invention to have a long shelf life and in particular Ensuring good liposome stability has the invention Product in addition to the liposome system and the active ingredient between about 12% by weight and about 20% by weight, preferably about 16% by weight, of alcohol, in particular ethanol and / or propanol 2, and between about 80 wt .-% and about 58% by weight of water. Here it could be stated that such Product in addition to an excellent storage stability of several Years and excellent effectiveness topically without the appearance of Skin irritation is applicable.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des zuvor beschriebenen pharmazeutischen Produktes, das als Liposomensystem Sojaphospholipide der vorstehend beschriebenen Art enthält.The present invention further relates to a method for Manufacture of the pharmaceutical product described above, the soy phospholipids as liposome system of the above contains described type.

Erfindungsgemäß wird ein derartiges Produkt dadurch hergestellt, daß man ein Phospholipidgemisch in Alkohol, vorzugsweise Ethanol und/oder Propanol 2 löst, hiernach soviel Wasser zugibt, bis sich ein Gel ausbildet und anschließend das Gel mit dem mindestens einen Wirkstoff beispielsweise durch Verrühren vermischt.According to the invention, such a product is produced by that a phospholipid mixture in alcohol, preferably Ethanol and / or propanol 2 dissolves, then so much water admits until a gel forms and then the Gel with the at least one active ingredient, for example Mix together.

Überraschend konnte festgestellt werden, daß sich bei dem zuvor beschriebenen Verfahren Liposome ausbilden, die den zugesetzten und vorstehend beschriebenen Wirkstoff einkapseln, wobei sich diese Liposomen durch eine definierte und konstante Teilchengröße zwischen etwa 150 nm und etwa 300 nm, vorzugsweise bei etwa 230 nm, auszeichnen. Weiterhin konnte festgestellt werden, daß infolge der Zugabe von Wasser und/oder durch weitere Verdünnung mit Wasser in dem pharmazeutischen Produkt frei vorliegende Liposome mit mehreren Bilaryren ausgebildet werden. Darüber hinaus ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren nicht erforderlich, bei der Herstellung der Liposomen, die den Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch einkapseln, zusätzliche energieaufwendige Schritte, wie beispielsweise Temperaturerhöhungen, Ultraschall oder ein exzessives Verrühren, anzuwenden. Hier reicht es aus, wenn die zuvor genannten Komponenten mit einem Laborrührer üblicher Bauart während 2 bis 8 Minuten verrührt werden. Ferner konnte festgestellt werden, daß das erfindungsgemäße Produkt eine extrem niedrige Keimzahl besitzt, insbesondere eine Keimzahl unter 100 Keime/g, wodurch somit die USP 21- und DAB 9-Normen erfüllt sind. It was surprisingly found that the previously described methods form liposomes that the encapsulate added and described above active ingredient, where these liposomes are defined by a constant particle size between about 150 nm and about Mark 300 nm, preferably at about 230 nm. Farther it was found that as a result of the addition of Water and / or by further dilution with water in the pharmaceutical product with free liposomes several bilaryren are trained. Beyond that it is not necessary in the method according to the invention, at the production of the liposomes, the active ingredient or Encapsulate mixture of active ingredients, additional energy consuming Steps such as temperature increases, ultrasound or excessive stirring. Here it is sufficient if the aforementioned components are included a laboratory stirrer of the usual type for 2 to 8 minutes be stirred. It was also found that the product according to the invention has an extremely low bacterial count, in particular a bacterial count below 100 germs / g, whereby thus the USP 21 and DAB 9 standards are met.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens sieht vor, daß man das Phospholipidgemisch nur in einem Teil der benötigten Alkoholmenge löst, und während und/oder nach dem Verrühren des Gels mit dem Wirkstoff die restliche Alkoholmenge zugibt und anschließend die erforderliche Menge Wasser zuführt, um so die gewünschte Viskosität des pharmazeutischen Produktes einzustellen. Hierbei hat es sich als besonders geeignet herausgestellt, wenn man das Phospholipidgemisch zunächst in 10 Gew.-% bis 30 Gew.-% der erforderlichen Alkoholmenge löst und anschließend während und/oder nach dem Verrühren des Gels mit dem Wirkstoff die fehlende Alkoholmenge, d. h. somit 70 Gew.-% bis 90 Gew.-% zugibt.Another embodiment of the method according to the invention provides that the phospholipid mixture only in dissolves part of the required amount of alcohol, and while and / or after stirring the gel with the active ingredient add the remaining amount of alcohol and then the required amount Add a lot of water to get the desired one Adjust the viscosity of the pharmaceutical product. It turned out to be particularly suitable if you first the phospholipid mixture in 10 wt .-% to 30% by weight of the required amount of alcohol dissolves and then during and / or after stirring the gel with the lack of alcohol in the active ingredient, d. H. thus 70% by weight adds up to 90 wt .-%.

Vorteilhafte Weiterbildungen des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Produktes sind in den Unteransprüchen angegeben.Advantageous further developments of the pharmaceutical according to the invention Product are specified in the subclaims.

Das erfindungsgemäße pharmazeutische Produkt wird nachfolgend anhand von zwei Ausführungsbeispielen näher erläuert.The pharmaceutical product of the invention is as follows explained in more detail using two exemplary embodiments.

Example 1

20 g eines Phospholipidgemisches, bestehend aus
82,5 ±3,5 Gew.-% Phosphatidylcholin (3-SN-PC),
maximal 10 Gew.-% Phosphatidylethanolamin,
0-6 Gew.-% Lyso-Phosphatidylcholin und
maximal 10 Gew.-% sonstigen Lipiden20 g of a phospholipid mixture consisting of
82.5 ± 3.5% by weight phosphatidylcholine (3-SN-PC),
maximum 10% by weight phosphatidylethanolamine,
0-6% by weight lysophosphatidylcholine and
maximum 10% by weight of other lipids

mit einer Peroxidzahl von maximal 5 und einer Gesamtkeimzahl von maximal 100 Keimen/g wurden in 3,6 g Ethanol gelöst. Anschließend wurden zu dieser Lösung 47 g entmineralisiertes Wasser zugegeben und die Lösung mit einem schnell laufenden Laborrührer während 3 Minuten homogenisiert. Hierbei bildete sich ein transparentes Gel aus. Dieses Gel wurde mit 12,4 g Ethanol und 1,01 g Rosmarinsäure verrührt (schnell laufender Laborrührer, 2 Minuten). Anschließend erfolgte die Auffüllung mit entmineralisiertem Wasser auf 100 g Fertigprodukt und das nochmalige Verrühren mit einem schnell laufenden Laborrührer während 2 Minuten.with a maximum peroxide number of 5 and a total bacterial count of a maximum of 100 germs / g were dissolved in 3.6 g of ethanol. Subsequently 47 g of demineralized were added to this solution Added water and the solution with a fast running Laboratory stirrer homogenized for 3 minutes. Here formed a transparent gel. This gel was 12.4 g Ethanol and 1.01 g of rosemary acid stirred (faster running Laboratory stirrer, 2 minutes). Then the Make up to 100 g of finished product with demineralized water and stirring again with a fast running Laboratory stirrer for 2 minutes.

Das so erstellte Produkt wurde als Produkt 1 bezeichnet.The product created in this way was designated as product 1.

Parallel hierzu wurde ein Produkt 2 hergestellt, wobei dieselben Ausgangssubstanzen in denselben Mengen eingesetzt wurden wie bei Produkt 1. Abweichend hiervon wurde jedoch die 1,01 g Rosmarinsäure erst nach der letzten Wasserzugabe zugesetzt, wobei die Vermischung des Liposomensytems mit der Rosmarinsäure im normalen Mörser per Hand erfolgte.A product 2 was produced in parallel, the same Starting substances used in the same amounts were the same as for product 1 the 1.01 g of rosemary acid only after the last addition of water added, the mixing of the liposome system with the rosemary acid was made by hand in a normal mortar.

Parallel hierzu wurde ein Produkt 3 erstellt, wobei das Produkt 3 dieselben Bestandteile aufwies wie das Produkt 1, jedoch mit der Abweichung, daß das Produkt 3 keine Rosmarinsäure enthielt.In parallel, a product 3 was created, whereby the Product 3 had the same components as Product 1, however with the exception that product 3 is not rosemary acid contained.

An einer Gruppe von 30 willkürlich ausgewählten Patienten, die alle an Herpes simplex erkrankt waren, wurden die zuvor beschriebenen Produkte 1 bis 3 erprobt. Hierzu wurden die Produkte 1 bis 3 zweimal täglich in einem Zeitabstand von 12 Stunden lokal auf die erkrankten Hautbereiche aufgetragen und dort kurz eingerieben.In a group of 30 randomly selected patients, who were all suffering from herpes simplex, were previously tested products 1 to 3. For this, the Products 1 to 3 twice a day with an interval of Applied locally to the diseased skin areas for 12 hours and rubbed in there briefly.

Bereits nach 3 Tagen nach dem Beginn der Behandlung konnte bei den Patienten, die mit den Produkten 1 und 2 behandelt wurden, eine deutliche Besserung der Erkrankung festgestellt werden. Nach 6 Tagen Anwendung der Produkte 1 und 2 wiesen 60% der behandelten Patienten keinen Herpes simplex auf. Nach weiteren 4 Tagen der Behandlung zeigten die verbleibenden 40% der Patienten keinen Herpes simplex mehr. Already after 3 days after the start of treatment in patients treated with products 1 and 2 a significant improvement in the disease was noted will. After 6 days of using products 1 and 2 60% of the treated patients did not experience herpes simplex. After another 4 days of treatment, the remaining ones showed 40% of patients no longer have herpes simplex.

Alle Patienten, die mit dem Produkt 3 behandelt wurden, zeigten selbst nach einer Behandlungszeit von 10 Tagen unverändert den Herpes simplex.All patients treated with Product 3 showed themselves after a treatment period of 10 days the herpes simplex unchanged.

Example 2

20 g eines Phospholipidgemisches (Sojaphospholipid), bestehend aus20 g of a phospholipid mixture (soy phospholipid) consisting of

95 Gew.-% Phosphatidylcholin,
3 Gew.-% Lyso-Phosphatidylcholin und
2 Gew.-% nicht identifizierter sonstiger Phospholipide95% by weight phosphatidylcholine,
3% by weight of lysophosphatidylcholine and
2% by weight of unidentified other phospholipids

wurden in 3,6 g Ethanol gelöst. Anschließend wurde zu dieser Lösung 47 g entmineralisiertes Wasser zugegeben und die Lösung mit einem schnellaufenden Laborrührer während drei Minuten homogenisiert. Hierbei bildete sich ein transparentes Gel aus. Dieses Gel wurde mit 12,4 g Ethanol und 1,01 g Rosmarinsäure verrührt (schnellaufender Laborrührer, zwei Minuten). Anschließend erfolgte die Auffüllung mit entmineralisiertem Wasser auf 100 g Fertigprodukt und das nochmalige Verrühren mit einem schnellaufenden Laborrührer während zwei Minuten.were dissolved in 3.6 g of ethanol. Then 47 g was added to this solution demineralized water added and the solution with a fast-running Laboratory stirrer homogenized for three minutes. Here a transparent gel formed. This gel was 12.4 g Ethanol and 1.01 g of rosemary acid stirred (high-speed laboratory stirrer, two minutes). The filling was then carried out with demineralized Water to 100 g of finished product and stirring again with a high-speed laboratory stirrer for two minutes.

Das so erstellte Produkt wurde als Produkt 4 bezeichnet.The product created in this way was designated as product 4.

Parallel hierzu wurde ein Produkt 5 hergestellt, wobei dieselben Ausgangssubstanzen in denselben Mengen eingesetzt wurden wie bei Produkt 4. Abweichend hiervon wurde jedoch die 1,01 g Rosmarinsäure erst nach der letzten Wasserzugabe zugesetzt, wobei die Vermischung des Liposomensytems mit der Rosmarinsäure im normalen Mörser per Hand erfolgte. In parallel, a product 5 was produced, the same Starting substances were used in the same amounts as for Product 4. Deviating from this, however, was the 1.01 g of rosemary acid added after the last addition of water, the mixing of the Hand-applied liposome systems with rosemary acid in a normal mortar took place.

Parallel hierzu wurde ein Produkt 6 erstellt, wobei das Produkt 6 dieselben Bestandteile aufwies wie das Produkt 4, jedoch mit der Abweichung, daß das Produkt 6 keine Rosmarinsäure enthielt.In parallel, a product 6 was created, the product 6 being the same Has components like product 4, but with the Deviation that the product 6 contained no rosemary acid.

An einer Gruppe von 30 gezielt ausgewählten Patienten, die sich alle bei Anwendung von anderen Produkten über das Auftreten von Hautreizungen beklagten und die alle an Herpes simplex erkrankt waren, wurden die zuvor beschriebenen Produkte 4 bis 6 erprobt. Hierzu wurden die Produkte 4 bis 6 zweimal täglich in einem Zeitabstand von 12 Stunden lokal auf die erkrankten Hautbereiche sowie die hierzu benachbarten gesunden Hautbereiche aufgetragen und dort kurz eingerieben.In a group of 30 specifically selected patients, all of whom participated in Use of other products on the appearance of skin irritation complained and who were all suffering from herpes simplex, became the previously tested products 4 to 6. For this, the products 4 to 6 times twice daily at 12 hour intervals the diseased areas of the skin and the neighboring healthy areas Skin areas applied and rubbed in briefly there.

Die Ergebnisse in bezug auf die Behandlung des Herpes simplex entsprachen im wesentlichen den zuvor bei Beispiel 1 wiedergegebenen Ergebnissen, wobei der Eindruck entstand, daß sich eine Tendenz zur Verkürzung der Gesamtbehandlungszeiten um etwa 1 bis 2 Tagen abzeichnete. Auffallend war jedoch, daß bei keinem der Patienten Hautreizungen auftraten.The results regarding the treatment of herpes simplex corresponded essentially to those given above in Example 1 Results, giving the impression that there is a tendency to Shortening the total treatment times by about 1 to 2 days signed. It was striking, however, that none of the patients Skin irritation occurred.

Selbstverständlich belegte auch dieser Behandlungsversuch, daß alle die Patienten, die mit dem Produkt 6 behandelt wurden, selbst nach einer Behandlungszeit von 14 Tagen unverändert den Herpes simplex zeigten.Of course, this treatment attempt also demonstrated that all of the Patients treated with Product 6 even after one Treatment time of 14 days showed the herpes simplex unchanged.

Claims

1. Pharmaceutical product for the treatment of viral diseases, in particular viral diseases of the skin, with at least one virucidal active ingredient, characterized in that the active ingredient is encapsulated in a multilamellar liposome system.

2. Product according to claim 1, characterized in that it as a virucidal active ingredient rosemic acid, rosemic acid derivatives and / or salts of rosemary acid.

3. Product according to claim 1 or 2, characterized in that that it is the virucidal active ingredient in a concentration between 0.001% and 5% by weight, based on the mass of the Liposome system.

4. Product according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that it contains a liposome system, the Liposomes have an average diameter between 100 nm and 500 nm.

5. Product according to claim 4, characterized in that the liposomes of the liposome system have an average diameter between about 150 nm and 300 nm.

6. Product according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that it has a liposome system that has a negative surface charge.

7. Product according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the liposome system has a gel-like liposome dispersion which is in addition to the at least one active ingredient 8 to 22% by weight of soy phospholipids and water and / or Includes alcohol.

8. Product according to claim 7, characterized in that the soy phospholipids 60 to 98 wt .-% phosphatidylcholine and
Contain 2 to 40% by weight of other phospholipids.

9. Product according to claim 7 or 8, characterized in that the soy phospholipids 76 ± 3 wt .-% phosphatidylcholine and
Contain 0 to 6 wt% lysophosphatidylcholine.

10. Product according to claim 8 or 9, characterized in that the soy phospholipids 93 ± 3 wt .-% phosphatidylcholine and
Contain 0-6% by weight of lysophosphatidylcholine.

11. Product according to any one of claims 5 to 10, characterized in that the liposome system in addition to the phospholipids between 12 wt .-% and 20 % By weight of alcohol, in particular ethanol and / or propanol 2, and between 80 Wt .-% and 58 wt .-% water.

12. Process for the preparation of the pharmaceutical product according to one of claims 7 to 11, characterized in that that the soy phospholipids in alcohol, preferably Ethanol or propanol 2, then add as much water, until a gel forms and the gel with the mixed at least one active ingredient.

13. The method according to claim 12, characterized in that the soy phospholipids are only part of the amount of alcohol dissolves and during and / or after mixing the gel adds the remaining amount of alcohol and water to the active ingredient.

14. The method according to claim 13, characterized in that the first part of the amount of alcohol between 10 and 30 wt .-% and the remaining part of the amount of alcohol between 70 and 90% by weight lies.