DE4120917A1 - ESTERS OF FATTY ACIDS WITH AMINO ALCOHOLS FOR USE IN THE FIGHT AGAINST DISEASES - Google Patents

ESTERS OF FATTY ACIDS WITH AMINO ALCOHOLS FOR USE IN THE FIGHT AGAINST DISEASES

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DE4120917A1 DE19914120917 DE4120917A DE4120917A1 DE 4120917 A1 DE4120917 A1 DE 4120917A1 DE 19914120917 DE19914120917 DE 19914120917 DE 4120917 A DE4120917 A DE 4120917A DE 4120917 A1 DE4120917 A1 DE 4120917A1
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    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
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Abstract

Described is the use, for the treatment of illnesses, of esters of fatty acids with amino alcohols of the formula I, in which R<1> to R<7> are as defined in the description.

Description

Ester von Fettsäuren mit Aminoalkoholen sind bereits bekannt ((Collect. Czech. Chem. Commun. 55 (5), 1278 (1990)). Ein Teil dieser Substanzen soll eine zerebral stimulierende Wirkung besitzen.Esters of fatty acids with amino alcohols are already known ((Collect. Czech. Chem. Commun. 55 (5), 1278 (1990)). Some of these substances are said to have a cerebral stimulating effect.

Es wurde nun gefunden, daß solche Ester interessante antiinflammatorische Wirkungen besitzen.It has now been found that such esters are interesting anti-inflammatory Have effects.

Gegenstand der Erfindung sind Ester von Fettsäuren mit Aminoalkoholen der Formel IThe invention relates to esters of fatty acids with amino alcohols Formula I.

worin
R1 der Acylrest einer geradkettigen gesättigten Fettsäure mit 8 bis 24 C-Atomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-2-Alkylgruppe und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-2-Alkylgruppe
darstellen, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und C1-2-Trialkylammoniumsalze zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krank­ heiten.wherein
R 1 is the acyl radical of a straight-chain saturated fatty acid with 8 to 24 carbon atoms,
R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 6 is a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group and
R 7 is a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group
represent, and their salts with physiologically acceptable acids and C 1-2 -trialkylammonium salts for use in combating diseases.

In der Formel I ist R1 vorzugsweise ein Säurerest mit einer geraden Zahl an C-Atomen, R2, R3, R4 und R5 sind vorzugsweise Wasserstoffatome und R4 und R5 sind vorzugsweise Methylgruppen. In formula I, R 1 is preferably an acid residue with an even number of carbon atoms, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are preferably hydrogen atoms and R 4 and R 5 are preferably methyl groups.

Insbesondere eignen sich die Ester der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiinflammatorischen Eigenschaften.The esters of the formula I are particularly suitable for the preparation of Medicinal products with anti-inflammatory properties.

Vorzugsweise liegen die Verbindungen als Salze mit physiologisch verträg­ lichen Säuren vor.The compounds are preferably in the form of salts which are physiologically compatible acids.

Als physiologisch verträgliche Säuren sind insbesondere zu nennen: Salz­ säure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfon­ säure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Schwefelsäure, L-Glutaminsäure, L-Asparagin­ säure, Brenztraubensäure, Schleimsäure, Benzoesäure, Glucuronsäure, Oxalsäure, Ascorbinsäure, Acetylglycin, Orotsäure. Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride und die Trialkylammoniumchloride.The following can be mentioned in particular as physiologically acceptable acids: salt acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfone acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, Succinic acid, malonic acid, sulfuric acid, L-glutamic acid, L-asparagine acid, pyruvic acid, mucic acid, benzoic acid, glucuronic acid, Oxalic acid, ascorbic acid, acetylglycine, orotic acid. Preferred salts are the hydrochlorides and the trialkylammonium chlorides.

Die Ester der Formel I lassen sich nach allgemeinen Methoden zur Synthese von Carbonsäureestern und gegebenenfalls anschließender Ammoniumsalzbil­ dung herstellen.The esters of formula I can be synthesized according to general methods of carboxylic acid esters and optionally subsequent ammonium salt bil manufacture.

Zur Synthese der Carbonsäureester sind vorzugsweise die Umsetzung der Carbonsäurechloride mit den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart von Aminbasen, z. B. 4-Dimethylaminopyridin, oder die Umsetzung der Carbon­ säuren mit den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart wasserentziehender Mittel, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid mit 4-Dimethylaminopyridin als Aktivator, geeignet.For the synthesis of the carboxylic acid esters are preferably the implementation of Carboxylic acid chlorides with the corresponding alcohols in the presence of Amine bases, e.g. B. 4-dimethylaminopyridine, or the implementation of carbon acids with the corresponding alcohols in the presence of dehydrating Means, e.g. B. dicyclohexylcarbodiimide with 4-dimethylaminopyridine as Activator, suitable.

Die Knüpfung der Ester- bzw. Amidbindungen geschieht bei Temperaturen von -10 bis 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen von 0 bis 4O°C in inerten Lösungsmitteln wie Ethern, Alkanen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, vor­ zugsweise in Dichlormethan, Chloroform oder 1,1,1-Trichlorethan.The ester or amide bonds are formed at temperatures of -10 to 100 ° C, preferably at temperatures of 0 to 40 ° C in inert Solvents such as ethers, alkanes, chlorinated hydrocarbons preferably in dichloromethane, chloroform or 1,1,1-trichloroethane.

Die Ammoniumsalze werden durch Umsetzung der eine Aminogruppe enthaltenden Carbonsäureester mit einer Säure bzw. mit Alkylhalogeniden hergestellt.The ammonium salts are obtained by reacting those containing an amino group Carboxylic acid esters with an acid or with alkyl halides.

So erhält man die Hydrochloride bei Temperaturen von -10 bis 40°C, vor­ zugsweise bei 0 bis 2O°C, in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise in Hexan, durch Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff.The hydrochloride is thus obtained at temperatures from -10 to 40 ° C preferably at 0 to 20 ° C., in inert solvents, preferably in Hexane, by introducing gaseous hydrogen chloride.

Die erschöpfend alkylierten Ammoniumverbindungen werden bei Temperaturen von 0 bis 100°, vorzugsweise bei Temperaturen von 20 bis 60°, in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise in polaren Lösungsmitteln wie Nitromethan, durch Umsetzung der Carbonsäureester mit C1-2-Alkylhalogeniden, vorzugs­ weise mit Methylchlorid, hergestellt. The exhaustively alkylated ammonium compounds are at temperatures of 0 to 100 °, preferably at temperatures of 20 to 60 °, in inert solvents, preferably in polar solvents such as nitromethane, by reacting the carboxylic acid esters with C 1-2 alkyl halides, preferably with methyl chloride, produced.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Behandlung von akuten und chronischen Entzündungsprozessen, rheumatische Erkrankungen, Thrombose und Infarkten, Psoriasis, Schocklunge und septischem Schock. Weiter zeigen sie eine protektive Wirkung bei Graft versus Host Disease sowie bei ARDS und Trauma.The compounds of formula I are suitable for the treatment of acute and chronic inflammatory processes, rheumatic diseases, thrombosis and Infarcts, psoriasis, shock lung and septic shock. They show further a protective effect in graft versus host disease as well as in ARDS and Trauma.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise intravenös durch Infusion oder Bolusinjektion verabfolgt werden.The compounds according to the invention can be administered intravenously in the usual way administered by infusion or bolus injection.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht. Die Infusionsdauer liegt bei 1 bis 4 Stunden.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as the type of application. As a rule, the daily dose of active ingredient is between about 1 and 100 mg / kg body weight. The infusion time is included 1 to 4 hours.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applika­ tionsformen als Lösungen angewendet werden. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Die so erhaltenen Applika­ tionsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%.The new compounds can be found in the usual pharmaceutical applications tion forms are used as solutions. These are done in the usual way produced. The active ingredients can use the usual galenic Aids are processed (see H. Sucker et al: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). The appliqués thus obtained tion forms usually contain the active ingredient in an amount of 0.1 up to 10% by weight.

In folgenden Versuchen wurde die Wirkung der Ester der Formel I gezeigt:The effect of the esters of the formula I was demonstrated in the following experiments:

Versuch 1: Einfluß auf die Granulozyten-AktivierungExperiment 1: Influence on granulocyte activation

Granulozyten stellen den dominierenden Zelltyp unter den Leukozyten-Popu­ lationen des Menschen dar und sind insbesondere am frühen als auch am späten Organversagen (early/late organ failure) bei Sepsis und Trauma beteiligt. Es sind die Zellen, die sich aktiv als erste in einem Entzün­ dungsherd anreichern und die erste Reihe der antimikrobiellen Abwehr bilden. Die hohe Reaktivität dieses Zelltyps auf alle möglichen inflamma­ torischen Stimuli trägt stark zur hohen Lethalität in ARDS (=Adult Respi­ ratory Distress Syndrome; Schocklunge) und beim septischen Schock bei (Infect. Immun. 50, 527 (1985); Prostaglandins 27, 227 (1987)). Stimulier­ te Granulozyten sind charakterisiert durch die Freisetzung einer großen Zahl lytischer Enzyme und insbesondere von großen Mengen an verschiedenen Sauerstoffradikalen.Granulocytes are the dominant cell type among the leukocyte popu lations of humans and are particularly early and late organ failure (early / late organ failure) in sepsis and trauma involved. It is the cells that are active first in inflammation and the first line of antimicrobial defense form. The high reactivity of this cell type to all possible inflamma toric stimuli strongly contribute to the high lethality in ARDS (= Adult Respi ratory distress syndrome; Shock lung) and septic shock (Infect. Immun. 50, 527 (1985); Prostaglandins 27, 227 (1987)). Stimulate te granulocytes are characterized by the release of a large one Number of lytic enzymes and especially large amounts of different ones Oxygen radicals.

Daher wurde zur Beurteilung der Ester der Formel I zunächst die Hemmwir­ kung auf mit verschiedenen Stimuli aktivierte neutrophile Granulozyten in einem Chemilumineszenz-Assay gemessen. Die Chemilumineszenz-Technik ist ein sehr sensitives Detektionssystem für Sauerstoffradikale. Therefore, the inhibitor was first used to assess the esters of formula I. on neutrophils activated with various stimuli measured in a chemiluminescence assay. The chemiluminescence technique is a very sensitive detection system for oxygen radicals.  

Zur Isolierung von PMN aus menschlichem Vollblut (J. Clin. Invest. 77, 925 (1986)) und Messung der Aktivität wurden polymorphonukleäre Neutrophile aus heparinisiertem Vollblut gesunder Spender durch Dextran-Sedimentation (Dextran T250, 3%; 1xg; 1 h bei Raumtemperatur) und anschließende Auf­ trennung über einem PERCOLL-Zweistufen-Gradienten (60%,/68%, PERCOLL in HBSS ohne Ca2+/Mg2+) mit 600xg über 30 min bei 4°C, gewonnen. Die Zell­ fraktion aus der 60%/68% PERCOLL Zwischenphase wurden zweimal gewaschen und bestand zu <98%, aus neutrophilen Granulozyten. Die Chemilumineszenz- Messungen (Meth. Enzym. 133, 449 (1986)) wurden in einem BIOLUMAT 9505 (Fa. Berthold, Wildbad) bei 37°C durchgeführt. Die Proben setzten sich wie folgt zusammen: Lucigenin 10 µm, HBSS mit Ca2+/Mg2+ je 1 mM und 0,2% HSA in einem Gesamtvolumen von 0,5 ml. Stimuli (wie TNF, PAF, fMLP oder PMA) wie auch Inhibitoren (Carbonsäureester) in verschiedenen Konzentrationen wurden in 20 µl Volumina zugesetzt. Die Ergebnisse wurden als kumulierte Chemilumineszenz-Impulse über eine Periode von 30 min gewonnen, die prozentuale Hemmung bezogen auf den verwendeten Stimulus errechnet und daraus die halbmaximale Hemmkonzentration bestimmt.To isolate PMN from human whole blood (J. Clin. Invest. 77, 925 (1986)) and to measure the activity, polymorphonuclear neutrophils from heparinized whole blood from healthy donors were obtained by dextran sedimentation (dextran T250, 3%; 1xg; 1 h at room temperature ) and subsequent separation on a PERCOLL two-stage gradient (60%, / 68%, PERCOLL in HBSS without Ca 2+ / Mg 2+ ) with 600xg over 30 min at 4 ° C. The cell fraction from the 60% / 68% PERCOLL intermediate phase was washed twice and consisted of <98%, neutrophil granulocytes. The chemiluminescence measurements (Meth. Enzym. 133, 449 (1986)) were carried out in a BIOLUMAT 9505 (from Berthold, Wildbad) at 37 ° C. The samples were composed as follows: Lucigenin 10 µm, HBSS with Ca 2+ / Mg 2+ each 1 mM and 0.2% HSA in a total volume of 0.5 ml. Stimuli (such as TNF, PAF, fMLP or PMA) as well as inhibitors (carboxylic acid esters) in various concentrations were added in 20 ul volumes. The results were obtained as cumulative chemiluminescence pulses over a period of 30 minutes, the percentage inhibition based on the stimulus used and the half-maximum inhibitory concentration determined therefrom.

Versuch 2: Effekt der Testsubstanzen im EndotoxinschockExperiment 2: Effect of the test substances in endotoxin shock

Die Sensitivität von Mäusen gegen Lipopolysaccharid ist abhängig von Stamm und Alter der Tiere. Vorversuche mit Balb/c Mäusen ergaben eine lethale Dosis von 20 mg/kg i.v. bei 6-8 Wochen alten Tieren.The sensitivity of mice to lipopolysaccharide depends on the strain and age of the animals. Preliminary experiments with Balb / c mice gave a lethal result Dose of 20 mg / kg IV in 6-8 week old animals.

Der Effekt der Testsubstanzen im Endotoxinschock wurde untersucht, indem die Inhibitoren 30 min vor der LPS-Gabe (20 mg/Kg) i.v. appliziert wurden.The effect of the test substances in endotoxin shock was examined by the inhibitors i.v. 30 min before LPS administration (20 mg / kg) were applied.

In diesen Versuchen zeigten insbesondere die Substanzen C15H31-CO-O-CH2-N(CH3)2 und C17H35-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2 sehr gute Wirkungen.In these experiments, the substances C 15 H 31 -CO-O-CH 2 -N (CH 3 ) 2 and C 17 H 35 -CO-O-CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 2 showed very good effects .

Die in der Beschreibung verwendeten Abkürzungen haben folgende Bedeutungen:
fMLP Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanin
HBSS Hanks balanced salt solution
HSA Human-Serumalbumin
i.v. intravenös
LPS Lipopolysaccharid
PAF Platelet Activating Factor
PMA Phorbol-12-myristat-13-acetat
PMN Polymorphonucleäre neutrophile Leukozyten
TNF Tumornekrosefaktor.The abbreviations used in the description have the following meanings:
fMLP formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine
HBSS Hanks balanced salt solution
HSA human serum albumin
iv intravenously
LPS lipopolysaccharide
PAF Platelet Activating Factor
PMA phorbol-12-myristate-13-acetate
PMN polymorphonuclear neutrophil leukocytes
TNF tumor necrosis factor.

Claims (2)

1. Ester von Fettsäuren mit Aminoalkoholen der Formel I worin
R1 der Acylrest einer geradkettigen gesättigten Fettsäure mit 8 bis 24 C-Atomen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-2-Alkylgruppe und
R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-2-Alkylgruppe
darstellen, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren und C1-2-Trialkylammoniumsalze zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.1. Esters of fatty acids with amino alcohols of the formula I. wherein
R 1 is the acyl radical of a straight-chain saturated fatty acid with 8 to 24 carbon atoms,
R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group,
R 6 is a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group and
R 7 is a hydrogen atom or a C 1-2 alkyl group
represent, and their salts with physiologically acceptable acids and C 1-2 -trialkylammonium salts for use in combating diseases. 2. Verwendung der Ester der Formel I gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antiinflammatorischen Eigenschaften.2. Use of the esters of formula I according to claim 2 for the preparation of Medicinal products with anti-inflammatory properties.
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