DE1770447A1 - 1,4-Dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives substituted in the 1-position - Google Patents
1,4-Dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives substituted in the 1-positionInfo
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Description
Warner-Lambert i'na^pißqiiOiicälUfiomßsiny *" ι/. FWM Ι3δ§Warner-Lambert i'na ^ pißqiiOiicälUfiomßsiny * "ι /. FWM Ι3δ§
Morris Plains, N.J., USAMorris Plains, N.J., USA
In 1-Stellung substituierte l,4-Dihydro~6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-^-c arbons äure-Derivat e.1,4-Dihydro ~ 6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline - ^ - carbonic acid derivative substituted in the 1-position.
Die Erfindung bezieht sich auf antibakteriell wirkende Präparate, die als aktiven Bestandteil 1,4-Dihydro-1-R-6,7~ methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-Derivate derThe invention relates to antibacterial preparations containing 1,4-dihydro-1-R-6,7 ~ methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives of
Formel |Formula |
enthalten, in der R Niedrigalkyl, substituiertes Niedrigalkyl, vorzugsweise Hydroxy- oder Carboxyniedrigalkyl, Niedrigalkenyl oder Cycloalkyl undcontain, in which R is lower alkyl, substituted lower alkyl, preferably hydroxy or carboxy lower alkyl, lower alkenyl or cycloalkyl and
R1 entweder O-Alkyl, O-Mono- oder O-Dialkylaminoalkyl, NH-Niedrigalkyl, NH-Aralkyl, NH-Aryl, -N<^| , -NH(CH2)n-N ^J| mit η gleich 1 bis 4 oder -NHCOOR2, in denen jeweils R2 Niedrigalkyl oder Aralkyl und R, Niedrigalkyl ist oder R2 und R, zusammen mit dem Stickstoffatom einen cyclischen Rest, wie Morpholino, Piperidino, Piperazino oder dgl., bilden können, oder R1 auch eine leicht hydrolysierbare Gruppe, wie Thioster-, Nitril- oder dergleichen Gruppe, bedeutet.R 1 either O-alkyl, O-mono- or O-dialkylaminoalkyl, NH-lower alkyl, NH-aralkyl, NH-aryl, -N <^ | , -NH (CH 2 ) n -N ^ J | where η is 1 to 4 or -NHCOOR 2 , in which each R 2 is lower alkyl or aralkyl and R is lower alkyl or R 2 and R, together with the nitrogen atom, can form a cyclic radical, such as morpholino, piperidino, piperazino or the like , or R 1 is also an easily hydrolyzable group, such as thioster, nitrile or the like group.
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•ι-• ι-
In den vorstehend genannten und nachfolgenden Definitionen für R, R1, R2 und R3 ist unter "Alkyl" eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, unter "Cycloalkyl" eine j5 bis 8 Kohlenstoffatome umfassende Gruppe, z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl, und unter "Aralkyl" sowohl ein monoisocylisches Ringsystem, wie Benzyl, als auch ein heteroaromatisches Ringsystem, wie Pyridyl, Furyl oder dergleichen, zu verstehen.In the definitions given above and below for R, R 1 , R 2 and R 3 , “alkyl” is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms in a straight or branched chain, for example methyl, ethyl, propyl or isopropyl, “cycloalkyl” is a A group comprising 5 to 8 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl or cyclohexyl, and "aralkyl" both a monoisocylic ring system, such as benzyl, and a heteroaromatic ring system, such as pyridyl, furyl or the like, to be understood.
Die erfindungsgemäßen Präparate zeigen starke antibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegenüber gramnegativen Bakterien, beispielsweise der Escherichia- oder Proteus-Gruppe. Infolgedessen sind sie nützliche Bakterienbekämpfungsmittel für die Behandlung von Säugetieren, wie Hunden, Meerschweinchen, Katzen, Affen und dergleichen, welche von auf diese Präparate ansprechenden Bakterien befallen werden. Zwecks Anwendung werden die obengenannten Verbindungen mit bekannten pharmazeutischen Trägern, wie Lactose, Stärke, Dicalciumphosphat, Sirup und dergleichen, unter Bildung verschiedenartiger Dosierungsformen, wie Tabletten, Suspensionen und dergleichen, kombiniert, wobei der wirksame Bestandteil in Mengen von etwa 100-500mg je Dosierungseinheit vorhanden ist. Sie können auch mit sterilen Trägern, z.B. sterilem Wasser oder steriler isotonischer Salzlösung, zu für die parenterale Anwendung geeigneten Dosierungsformen kombiniert werden, zu derenThe preparations according to the invention show strong antibacterial effectiveness, in particular against gram-negative bacteria, for example the Escherichia or Proteus group. Consequently they are useful bactericidal agents for treating mammals such as dogs, guinea pigs, Cats, monkeys and the like, which are attacked by bacteria responsive to these preparations. Purpose of application the above compounds with known pharmaceutical carriers, such as lactose, starch, dicalcium phosphate, Syrup and the like, forming various dosage forms such as tablets, suspensions and the like, combined, wherein the active ingredient is present in amounts of about 100-500 mg per dosage unit. You can also with sterile carriers, e.g. sterile water or sterile isotonic saline solution, for parenteral use suitable dosage forms are combined to their
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Herstellung pharmazeutische St<.uida.rdverfahren anwendbar sind. Im allgemeinen ist eine oral oder durch Injektion verabreichte drei- oder viermalige tägliche Dosis im Bereich zwischen etwa 100 und I500 mg und vorzugsweise von etwa 250 mg zur Behandlung von durch diese gramnegativen Bakterien verursachten bakteriellen Infektionen zu empfehlen. Eine Überraschende Eigenschaft dieser Präparate besteht in der Feststellung, daß sie im Säugetierorganismus einem langsameren Stoffwechsel unterliegen und infolgedessen länger wirksam sind als andere Chinolinverbindungen, z.B. solche gemäß amerikanischer Patentschrift 3 287 458. Wegen dieser längeren Wirksamkeit kann die notwendigerweise an den Patienten zu verabreichende Dosis beträchtlich vermindert werden.Manufacture of pharmaceutical St <.uida.rd process applicable are. Generally, a dose administered orally or by injection three or four times a day is im Range between about 100 and 1500 mg and preferably of about 250 mg for the treatment of those gram negative Recommended for bacteria caused bacterial infections. A surprising property of these preparations consists in the finding that they are metabolically slower in the mammalian organism and consequently are longer effective than other quinoline compounds, e.g. those according to US Pat. No. 3,287,458. Because of this prolonged effectiveness, the dose necessary to be administered to the patient can be substantial be reduced.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch im Gemisch mit tierischen Nahrungsmitteln, beispielswei se in einem Anteil von 1 bis 25 Gew.-# des Nahrungsmittels in Form von Maismehl, Wasser und dergleichen, verabreicht werden.The compounds according to the invention can also be mixed with animal foods, for example in one 1 to 25% by weight of the food in the form of cornmeal, water and the like.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in für Lokalanwendung geeigneter Form verwendet werden, wobei Präparate dieser Art etwa 1 bis 20 Gew.-# an ausgewähltem wirksamen Bestandteil sowie gemeinhin zur Herstellung von Lokalpräparaten verwendete pharmazeutische Standard« Verdünnungsmittel enthalten können, z.B. Talkum,VaselineThe compounds according to the invention can also be used in a form suitable for topical application, with Preparations of this type about 1 to 20 wt .- # of selected active ingredient as well as pharmaceutical standard commonly used for the production of local preparations « May contain thinners, e.g. talc, petroleum jelly
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-Jf--Jf-
oder andere hydrophobe oder hydrophile Salbengrundlagen. Diese Präparate trägt man auf die Entzündungsstellen auf.or other hydrophobic or hydrophilic ointment bases. These preparations are applied to the inflammation sites.
Die erfindungsgemäßen Präparate können zur Steigerung ihrer antibakteriellen Wirksamkeitsbreite auch andere, bekannte antibakteriell wirksame Bestandteile, beispielsweise Tetracycline, Nitrofurane, Sulfadrogen oder dergleichen, enthalten.The preparations according to the invention can also use other, known ones to increase their range of antibacterial activity contain antibacterial ingredients, for example tetracyclines, nitrofurans, sulfa drugs or the like.
Die erfindungsgemäßen Wirksamkeitsbestandteile werden nach vier verschiedenen Verfahren hergestellt:The active ingredients according to the invention are produced by four different processes:
Nach dem Verfahren A wird eine Verbindung der FormelAccording to method A, a compound of the formula
,COCl, COCl
mit einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Diäthylaminoäthanol. Cyclohexanol oder dergleichen, unter Bidlung einer Formel !«-Verbindung mit R1 gleich O-Niedrigalkyl, O-Dialkylaminoalkyl, 0«Cycloalkyl bzw. O-Niedriga]kenyl umgesetzt.with an alcohol, for example methanol, diethylaminoethanol. Cyclohexanol or the like, with formation of a formula! «- Compound with R 1 equal to O-lower alkyl, O-dialkylaminoalkyl, O« cycloalkyl or O-lower kenyl.
Nach dem Verfahren B wird bei Anwendung analoger Reaktionebedingungen die vorgenannte Verbindung II mit einem geeigneten Amin unter Bildung einer Formel !-Verbindung mit R* gleichAccording to method B, using analogous reaction conditions the aforementioned compound II with a suitable amine to form a formula! compound where R * is the same
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-R2 -R 2
NH-Alkyl, NH-Aryl, NH-Aralkyl, -NH(CH2 )n N^jJ2 oder -B2NH-alkyl, NH-aryl, NH-aralkyl, -NH (CH 2 ) n N ^ jJ 2 or -B2
umgesetzt.implemented.
Nach dem Verfahren C wird Verbindung II mit Hydroxylamin oder substituierten Hydroxylaminen unter Bildung einer Formel I-Verbindung mit Rj gleich -NHOH oder -NHOR umgesetzt,According to Method C, compound II is made with hydroxylamine or substituted hydroxylamines to form a formula I compound with Rj equal to -NHOH or -NHOR reacted,
Nach dem Verfahren D wird Verbindung II mit einem Carbaminsäureester, wie Äthylcarbamat, unter Bildung einer Formel I-Verbindung mit R1 gleich -NHCOOR umgesetzt.According to method D, compound II is reacted with a carbamic acid ester, such as ethyl carbamate, to form a formula I compound where R 1 is -NHCOOR.
Die Ausgangsverbindung II wird durch Behandlung einer Chinollnverbindung der FormelThe starting compound II is obtained by treating a quinolene compound of the formula
COOHCOOH
mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder einem anderen, bekannten,Säuren in ihr Chlorid umwandelnden Reagens erhalten. Verbindung III ist in der amerikanischen Patentschrift 5 287 458 beschrieben.with thionyl chloride, oxalyl chloride or any other known acid-converting reagent obtain. Compound III is described in US Pat. No. 5,287,458.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung»The following examples serve to further explain the invention »
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Methode AMethod a
Beispiel 1: 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3~carbonsäure Chlorid. Example 1: 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid chloride.
Zu einer Aufschlämmung von 26,1 g (0,1 Mol) reiner 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7Hnethylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure
in 100 ml trockenem Benzol wurde Thionylchlorid in einer Menge vonf3,2 g (0,11 Mol) zugegeben und das Gemisch 12
Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach anschließender Zugabe von 250 ml Petroläther wurde filtriert, wobei 29 g Rohprodukt
in Form eines gelbbraunen Pestkörpers, Schmp. 235-2j56°(Zers.)t
erhalten wurden. Durch Rückflußkochen des Rohprodukts mit 500 ml Methylenchlorid und Heißfiltrieren wurden 24,3 g (&7%)
1 -Äthyl-1,4-dihydro-6, T-methylendioxy^-oxo-chinolin-J-carbonsäurechlorid
als hellbrauner Festkörper vom Schmp. 245° (Zers.)
erhalten.
Analyse (C15H10ClNO4)Thionyl chloride was added to a slurry of 26.1 g (0.1 mol) of pure 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid in 100 ml of dry benzene. 2 g (0.11 mol) were added and the mixture was refluxed for 12 hours. After the subsequent addition of 250 ml of petroleum ether, the mixture was filtered, 29 g of crude product in the form of a yellow-brown plague, melting point 235-256 ° (decomp.) T being obtained. By refluxing the crude product with 500 ml of methylene chloride and hot filtration, 24.3 g (& 7%) of 1-ethyl-1,4-dihydro-6, T-methylenedioxy ^ -oxo-quinoline-I-carboxylic acid chloride were obtained as a light brown solid with a melting point of 245 ° (decomp.) Obtained.
Analysis (C 15 H 10 ClNO 4 )
berechnet: C 55,83 H 3,60 N 5*01 Cl 12,68 gefunden: C 56,03 H 3>8? N 4,94 Cl 12,87Calculated: C 55.83 H 3.60 N 5 * 01 Cl 12.68 found: C 56.03 H 3> 8? N 4.94 Cl 12.87
Beispiel 2: 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylen<iioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurecyclohexylester. Example 2: 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylene-iioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid cyclohexyl ester.
Ein Gemisch aus 14 g (0,05 Mol) 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-n»ethylendioxy^-oxo-chinolin^-carbonsäurechlorid, 6g (0,06 Mol) frisch destilliertem Cyclohexanol und 30 g Pyridin wurde 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der RückstandA mixture of 14 g (0.05 mol) of 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-n »ethylenedioxy ^ -oxo-quinoline ^ -carboxylic acid chloride, 6 g (0.06 mol) of freshly distilled cyclohexanol and 30 g of pyridine were heated on the steam bath for 2 hours. Then the volatile constituents removed in vacuo and the residue
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mehrmals mit Wasser verrieben und filtriert. Das Rohprodukt wurde aus einem Gemisoh von Tetrachlorkohlenstoff und Shellysolve B (3:1) umkristallisiert, wobei
15,4 g (90#) 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-jü-carbonsäurecyclohexylester
vom Schmp. 204 - 206° erhalten wurden.
Analyse (C19H21NO5)rubbed several times with water and filtered. The crude product was recrystallized from a Gemisoh of carbon tetrachloride and Shellysolve B (3: 1), whereby 15.4 g (90 #) 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-jü -carboxylic acid cyclohexyl ester with a melting point of 204-206 °.
Analysis (C 19 H 21 NO 5 )
berechnet: C 66,46 H 6,16 N 4,o8 gefunden: C 66,46 H 6,24 N 3*91Calculated: C 66.46 H 6.16 N 4, o8 Found: C 66.46 H 6.24 N 3 * 91
Beispiel 3: 1-Äthyl-1,4-ditiydro-6,7-methylendioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäureäthy!ester. Example 3: 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren unter Anwendung analoger Reaktionsbedingungen
und unter Ersatz des Cyclohexanols durch Äthanol erhalten. Schmp. 177 - I780
Analyse (C15H15NO5)This compound was obtained according to the procedure given in Example 2 using analogous reaction conditions and replacing the cyclohexanol with ethanol. M.p. 177-178 0
Analysis (C 15 H 15 NO 5 )
berechnet: C 62,28 H 5,2J N 4,48 gefunden: C 61,99 H 5*07 N 4,71Calculated: C 62.28 H 5.2J N 4.48 found: C 61.99 H 5 * 07 N 4.71
Beispiel 4: 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo- Example 4: 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-
chinolin-3-carbonsäurepropylester.quinoline-3-carboxylic acid propyl ester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren unter Anwendung analoger Reaktionsbedingnngen
und unter Ersatz des Cyclohexanols durch n-Propanol erhalten. Schmp. 159 - 160°.
Analyse (C16H17NO,.)This compound was obtained by the process given in Example 2 using analogous reaction conditions and replacing the cyclohexanol with n-propanol. 159-160 °.
Analysis (C 16 H 17 NO ,.)
berechnet: 0 6j_,j6 H :.,56 N 4,62 gefunden: C 6.^,1 J Ii -\7£ H l~,~i calculated: 0 6j_, j6 H:., 56 N 4.62 found: C 6. ^, 1 J Ii - \ 7 £ H l ~, ~ i
209812/1714209812/1714
Beispiel 5s 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7~niethylendioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäurebutylester. Example 5s 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-niethylenedioxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid butyl ester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren unter Anwendung analoger Reaktionsbedingungen und
unter Ersatz des Cyclohexanols durch n-Butanol erhalten. Schmp. 1^1 - 155°.
Analyse (C.,7H1QNO5)This compound was obtained according to the procedure given in Example 2 using analogous reaction conditions and replacing the cyclohexanol with n-butanol. M.p. 1 ^ 1-155 °.
Analysis (C., 7H 1 QNO 5 )
berechnet: C 64,35 H 6,04 N 4,41 gefunden: C 64,23 H 5,9* N 4,23Calculated: C 64.35 H 6.04 N 4.41 Found: C 64.23 H 5.9 * N 4.23
Beispiel 6: 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-tert.amylester. Example 6: 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid tert-amyl ester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren unter Anwendung analoger Reaktionsbedingungen und unter Ersatz des Cyclohexanols durch tert. Amylalkohol erhalten. Schmp. 172 - 173°· Analyse (C1QH21NO5)This compound was according to the procedure given in Example 2 using analogous reaction conditions and replacing the cyclohexanol with tert. Obtained amyl alcohol. M.p. 172 - 173 ° analysis (C 1 QH 21 NO 5 )
berechnet: C 65,24 H 6,39 N 4,23 gefunden: C 65,16 H 6,36 N 4,46Calculated: C 65.24 H 6.39 N 4.23 Found: C 65.16 H 6.36 N 4.46
Beispiel 7: 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäurehexylester. Example 7: 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid hexyl ester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren unter Anwendung analoger Reaktionsbedingungen und unter
Ersatz des Cyclohexanols durch n-Hexylalkohol erhalten.
Schmp. 90 - 92°.
Analyse (C19H25NO5)This compound was obtained by the process given in Example 2 using analogous reaction conditions and replacing the cyclohexanol with n-hexyl alcohol. M.p. 90-92 °.
Analysis (C 19 H 25 NO 5 )
berechnet: C 66,07 H 6,71 N 4,06 gefunden: C 65,90 H 6,81 N 4,19 209812/1714' calculated: C 66.07 H 6.71 N 4.06 found: C 65.90 H 6.81 N 4.19 209812/1714 '
\ i / υ 4 4 \ i / υ 4 4
Beispiel 8: 1-Äthyl-1,^-dihydro-ejT-methylendioxy-^-oxochinolin-3-carbDnsäuredecylester. Example 8: 1-Ethyl-1, ^ - dihydro-ejT-methylenedioxy - ^ - oxoquinoline-3-carbdic acid decyl ester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren unter Anwendung analoger Reaktionsbedingungen
und unter Ersatz des Cyclohexanols durch n-Decylalkohol
erhalten. Schmp. 99 - 101°.
Analyse (C25H51NO5)This compound was obtained according to the procedure given in Example 2 using analogous reaction conditions and replacing the cyclohexanol with n-decyl alcohol. M.p. 99-101 °.
Analysis (C 25 H 51 NO 5 )
berechnet: C 68,80 H 7,78 N 3,^9 ■ gefunden: C 69,07 H 7,89 N 5,70Calculated: C 68.80 H 7.78 N 3, ^ 9 ■ Found: C 69.07 H 7.89 N 5.70
Beispiel 9: 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7~methylendioxy-4-oxo- Example 9: 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7 ~ methylenedioxy-4-oxo-
chinolin-3-carbonsäure^{2-diäthylamino-äthylester).quinoline-3-carboxylic acid ^ {2-diethylamino-ethyl ester).
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren unter Anwendung analoger Reaktlonsbediggungen und
unter Ersatz des Cyclohexanols durch Diäthylaminoäthanol
erhalten. Schmp. I08 - 109°.
Analyse (C19H24N2O5)This compound was obtained according to the procedure given in Example 2 using analogous Reaktlonsbediggungen and replacing the cyclohexanol with diethylaminoethanol. M.p. 108-109 °.
Analysis (C 19 H 24 N 2 O 5 )
berechnet: C 63,52 H 6,71 N 7,77 gefunden: C 63,52 H 6,75 N 7,48Calculated: C 63.52 H 6.71 N 7.77 Found: C 63.52 H 6.75 N 7.48
Beispiel 10: 1 -Methyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester. Example 10: Ethyl 1-methyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxoquinoline-3-carboxylate.
Aus der freien Säure wurde zunächst gemäß Methode A, Beispiel 1 mit Thionylchlorid das Säurechlorid hergestellt, das ohne Isolierung durch Umsetzung mit Äthanol in denThe acid chloride was first prepared from the free acid according to Method A, Example 1 with thionyl chloride, without isolation by reaction with ethanol in the
ο Äthylester umgewandelt wurde. Schmp. 202 - 203 · Analyse (C14H15NO5)ο ethyl ester has been converted. 202-203 analysis (C 14 H 15 NO 5 )
berechnetι C 61,09 H 4,76 N 5,09calculated ι C 61.09 H 4.76 N 5.09
gefundeni C 61,26 H 4,99 N 5,08 209812/17U Found i C 61.26 H 4.99 N 5.08 209812 / 17U
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i:·^ :-, - : Hi 1 -Propel-1, 4-dihydrü»6,7-"ii}ethylendioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäureäthylester. i: · ^ : -, - : Hi 1 -Propel-1,4-dihydrous 6,7- "ii} ethylenedioxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester.
Aus der freien Säure wurde zunächst gemäß Methode A, Beispiel 1 mit Thionylchlorid das Säurechlorid hergestellt, das ohne Isolierung durch Umsetzung mit Äthanol in den Äthylester umgewandelt wurde. Schmp. 147 - 149°. Analyse (C16H17NO5)The acid chloride was first prepared from the free acid according to method A, Example 1 with thionyl chloride, which was converted into the ethyl ester by reaction with ethanol without isolation. 147-149 °. Analysis (C 16 H 17 NO 5 )
berechnet: C 63,56 H 5,65 N 4,26 gefunden: C 63,34 H 5,80 N 4,44Calculated: C 63.56 H 5.65 N 4.26 Found: C 63.34 H 5.80 N 4.44
Beispiel 12: f-Butyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxochinolin-3""carbonsäureäthylester. Example 12: f-Butyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxoquinoline-3 "" carboxylic acid ethyl ester.
Aus der freien Säure wurde zunächst gemäß Methode A, Beispiel 1 mit Thionylchlorid das Säurechlorid hergestellt, das ohne Isolierung durch Umsetzung mit Äthanol in den Äthylester umgewandelt wurde. Schmp. 117 - 119 · Analyse (C17H1Q5 The acid chloride was first prepared from the free acid according to method A, Example 1 with thionyl chloride, which was converted into the ethyl ester by reaction with ethanol without isolation. Mp 117 -. 119 · Analysis (C 17 H 1 Q 5
berechnet: C 64,35 H 6,04 N 4,41 gefunden: C 64,51 H 6,23 N 4,50Calculated: C, 64.35, H, 6.04, N, 4.41 found: C, 64.51, H, 6.23, N, 4.50
Methode BMethod B.
Beispiel 1: 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)aanid. Example 1: 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) aanide.
Ein Gemisch aus 8,4 g (0,03 Mol) 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurechlorid, 4,6 g (0,04 Mol) Ν,Ν-Diäthyl-äthylendiamin und I50 ml Benzol wurde 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die flüchtigen BestandteileA mixture of 8.4 g (0.03 mol) 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid chloride, 4.6 g (0.04 mol) Ν , Ν-diethyl ethylenediamine and 150 ml of benzene were refluxed for 8 hours. The volatile components
- 11 BAD OBIQINAU 209812/17U - 11 BAD OBIQINAU 209812 / 17U
j . / U 4- M- #j. / U 4- M- #
wurden dann im. Saugpumpenyvakuiur* entfernt, der Rückstand wurde mit 5 #-iger Natronlauge verrieben und aus wässrigem Isopropylalkohol umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 10,2 g (94 %) 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy~4-oxochinolin-3-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)amid vom Schmp. 199 - 201° erhalten.were then im. Saugpumpenyvakuiur * removed, the residue was triturated with 5 # sodium hydroxide solution and recrystallized from aqueous isopropyl alcohol. In this way, 10.2 g (94 %) of 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) amide with a melting point of 199 ° -201 ° were obtained .
Analyseanalysis
berechnet: C 6^,49 H 7,01 N 11,69 gefunden: C 65,57 H 7,05 N 11,76Calculated: C 6-49, H 7.01, N 11.69 Found: C 65.57 H 7.05 N 11.76
Beispiel 2: 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-(m-methoxypheny1)amid Example 2: 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (m-methoxypheny1) amide
Diese Verbindung wurde gemäß Methode B, Beispiel 1 unter Verwendung von m-Anisidin erhalten. Schmp. 240 - 241°. Analyse (C20H18N2O5)This compound was obtained according to method B, example 1 using m-anisidine. M.p. 240-241 °. Analysis (C 20 H 18 N 2 O 5 )
berechnet: C 65,56 H 4,95 N 7,65 gefunden: C 65,50 H 5,02 N 7,41Calculated: C 65.56 H 4.95 N 7.65 Found: C 65.50 H 5.02 N 7.41
Methode CMethod c
1 -Ä'thyl-1, 4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-?- hydroxamsäure.1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline -? - hydroxamic acid.
Ein Gemisch aus 4,2 g (0,015 Mol) 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-5-carbonsäurechlorid und 25 ml Pyridin wurde mit 2,1 g (0,0J Mol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt und nach 2-stündigem Rühren 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Pyridin wurde, im Saugpumpenvakuum entferu·;A mixture of 4.2 g (0.015 mol) of 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-5-carboxylic acid chloride and 25 ml of pyridine was mixed with 2.1 g (0.0J mol) of hydroxylamine hydrochloride added and, after stirring for 2 hours, heated on the steam bath for 3 hours. Pyridine was removed in a suction pump vacuum;
209812/1714209812/1714
und der Rückstand aus 90 #-igem wässrigen Äthanol umkristallisiert. Es wurden 4,0 g (96 %) 1-Ä'thyl-1,4-dihydro-ö^Hmethylendioxy^-oxo-chinolin^-hydroxamsäure in Form hellgelber Kristalle vom Schmp. 265 - 268° erhalten.and the residue was recrystallized from 90 # aqueous ethanol. 4.0 g (96%) of 1-ethyl-1,4-dihydro-δ ^ Hmethylendioxy ^ -oxo-quinoline ^ -hydroxamic acid were obtained in the form of pale yellow crystals with a melting point of 265-268 °.
Eine aus 95 #-igem Äthanol erhaltene Analysenprobe schmolzAn analytical sample obtained from 95 # ethanol melted
bei 269 - 2700. ' ·at 269 - 270 0 . '·
Analyse (C15H12N2O5)Analysis (C 15 H 12 N 2 O 5 )
berechnet: C 56,52 H 4,38 N 10,14 gefunden: C 56,77 H 4,47 N 10,10Calculated: C 56.52 H 4.38 N 10.14 Found: C 56.77 H 4.47 N 10.10
Methode DMethod D
1 -Äthyl-1,4-dihydro-6,7-πlethylendioxy-4-oxo-chinolin-j5-carbonsäure-(carbathoxy^amid). 1-Ethyl-1,4-dihydro-6,7-π-ethylenedioxy-4-oxo-quinoline-j5-carboxylic acid (carbathoxy ^ amide).
Ein Gemisch aus 8,4 g (0,03 Mol) 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurechlorid, 5*3 g (0,06 Mol) Äthylcarbamat und 100 ml Pyridin wurde 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verrieben und aus 90 #-igem wässrigen Dimethylformamid umkristallisiert. Auf diese Weise wurde farbloses, kristallines 1-Äthyl-1,4-dihydro-6,7-methylendioxy-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-(carbathoxywamid) in 76 #-iger Ausbeute erhalten. Schmp. 273 - 275° (Zers.). Die Analysenprobe schmolz bei 276 - 277° (Zers.). ..'··. Analyse (C16H16N2O6)A mixture of 8.4 g (0.03 mol) of 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid chloride, 5 * 3 g (0.06 mol) of ethyl carbamate and 100 ml of pyridine were refluxed for 8 hours, the solvent was removed in vacuo, the residue was triturated with water and recrystallized from 90 # aqueous dimethylformamide. In this way, colorless, crystalline 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid (carbathoxy w amide) was obtained in 76% yield. M.p. 273-275 ° (decomp.). The analysis sample melted at 276-277 ° (dec.). .. '··. Analysis (C 16 H 16 N 2 O 6 )
berechnet: C 57,83 H 4,85 N 8,43 gefunden: C 57,5^ H 4,94 N 8,25Calculated: C 57.83 H 4.85 N 8.43 Found: C 57.5 ^ H 4.94 N 8.25
Die obige eingehende Beschreibung dient nur der Erfindungserläuterung und soll in keiner Weise den Erfindungsrahmen ein- The above detailed description serves only to explain the invention and is in no way intended to limit the scope of the invention.
209812/171A209812 / 171A
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