DE4112303A1 - Nitroglycerin, propellant gas-free spray prepn. - stored in container in which the steel parts are made of V4A series steels to inhibit nitroglycerin decomposition - Google Patents
Nitroglycerin, propellant gas-free spray prepn. - stored in container in which the steel parts are made of V4A series steels to inhibit nitroglycerin decompositionInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein nitroglycerinhaltiges treibgas freies Spraypräparat zur bukkalen Anwendung, das infolge der Verwendung eines besonderen Stahlmaterials für die Stahlbe standteile der Dosiervorrichtung verbesserte Stabilität des Wirkstoffs aufweist.The invention relates to a nitroglycerin-containing propellant gas free spray preparation for buccal administration, which is due to the Use of a special steel material for the Stahlbe Components of the metering improved stability of the Active substance has.
Die sublinguale, translinguale oder bukkale Applikation von Nitroglycerin-Präparaten zur Kupierung eines akuten Angina Pectoris Anfalles ist seit Jahren bekannt. Infolge der phy sikalischen und chemischen Eigenschaften der Substanz er folgt die Resorption durch die Mundschleimhaut hindurch sehr schnell. Besonders die obengenannten Formen der Applikation haben den Vorteil eines schnellen Wirkungseintritts und einer deutlichen Verringerung des First Paß Effektes.Sublingual, translingual or buccal administration of Nitroglycerin preparations for the treatment of acute angina Pectoris attack has been known for years. As a result of the phy physical and chemical properties of the substance follows the absorption through the oral mucosa very much fast. Especially the above mentioned forms of application have the advantage of a quick onset of action and a significant reduction of the first pass effect.
Im Stand der Technik sind eine Reihe von Formulierungen be schrieben, mit deren Hilfe Nitroglycerin in Form einer Sprayformulierung, z. B. sublingual, pulmonal oder bukkal ap pliziert wird. So beschreibt DE-A-32 46 081 ein Nitrogly cerinspray mit 60 bis 95 Gew.-% Treibgas zur sublingualen Applikation, während GB-A-9 70 027 Aerosole zur die pulmonale Anwendung mit einem Treibgasgehalt von 20 bis 95 Gew.-% of fenbart.There are a number of formulations in the prior art with the help of which nitroglycerin in the form of a Spray formulation, eg. Sublingual, pulmonary or buccal ap is plicated. For example, DE-A-32 46 081 describes a nitroglyme Cerinspray with 60 to 95 wt .-% propellant for sublingual Application, while GB-A-9 70 027 aerosols for the pulmonary Use with a propellant gas content of 20 to 95 wt .-% of fenbart.
Die zur Herstellung dieser oder ähnlicher Systeme verwende ten Treibgase sind üblicherweise fluorierte oder chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW). Treibgase dieser oder ähnlicher Art sind in jüngerer Zeit allgemein als ozonschichtschädigend erkannt worden. Ebenso ist ein nachteiliger Effekt von üblichen Treibgasen auf das Austrocknen der Schleimhäute bekannt.Those used to make these or similar systems Propellants are usually fluorinated or chlorinated Hydrocarbons or chlorofluorocarbons (CFCs). Propellant gases of this or similar kind are more recent have been generally recognized as ozone depleting. As well is an adverse effect of common propellant gases on the Drying of the mucous membranes known.
Es sind deshalb bereits nitroglycerinhaltige, treibgasfreie Aerosolpräparate mit einem Gehalt an 0,1 bis 4 Gew.-% Nitro glycerin, 51 bis 90 Gew.-% aliphatischem Alkohol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und 10 bis 49 Gew.-% Polyalkylenglykol mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen in den Alkyleneinheiten und einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 4000 und/oder 2 oder 3 Hydroxygruppen aufweisenden Alkoholen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen vorgeschlagen worden (DE-A- 39 22 650).It is therefore already nitroglycerinhaltige, propellant-free Aerosol preparations containing 0.1 to 4 wt .-% nitro Glycerol, 51 to 90 wt .-% of aliphatic alcohol having 2 to 4 Carbon atoms and 10 to 49 wt .-% polyalkylene glycol with 2 or 3 carbon atoms in the alkylene units and one average molecular weight of 200 to 4000 and / or 2 or 3 hydroxyl-containing alcohols with 2 to 8 carbon atoms have been proposed (DE-A- 39 22 650).
An Stelle der Polyalkylenglykol-Komponente kommt für treib gasfreie Präparate auch die Verwendung der aus der DE-A- 32 46 081 bekannten Triglyceride von vorzugsweise gesättig ten Fettsäuren oder von Neutralölen in Betracht. Bei den treibgasfreien Präparaten treten jedoch überraschenderweise Probleme mit der Stabilität des Wirkstoffes auf, die bei den FCKW-haltigen Präparaten nicht bekannt waren. Untersuchungen haben gezeigt, daß das zur die Stahlbestandteile der Dosier vorrichtungen verwendete Stahlmaterial - üblicherweise ein CrNi-Stahl der V2A-Reihe - in den treibgasfreien Präparaten eine Zersetzung des Nitroglycerins verursacht, während dies in den FCKW-haltigen Präparaten nicht der Fall ist. Die ge naue Ursache zur die Instabilität des Wirkstoffes in den treibgasfreien Präparaten, die in Berührung mit V2A-Stahl stehen, ist zwar nicht bekannt; es kann jedoch angenommen werden, daß Bestandteile des Präparates den V2A-Stahl zumin dest geringfügig angreifen und dabei Produkte entstehen, die ihrerseits die Zersetzung des Nitroglycerins beschleunigen.Instead of the polyalkylene glycol component comes for drift gas-free preparations also the use of the DE-A 32 46 081 known triglycerides of preferably saturated fatty acids or neutral oils. Both Propellant-free preparations occur, however, surprisingly Problems with the stability of the active ingredient in the CFC-containing preparations were not known. investigations have shown that to the steel components of the dosing used steel material - usually a Stainless steel V2A series - in the propellant-free preparations causes a decomposition of the nitroglycerin while this in the CFC-containing preparations is not the case. The ge exact cause of the instability of the drug in the propellant-free preparations in contact with V2A steel are not known; it can, however, be assumed that components of the preparation contain the V2A steel least slightly attack and thereby produce products that accelerate the decomposition of nitroglycerin.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein nitroglycerin haltiges treibgasfreies Spraypräparat für die bukkale Anwen dung bereitzustellen, in dem der Wirkstoff keiner nennens werten Zersetzung unterliegt und das unter Wirksamkeits aspekten mit handelsüblichen Präparaten vergleichbar ist. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.The invention is based on the object, a nitroglycerin Containing propellant-free spray preparation for buccal users in which the active substance is none subject to decomposition and under effectiveness aspects with commercial preparations is comparable. This object is achieved by the invention.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein nitroglycerinhalti ges, treibgasfreies Spraypräparat mit einer Dosiervorrich tung, enthaltend 0,1 bis 5 Gew.-% Wirkstoff, ein Lösungsmit tel und gegebenenfalls übliche pharmazeutische Hilfs stoffe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Stahlbe standteile der Dosiervorrichtung aus einem CrNiMo-Stahl mit 16 bis 28% Cr, 10 bis 35% Ni und 2 bis 7% Mo, gegebenen falls mit den in austenitischen nichtrostenden Stählen übli chen Gehalten an Ti, Nb, N und/oder Cu, aus einem CrNiH- Stahl mit 17 bis 19% Cr, 9,0 bis 11,5% Ni und 0,12 bis 0,20% N, einem CrNi-Stahl mit 24 bis 26% Cr und 20 bis 22% Ni, einem CrNiSi-Stahl mit etwa 18% Cr, etwa 15% Ni und etwa 4% Si, oder aus einem NiCrAlTi-Stahl mit 20 bis 23% Cr, 32 bis 35% Ni, 0,15 bis 0,45% Al und Ti 8 × % (C+H) < 0,60 bestehen.The invention thus relates to a nitroglycerinhalti ges, propellant-free spray preparation with a Dosiervorrich tion, containing 0.1 to 5 wt .-% of active ingredient, a Lösungsmit tel and optionally conventional pharmaceutical auxiliary materials characterized in that the steel branches Components of the metering device made of a CrNiMo steel with 16 to 28% Cr, 10 to 35% Ni and 2 to 7% Mo, given if used with austenitic stainless steels contents of Ti, Nb, N and / or Cu, from a CrNiH Steel with 17 to 19% Cr, 9.0 to 11.5% Ni and 0.12 to 0.20% N, a CrNi steel with 24 to 26% Cr and 20 to 22% Ni, a CrNiSi steel with about 18% Cr, about 15% Ni and about 4% Si, or from a NiCrAlTi steel with 20 to 23% Cr, 32 to 35% Ni, 0.15 to 0.45% Al and Ti 8 x% (C + H) <0.60 exist.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung eines CrNiMo-Stahls mit 16 bis 28% Cr, 10 bis 35% Ni und 2 bis 7% Mo, gegebenenfalls mit den in austenitischen nichtrosten den Stählen üblichen Gehalten an Ti, Nb, N und/oder Gu, eines CrNiH-Stahls mit 17 bis 19% Cr, 9,0 bis 11,5% Ni und 0,12 bis 0,20% H, eines CrNi-Stahls mit 24 bis 26% Cr und 20 bis 22% Ni, eines CrNiSi-Stahls mit etwa 18% Cr, etwa 15% Ni und etwa 4% Si, oder eines NiCrAlTi-Stahls mit 20 bis 23% Cr, 32 bis 35% Ni, 0,15 bis 0,45% Al und Ti 8 × % (C+N) < 0,60 zur Herstellung der Stahlbestandteile einer Dosiervorrichtung für ein nitroglycerinhaltiges, treibgas freies Spraypräparat.The invention is also the use of a CrNiMo steel with 16 to 28% Cr, 10 to 35% Ni and 2 to 7% Mo, if necessary, with those in austenitic non-rust the steels usual contents of Ti, Nb, N and / or Gu, of a CrNiH steel with 17 to 19% Cr, 9.0 to 11.5% Ni and 0.12 to 0.20% H, of a CrNi steel with 24 to 26% Cr and 20 to 22% Ni, a CrNiSi steel with about 18% Cr, about 15% Ni and about 4% Si, or a 20 NiCrAlTi steel to 23% Cr, 32 to 35% Ni, 0.15 to 0.45% Al and Ti 8 × % (C + N) <0.60 for the production of steel components Dosing device for a nitroglycerinhaltiges, propellant gas free spray preparation.
Bei der erfindungsgemäßen Nitroglycerin-Lösung handelt es sich um eine Lösung, wobei der Nitroglyceringehalt variieren kann, aber üblicherweise zwischen 0,1 und 5 Gew.-% liegt. Bevorzugt werden Nitroglycerin-Konzentrationen zwischen 0,4 und 1,0 Gew.-%. Als Lösungsmittel können aliphatische Alko hole mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen allein oder als Gemische in Konzentrationen von 50 bis 95, vorzugsweise 80 bis 87 Gew.-% eingesetzt werden. Zur Geschmacksmaskierung können dem Fachmann bekannte Substanzen, wie Menthol, Vanillin oder Fenchelöl eingesetzt werden. Gebräuchliche pharmazeutische Hilfsstoffe für Nitroglycerin-Zubereitungen sind Fette und Öle. Vorzugsweise werden Triglyceride von gesättigten Fett säuren eingesetzt; auch sind Paraffinöle und natürliche Öle geeignet.The nitroglycerin solution according to the invention is is a solution whereby the nitroglycerin content varies may, but usually between 0.1 and 5 wt .-% is. Nitroglycerin concentrations between 0.4 and 1.0% by weight. As a solvent, aliphatic Alko hole with 2 to 4 carbon atoms alone or as mixtures in concentrations of 50 to 95, preferably 80 to 87 % By weight. For taste masking can the person skilled in known substances, such as menthol, vanillin or Fennel oil can be used. Common pharmaceutical Excipients for nitroglycerin preparations are fats and Oils. Preferably, triglycerides become saturated fat acids used; also are paraffin oils and natural oils suitable.
Die erfindungsgemäßen Nitroglycerin-Lösungen werden in dem Fachmann bekannten Gefäßen, wie Aluminium-Monoblock-Flaschen oder Glasflaschen, abgefüllt. Insbesondere eignen sich innen lackierte Alu-Monoblock-Flaschen, UV-Licht undurchlässige Gläser sowie entsprechend lackierte Glasflakons.The nitroglycerin solutions according to the invention are used in the Skilled in the art, such as aluminum monoblock bottles or glass bottles, bottled. In particular, are suitable inside lacquered aluminum monoblock bottles, UV light impermeable Glasses and appropriately painted glass bottles.
Die für das Spraypräparat verwendeten Gefäße weisen eine Do siervorrichtung auf, beispielsweise eine übliche Pumpein richtung für treibgasfreie Spray-, Abgabe- und Dosiervor richtungen. Die Stahlbestandteile der handelsüblichen Pumpen für pharmazeutische Zwecke - ebenso wie die Ventile üblicher FCKW-haltiger Spraydosen - bestehen im allgemeinen aus V2A- Stahl, d. h. aus einem CrNi-Stahl mit 17 bis 20% Cr und 8,5 bis 12,5% Ni. Untersuchungen im Rahmen der Erfindung haben nun gezeigt, daß die Zersetzung des Nitroglycerins, die in treibgasfreien Spraypräparaten auftritt, überraschenderweise dadurch verhindert werden kann, daß anstelle des V2A-Stahls bestimmte CrNiMo-Stähle oder verwandte Stahlsorten mit be sonders hoher Beständigkeit als Material für die Stahlbe standteile der Dosiervorrichtung verwendet werden.The vessels used for the spray preparation have a Do siervorrichtung on, for example, a conventional Pumpein Direction for propellant-free spray, dispensing and dosing directions. The steel components of commercial pumps for pharmaceutical purposes - as well as the valves more common CFC-containing spray cans - generally consist of V2A- Steel, d. H. made of a CrNi steel with 17 to 20% Cr and 8.5 up to 12.5% Ni. Studies within the scope of the invention have now shown that the decomposition of nitroglycerin, which in propellant-free spray preparations occurs, surprisingly can be prevented that instead of the V2A steel certain CrNiMo steels or related steel grades with be especially high resistance as material for the Stahlbe components of the metering device can be used.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Stähle sind austenitische nicht-rostende Stähle mit besonders hohen Beständigkeits- Eigenschaften. Unter den vorstehend durch ihre Zusammenset zung definierten, erfindungsgemäß geeigneten Stählen sind die Stähle mit folgenden Werkstoffnummern nach DIN 17 007 be sonders bevorzugt:The steels to be used according to the invention are austenitic non-rusting steels with particularly high resistance Properties. Among the above by their composition tion defined according to the invention are suitable steels the steels with the following material numbers according to DIN 17 007 be especially preferred:
Besonders bevorzugt ist der Stahl mit der Werkstoffnummer 1.4539 gemäß DIN 17 007.Particularly preferred is the steel with the material number 1.4539 according to DIN 17 007.
Aus den genannten Stahlsorten sollen alle Stahlbestandteile der Dosiervorrichtung gefertigt sein. Dies sind insbesondere die Feder und gegebenenfalls die Kugel dieser Vorrichtung.From the steel types mentioned all steel components be made of the metering device. These are in particular the spring and optionally the ball of this device.
Die Erfindung wird nun anhand von Rezepturbeispielen sowie Stabilitäts- und Wirksamkeitsprüfungen näher erläutert.The invention will now be described by way of recipe examples and Stability and effectiveness tests explained in more detail.
Nitroglycerin pharmazeutischer Qualität wird in Miglyol ein gearbeitet und mit Ethanol vermischt. Die Lösung wird zur Verhinderung einer Photokatalyse in gegen UV-Licht bestän dige Behälter, wie eingefärbte Glasflaschen, abgefüllt, auf die Pumpen aufgesetzt werden, deren Stahlbestandteile aus dem Stahl mit der Werkstoffnummer 1.4539 gemäß DIN 17 007 be stehen.Pharmaceutical grade nitroglycerin is incorporated into Miglyol worked and mixed with ethanol. The solution becomes Prevention of photocatalysis resistant to UV light Dige container, such as colored glass bottles, bottled, on the pumps are put on their steel components the steel with the material number 1.4539 according to DIN 17 007 be stand.
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben.The preparation is carried out as described in Example 1.
Durch Prüfung der Stabilität des Wirkstoffes wurde nachge wiesen, daß der im Stand der Technik in den Dosierungsvor richtungen verwendete V2A-Stahl zu einem erhöhten Abbau des Nitroglycerins führt, der durch Verwendung eines CrNiMo- Stahls gemäß dem Vorschlag der vorliegenden Erfindung weit gehend verhindert werden kann. Die Prüfung auf Zersetzungs produkte des Nitroglycerins erfolgte dünnschichtchromatographisch nach folgendem Verfahren: By checking the stability of the drug was nachge showed that the prior art in the Dosierungsvor V2A steel used to an increased degradation of the Nitroglycerin produced by using a CrNiMo Steel according to the proposal of the present invention far can be prevented. The test for decomposition products of nitroglycerin was carried out by thin-layer chromatography according to the following procedure:
Die Prüfung erfolgt in Anlehnung an die USP-Methode Diluted
Nitroglycerin, Seite 952 USPXXII.
DC-Fertigplatte: KieselgelThe test is based on the USP method Diluted Nitroglycerin, page 952 USPXXII.
DC precast plate: silica gel
Der Auftrag erfolgt punktförmig (Abstand je 2 cm).
Fließmittel: n-Heptan/Methylethylketon (60/30 V/V)
Laufstrecke: etwa 8 cm
Laufzeit: etwa 20 MinutenThe order is punctiform (distance each 2 cm).
Plasticizer: n-heptane / methyl ethyl ketone (60/30 V / V)
Running distance: about 8 cm
Running time: about 20 minutes
Nach Trocknung an der Luft wird die DC-Platte zunächst unter UV-Licht bei 254 und 366 nm betrachtet. Anschließend wird mit 1%iger Diphenylamin-Lösung besprüht und jeweils 10 Mi nuten mit der UV-Lampe bestrahlt. Hierbei werden die Sub stanzen als grün-braune Flecken sichtbar.After drying in air, the DC plate is first under Considered UV light at 254 and 366 nm. Subsequently, will sprayed with 1% diphenylamine solution and 10 Mi each irradiated with the UV lamp. Here are the sub punching visible as green-brown patches.
RF-Werte:
Glycerintrinitrat: ca. 0,53
Glycerindinitrat: ca. 0,45
Glycerinmononitrat: ca. 0,36
Nachweisgrenze: 0,03 g (0,15% Zersetzung)RF values:
Glycerol trinitrate: approx. 0.53
Glycerine dinitrate: approx. 0.45
Glycerol mononitrate: approx. 0.36
Detection limit: 0.03 g (0.15% decomposition)
Anhand der Testreihe wird die Konzentration der Zersetzungs produkte in der Probelösung abgeschätzt.Based on the test series, the concentration of decomposition estimated products in the sample solution.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt. The results are shown in Table I.
Dieses Ergebnis wurde durch zusätzliche Haltbarkeitsuntersu chungen bestätigt, bei denen Federn aus einem V2A-Stahl und aus einem NiCrMoCu-Stahl mit etwa 25% Ni, etwa 20% Cr, etwa 4,5% Mo und etwa 1,75% Cu (Werkstoff Nr. 1.4539 nach DIN 17 007) in Wirkstofflösungen inkubiert und thermisch be lastet wurden.This result was enhanced by additional durability confirmed in which springs made of a V2A steel and NiCrMoCu steel with about 25% Ni, about 20% Cr, about 4.5% Mo and about 1.75% Cu (material no. 1.4539 after DIN 17 007) incubated in drug solutions and thermally be were charged.
Je 3 Federn aus den zwei vorstehend genannten Stahlsorten wurden 4 Wochen in einem Glasgefäß in einer ethanolischen Nitroglycerin-Lösung gemäß Rezepturbeispiel 1 belassen.3 springs each from the two types of steel mentioned above were 4 weeks in a glass jar in an ethanolic Leave nitroglycerin solution according to Formulation Example 1.
Der Wirkstoffgehalt der Lösung wurde bei Einlagerung der Proben und nach Ablauf der 4 Wochen hochdruckflüssigkeitschromatographisch bestimmt.The active ingredient content of the solution was stored in the Samples and after 4 weeks high-pressure liquid chromatography certainly.
Die Prüfung erfolgte durch HPLC. The test was carried out by HPLC.
Mit einer Pasteuer-Pipette werden 5 g der Spraylösung in einem 50 ml Meßkolben eingewogen. Mit einer 10 : 1 Mischung von Acetonitril und H2O wird bis auf 50 ml aufgefüllt und die Lösung wird mehrmals geschüttelt.Using a Pasteur pipette, weigh 5 g of the spray solution in a 50 ml volumetric flask. Make up to 50 ml with a 10: 1 mixture of acetonitrile and H 2 O and shake the solution several times.
Die Probenlösung wird in ein HPLC-Vial abgefüllt und mit Hilfe eines Autosampler werden 20 µl in den Chromatographen eingespritzt.The sample solution is filled into an HPLC vial and with Help of an autosampler will add 20 μl to the chromatograph injected.
Es wird eine externe Standardmethode mit elektronischer Peakflächenintegration verwendet.It becomes an external standard method with electronic Peak area integration used.
Im Vergleich V2A- zu NiCrMoCu-Stahlfeder lag die Gehaltsab nahme nach 4 Wochen bei der V2A-Feder um einem Faktor von etwa 3,5 höher. Als Ergebnis kann festgehalten werden, daß sich die beschriebenen Nitroglycerin-Lösungen mit NiCrMoCu- Stahlfedern deutlich stabiler verhalten. Die Einzeldaten sind in Tabelle II aufgeführt.In comparison V2A to NiCrMoCu steel spring, the salary was After 4 weeks with the V2A spring, decrease by a factor of about 3.5 higher. As a result, it can be stated that the described nitroglycerin solutions with NiCrMoCu Steel springs behave much more stable. The individual data are listed in Table II.
Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen nitroglycerinhaltigen Spraypräparates mit der Rezeptur gemäß Beispiel 1 wurde im Rahmen einer Pharmakodynamikstudie überprüft.The effectiveness of the invention nitroglycerinhaltigen Spray preparation with the formulation according to Example 1 was in Reviewed in the context of a pharmacodynamic study.
Die peripher-vaskulären Effekte (Reduktion der Vor- und Nachlast über eine Vasodilatation der venösen Kapazitäts- und der arteriolären Widerstandsgefäße) des Nitroglycerins lösen typische Veränderungen der Fingerplethysmographie (Registrierung einer Fingerpulskurve bei behindertem venösem Rückstrom) aus. Die Amplitude der systolischen Auslenkung (a-Welle) nimmt zu, das Tal (c-Inzisur) zwischen systoli scher und dikroter Auslenkung wird tiefer und der Quotient c/a nimmt ab. Nach Verabreichung von 0,8 mg Nitroglycerin aus dem erfindungsgemäßen Spraypräparat fällt der mediane c/a Quotient im Vergleich zum Ausgangswert schon nach 2 Mi nuten um mehr als 20%, der Maximaleffekt (Abnahme des c/a Quotienten um 35%) wird innerhalb von 10 Minuten nach Applikation erreicht. 30 Minuten nach Applikation kehrt der c/a-Quotient auf das Niveau von 3 Minuten zurück. Auch nach 60 Minuten p.a. ist eine Restvasodilatation erhalten. Wie aus Fig. 1 ersichtlich ist, ist der Zeitverlauf des medianen c/a Quotienten vom Verum deutlich vom Placebo unterschied lich.The peripheral vascular effects (reduction of pre- and afterload via vasodilation of the venous capacitance and arteriolar resistance vessels) of nitroglycerine trigger typical changes in finger plethysmography (registration of a finger pulse curve with obstructed venous return current). The amplitude of the systolic excursion (a-wave) increases, the valley (c-incisor) between systolic and dicrotic excursion becomes deeper and the quotient c / a decreases. After administration of 0.8 mg of nitroglycerin from the spray preparation according to the invention, the median c / a quotient drops by more than 20% after only 2 minutes compared with the baseline value; the maximum effect (decrease of the c / a quotient by 35%) is within Reached 10 minutes after application. 30 minutes after application, the c / a quotient returns to the level of 3 minutes. Even after 60 minutes pa a Restvasodilatation is obtained. As can be seen from FIG. 1, the time course of the median c / a quotient of the verum is clearly different from the placebo.
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